Фармакоэпидемиология анксиолитиков в Российской Федерации

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам 5-го издания (англ. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, 5^th edition, DSM-5) тревожные расстройства, включающие специфические фобии, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, агорафобию, генерализованное тревожное расстройство, а также тревожное расстройство у детей в связи с разлукой и избирательный мутизм, являются наиболее распространенным классом психических расстройств: по данным на 2019 г., в мире насчитывается 301,4 млн таких пациентов [1][2].

С тревожными расстройствами связаны значительные расходы как системы здравоохранения, так и общества в целом [3]. Так, согласно исследованию по оценке глобального бремени болезни, в 2019 г. тревожные расстройства с учетом всех возрастных групп занимали 8-е место по числу лет жизни с нетрудоспособностью (англ. years lived with disability, YLD) среди всех заболеваний и 6-е место – у пациентов в возрасте от 25 до 49 лет [2].

В настоящее время для лечения тревожных расстройств используют психотерапевтические и психофармакологические подходы [4–8].

Бензодиазепины (БЗД) с момента их открытия в середине 1950-х гг. в течение длительного времени были эталоном психофармакотерапии тревожных расстройств. Механизм их действия связан с усилением ингибирующего действия гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в головном мозге путем аллостерической модуляции ГАМК-рецептора с последующим развитием анксиолитического, седативного и миорелаксирующего, а также противосудорожного эффектов [9]. Необходимо отметить, что с применением БЗД связан широкий круг нежелательных лекарственных реакций (НЛР), таких как формирование зависимости, седативный эффект, когнитивные нарушения, повышенный риск падений и переломов, а также дорожно-транспортных происшествий [4][10][11]. Несмотря на это, БЗД по-прежнему входят в число наиболее назначаемых психотропных препаратов во всем мире [12][13]. Их применяют для лечения широкого круга заболеваний: в Российской Федерации (РФ) они включены в клинические рекомендации по лечению биполярного аффективного расстройства, шизофрении, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, хронического болевого синдрома, психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением алкоголя, болезни Меньера, специфических расстройств личности, генерализованного тревожного расстройства, эпилепсии и эпилептического статуса у взрослых и детей, а также входят в схемы премедикации [5].

С целью снижения рисков НЛР и формирования зависимости БЗД в лечении тревожных расстройств рекомендованы к краткосрочному применению (не более 4 нед) в дополнение к терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) [4][5].

Кроме БЗД, согласно российским клиническим рекомендациям, в лечении тревожных расстройств используют и другие анксиолитики: буспирон, этифоксин, гидроксизин и фабомотизол (табл. 1).

Также кроме собственно анксиолитиков в лечении тревожных расстройств применяют и другие группы ЛС: СИОЗС, СИОЗС и норадреналин, трициклический антидепрессант имипрамин, нейролептики (кветиапин, сульпирид), противоэпилептические ЛС (прегабалин), антигистаминные ЛС (алимемазин) [5].

Однако, по данным литературы, текущая практика терапии тревожных расстройств эффективна только в 50–67% случаев [14–16]. Более того, в наблюдательном исследовании E.C. Solis et al. (2021 г.) продемонстрировано, что в течение 2 лет после постановки диагноза заболевание принимает интермиттирующий характер у 20,9% пациентов, а хроническое течение – у 28,1%, что, возможно, требует использования более долгосрочных стратегий лечения, в т.ч. стратегий профилактики рецидивов [17].

Сведения о текущей практике применения анксиолитиков у пациентов с тревожными расстройствами в РФ отсутствуют.

Цель – оценить структуру и объемы потребления ЛС группы анксиолитиков в РФ в период 2019–2024 гг.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Препараты / Drugs

Из базы данных IQVIA (IQVIA Россия и Евразия)¹ выгружены сведения о продажах ЛС, относящихся к классу анатомо-терапевтическо-химической классификации N05В (анксиолитики), согласно действующим российским клиническим рекомендациям применяемых у пациентов с невротическими, связанными со стрессом и соматоформными расстройствами (коды Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) F40–F48) в период 2019–2024 гг.

Учтена информация о следующих ЛС:

– производные бензодиазепина (диазепам, алпразолам, лоразепам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, тофизопам);

– другие анксиолитики (фабомотизол, этифоксин);

– дериваты азаспиродеканедиона (буспирон);

– дериваты дифенилметана (гидроксизин).

Параметры исследования / Study parameters

Сведения о препаратах включали:

– год продажи;

– количество проданных установленных дневных доз (англ. defined daily doses, DDDs)² каждого международного непатентованного наименования (МНН);

– канал продаж (розница, льготное лекарственное обеспечение, дополнительное лекарственное обеспечение);

– суммарные затраты в рублях по каждому МНН.

Методы расчета / Calculation methods

Исходя из представленных данных об использованных DDDs рассчитано ориентировочное количество пациентов, получивших годичный курс одного из рассматриваемых МНН, а также количество DDDs на 1000 человек в день. Расчет проведен по формулам [18]:

N_п = N_DDD / 12,

где N_п – количество пациентов (чел.); N_DDD – общее количество DDDs за каждый год наблюдения;

N_{DDD/1000/день} = (DDDs × 1000) / (365 × N_ж),

где N_{DDD/1000/день} – количество DDDs на 1000 человек в день; N_ж – количество жителей в РФ в отчетном году.

Для ЛС, у которых DDDs отсутствуют (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, тофизопам, этифоксин), потребление учтено исходя из абсолютной стоимости проданных МНН в рублях в каждый год исследования. Для фабомотизола DDDs установлены только в 2024 г., в связи с чем динамика потребления также рассчитана исходя из абсолютных затрат на приобретение в каждый год исследования.

Расчетное количество человек, получивших курсовую дозу одного из анксиолитиков группы БЗД, определено исходя из сведений Федеральной службы государственного статистического наблюдения о численности населения РФ в каждый год исследования³. Длительность курса терапии принята равной 1 мес.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Распределение продаж по источникам финансирования / Sales distribution by sources of financing

Распределение продаж по источникам финансирования приведено на рисунке 1. В период 2019–2024 гг. имел место практически двукратный рост продаж анксиолитиков: с 43 млн DDDs в 2019 г. до 77,5 млн DDDs в 2024 г. Преимущественный канал продаж – розница (от 75% объемов продаж в 2019 г. до 89,3% в 2024 г.). Расчетное потребление на 1000 человек в день составило от 0,8 DDDs в 2019 г. до 1,45 DDDs в 2024 г.

Динамика продаж ЛС, для которых определены DDDs / Sales distribution for drugs with specified DDDs

Динамика розничных продаж анксиолитиков, для которых определены DDDs, представлена на рисунке 2. В период 2019–2024 гг. имел место многократный рост розничных продаж гидроксизина (с 15,7 млн DDDs в 2019 г. до 44,1 млн DDDs в 2024 г.), двукратный – буспирона (с 970 тыс. DDDs в 2019 г. до 2,3 млн DDDs в 2024 г.). Напротив, продажи БЗД, которые являются ЛС первой линии в лечении тревожных расстройств (диазепам, лоразепам и алпразолам), сократились с 24,4% в 2019 г. до 10,9% в 2024 г. от общего количества DDDs. Продажи лоразепама на всем протяжении наблюдения были минимальны: в аптечной сети в 2019 г. было реализовано только 4,57 тыс. DDDs, в 2024 г. – 11,7 тыс. DDDs. В целом расчетное количество пациентов, получивших месячный курс анксиолитиков группы БЗД, рекомендованных для лечения тревожных расстройств и имеющих данные о DDDs, в РФ составило 875,8 тыс. человек в 2019 г., 707 тыс. человек в 2025 г.

Динамика продаж ЛС, для которых отсутствуют DDDs / Sales distribution for drugs without specified DDDs

Динамика розничных продаж анксиолитиков, для которых отсутствуют DDDs, отражена на рисунке 3. Максимальные затраты в связи с приобретением в розницу анксиолитиков, для которых не установлены DDDs, были связаны с продажами фабомотизола с тенденцией к росту в период 2019–2024 гг.: так, в 2019 г. фабомотизола было продано на 2,1 млрд руб., в 2024 г. – на 3,2 млрд руб. Продажи бромдигидрохлорфенилбензодиазепина, традиционно применяемого в РФ для лечения пациентов с тревожными расстройствами, сократились в 2,7 раза: с 806 млн руб. в 2019 г. до 292 млн руб. в 2024 г.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Выбранная нами методология проведения исследования позволяет оценить потребление анксиолитиков в целом, без учета конкретных нозологий. Тем не менее, поскольку для анализа выбраны МНН ЛС, рекомендованных прежде всего для лечения пациентов с тревожными расстройствами, а также выделен сегмент рынка (розничный), мы можем судить и о существующих тенденциях фармакотерапии тревожных расстройств.

В целом в 6-летней перспективе, несмотря на практически двукратный рост потребления ЛС, относящихся к классу анксиолитиков, объемы их продаж были несопоставимы с объемами продаж антидепрессантов: проведенное нами ранее исследование продемонстрировало, что в 2024 г. только потребление СИОЗС, рекомендованных к применению у пациентов с невротическими, связанными со стрессом и соматоформными расстройствами (коды МКБ F40–F48), составило 350 млн DDDs в сравнении с 77,5 млн DDDs анксиолитиков, для которых определены DDDs [19].

Безусловно, важным ограничением настоящего исследования является тот факт, что для ряда ЛС объемы потребления могут быть учтены только в абсолютных затратах, что не позволяет в полной мере оценить долю пациентов, получающих соответствующую терапию. Тем не менее, исходя из абсолютных количеств проданных в розничной сети ЛС, затраты на их приобретение выросли с 3,7 млрд руб. в 2019 г. до 5,1 млрд руб. в 2024 г. и были представлены прежде всего затратами на фабомотизол – ЛС безрецептурного отпуска. В этой связи необходимо отметить, что другие анксиолитики согласно приказу Минздрава России от 24 ноября 2021 г. № 1093н⁴ являются ЛС рецептурного отпуска, а на основании приказа Минздрава России от 1 сентября 2023 г. № 459н⁵ ЛС диазепам, алпразолам, лоразепам, а также бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, традиционно применяемый в РФ для лечения тревожных расстройств, подлежат предметно-количественному учету. Из них бромдигидрохлорфенилбензодиазепин также входит в число ЛС – фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, включенных в списки сильнодействующих и ядовитых веществ. Законодательные ограничения привели к практически трехкратному сокращению объемов потребления бромдигидрохлорфенилбензодиазепина, что в целом отражает общемировую тенденцию по снижению потребления БЗД в связи с высокими рисками НЛР и развития зависимости [10][20][21]. При этом, по данным М. Højlund et al. (2023 г.), на фоне уменьшения потребления БЗД самые высокие его уровни все равно остаются среди больных пожилого и старческого возраста, несмотря на рекомендации по ограничению их использования в данной группе пациентов [10].

Мировая практика регулирования оборота психотропных веществ, в т.ч. БЗД, содержит не только законодательные ограничения, касающиеся учета и хранения ЛС в аптечной сети, но и мероприятия по контролю за выпиской рецептов, включая создание электронных баз данных выписанных рецептов, а также отзыв регистрационных удостоверений для ЛС с высокими рисками формирования зависимости (пример – флунитрозепам) [10]. С учетом того, что согласно шведскому исследованию 68% рецептов на анксиолитики выписывается врачами общей практики и только 14% – врачами-психиатрами, создание и регулярное обновление клинических рекомендаций и руководств по ведению пациентов с тревожными расстройствами, особенно для врачей общей практики, – важный фактор, определяющий вектор потребления данной группы ЛС [22].

Проведенное нами исследование продемонстрировало, что наряду с сокращением потребления БЗД имел место многократный рост продаж анксиолитиков других групп, например анксиолитика с антигистаминным эффектом гидроксизина. Подобный феномен наряду с ростом продаж антипсихотиков, в частности кветиапина, описан и в других фармакоэпидемиологических исследованиях и отражает «клинический вакуум», вызванный повышенным вниманием к НЛР БЗД [10][23–26].

По нашим расчетам, в РФ анксиолитики группы БЗД, рекомендованные для лечения тревожных расстройств, в 2024 г. были назначены более чем 700 тыс. пациентов. При проведении вычислений учтена максимальная длительность курса терапии, равная 1 мес, что является еще одним ограничением исследования. Известно, что в среднем от 9,5 до 39,4% больных, которым инициирована терапия БЗД, становятся долгосрочными потребителями, т.е. принимают БЗД свыше указанного срока [26–28]. Более того, исследование, включавшее более 48 тыс. пациентов, продемонстрировало, что 31,4% из тех, кому был назначен диазепам, и 20,6% из тех, кому был назначен алпразолам, принимают их в средневысоких дозах (>1<3 DDDs); еще 12,5% больных, получающих алпразолам, и 13,6% больных, получающих диазепам, принимают их в сверхвысоких дозах (>3 DDDs) [9]. Таким образом, расчетное количество пациентов, которым назначены бензодиазепиновые анксиолитики, может значительно отличаться от реального.

Нарушение комплаенса, в т.ч. избыточное и долгосрочное потребление, обусловливает феномен, называемый в литературе «доктор-шоппинг» (англ. doctor-shopping), т.е. многократные посещения пациентом нескольких врачей для назначения одного и того же ЛС [29]. Наряду с небензодиазепиновыми гипнотиками, а также опиоидами БЗД являются наиболее частым объектом доктор-шоппинга [29]. В то же время анализ потребления БЗД во Франции продемонстрировал, что на фоне снижения общих объемов потребления БЗД также имело место и сокращение доктор-шоппинга среди пациентов в отношении указанной группы ЛС [29]. Так, для алпразолама объемы ЛС, избыточно потребленные пациентами в рамках доктор-шоппинга, уменьшились с 0,95% от общего объема потребления в 2010 г. до 0,75% в 2019 г., диазепама – с 2,26% в 2010 г. до 1,38% в 2019 г. При этом в связи с ростом назначений прегабалина, в т.ч. в практике терапии тревожных расстройств, в период с 2010 по 2019 гг. доля ЛС, приобретенного в рамках доктор-шоппинга выросла многократно: с 0,28% до 1,4%. Это свидетельствует о необходимости как мониторинга практики назначения и использования ЛС, так и отслеживания НЛР, в т.ч. связанных с нарушением приверженности пациентов к назначенной терапии [29].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

В период 2019–2024 гг. в РФ отмечен рост потребления анксиолитиков, прежде всего за счет увеличения розничных продаж гидроксизина и буспирона. Продажи БЗД сократились почти вдвое. Среди анксиолитиков, для которых не установлены DDDs, ведущим по затратам на приобретение в розничной сети был фабомотизол, продажи бромдигидрохлорфенилбензодиазепина снизились почти в 3 раза.

В связи с сокращением потребления БЗД высоки риски назначения других классов психотропных ЛС (например, нейролептиков), в т.ч. вне показаний, что требует тщательного отслеживания НЛР, включая те, которые связаны с нарушением приверженности пациентов к назначенной терапии.