Спонтанные сообщения о нежелательных реакциях на метотрексат: ретроспективный анализ в Российской Федерации

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Изучение безопасности фармакотерапии, включающей метотрексат (МТ), представляет собой важное направление современной медицины. Данный препарат, обладая выраженными противовоспалительными и противоопухолевыми эффектами, находит широкое применение в различных областях, в частности таких, как ревматология, онкология и дерматология [1–3]. Однако его использование связано с рисками развития нежелательных реакций (НР), которые могут включать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), легких, инфекционные осложнения, гематологические нарушения и прочие явления [4][5].

В работе D.H. Solomon et al. отмечено, что у пациентов, получающих низкие дозы МТ, риск развития НР значительно выше по сравнению с группой плацебо [6]. В исследуемой группе общий риск НР составил 87%, в то время как в группе плацебо – 81,5% (отношение рисков 1,17; 95% доверительный интервал 1,10–1,25) [6]. Более того, потенциальные лекарственные взаимодействия МТ также требуют тщательного мониторинга и оценки безопасности терапии [7–9].

Одним из перспективных инструментов для выявления НР на лекарственные препараты, изучения их особенностей и частоты развития в различных популяциях пациентов является анализ национальных и международных баз данных фармаконадзора (ФНЗ). ФНЗ служат ключевым элементом системы обеспечения безопасности лекарственных средств, направленным на выявление, оценку и предотвращение НР [10]. Анализ данных из международных систем, таких как VigiBase¹, EudraVigilance Data² и Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System (FAERS)³, также свидетельствует о значительном количестве сообщений о НР, связанных с терапией МТ.

Цель – изучить частоту регистрации и структуру НР, развившихся при применении МТ, путем ретроспективного анализа спонтанных сообщений автоматизированной информационной системы Росздравнадзора в РФ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Проведен ретроспективный анализ исходных данных спонтанных сообщений о развитии НР и неэффективности препарата при применении МТ, зарегистрированных в период с 1 января 2019 г. по 31 декабря 2024 г. в федеральной базе данных «Фармаконадзор» автоматизированной информационной системы Росздравнадзора.

Режимы анализа / Analysis modes

Автоматический режим

Для интерпретации в автоматическом режиме использовали оригинальный алгоритм, разработанный на языке Python, с помощью которого рассчитывали показатели общего количества спонтанных сообщений, числа первичных и повторных сообщений ежегодно за анализируемый период, определяли структуру по графе «Регион отправителя», вычисляли относительное число сообщений на 100 тыс. населения для отдельных регионов.

Ручной режим

В ручном режиме присвоены категории для следующих показателей: пол, НР, показания для применения, роль препарата, исход. Выполнено распределение по возрастным группам. Для классификации терапевтических показаний использовали медицинский словарь терминологии регуляторной деятельности (англ. Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)⁴. Инструмент MedDRA позволяет документировать, стандартизировать медицинскую терминологию и осуществлять контроль безопасности лекарственных средств и продуктов медицинского назначения [11].

Сравнение между регионами / Comparison between regions

Анализ количества спонтанных сообщений по регионам включал расчет частот развития изучаемых событий на 100 тыс. населения в каждом регионе с целью проведения корректного сравнения между ними, учитывая различия в численности населения. Для этого применяли формулу:

N = N_сс × 100 000 / Р_рег ,

где N_сс – общее количество спонтанных сообщений в регионе; Р_рег – среднегодовая численность населения региона.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 4.7.1 (ООО «Статтех», Россия).

Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные представлены абсолютными значениями и процентными долями, 95% доверительные интервалы для процентных долей рассчитывали по методу Клоппера–Пирсона.

Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью критерия Краскела–Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности осуществляли с использованием критерия χ² Пирсона. Апостериорные сравнения проводили с применением критерия χ² Пирсона с поправкой Холма. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Частота регистрации спонтанных сообщений / Rate of spontaneous report registration

За анализируемый период (2019–2024 гг.) в РФ было зарегистрировано 2508 случаев спонтанных сообщений о развитии НР или неэффективности при применении МТ, которые распределились следующим образом: в 2019 г. – 174, в 2020 г. – 285, в 2021 г. – 462, в 2022 г. – 356, в 2023 г. – 388, в 2024 г. – 490. Из общего количества сообщений в каждом году также проанализированы такие категории НР, как первичные и повторные случаи (табл. 1).

Представляет интерес оценка частоты подачи спонтанных сообщений о НР при применении МТ из различных субъектов РФ. Всего зарегистрировано 1927 сообщений из 77 регионов и городов. В 581 случае анализ полей базы данных не позволил идентифицировать регион, поэтому такие извещения относились к категории «нераспознанные регионы». Учитывая, что существуют значительные отличия по количеству населения, проведен расчет относительного показателя – количество НР в расчете на 100 тыс. населения. Самое высокое значение выявлено для Республики Бурятия (6,89 случая на 100 тыс. населения), г. Севастополя (5,88) и г. Москвы (5,39), Иркутской области (4,68) и Алтайского края (4,3). Таким образом, расчет частот развития изучаемых событий позволяет провести объективное и корректное сравнение с учетом численности населения каждого региона (рис. 1).

Половозрастные характристики пациентов / Age- and gender-related patient characteristics

Медиана возраста пациентов в изучаемой популяции составила 46 лет (в интервале от 1 мес до 96 лет), из них: младше 1 года – 11 (0,4%), 1–17 лет – 703 (28,0%), 18–44 года – 330 (13,2%), 45–59 лет – 477 (19,0%), 60–74 года – 552 (22,0%), 75 лет и старше – 77 (3,1%). Среди всех спонтанных сообщений 358 (14,3%) записей были без указания возраста пациента. Таким образом, большинство больных, у которых были зарегистрированы НР, относились к возрастным группам 1–17 лет и 60–74 года. Данные представлены на рисунке 2.

Анализ гендерной информации соответствующих полей спонтанных сообщений позволил установить, что НР, связанные с применением МТ, чаще развивались у пациентов женского пола (66,5%), в то время как мужской пол был указан в 24,0% извещений. В некоторых случаях пол пациента был скрыт (0,4%) или отмечен как «неизвестно» (1,5%), 7,6% случаев не имели записи в строке.

Исходы / Outcomes

При анализе данных поля «Исход» выделено шесть возможных значений со следующим распределением случаев: «улучшение состояния» (40,4% от числа всех зарегистрированных случаев), «выздоровление без последствий» (30,9%), «состояние без изменений» (12,9%), «смерть» (3,6%), «выздоровление с последствиями» (0,3%) и «неизвестно» (11,9%) (табл. 2). Таким образом, более 70% случаев при развитии НР или случаев неэффективности МТ завершились благоприятным исходом для пациентов.

Серьезность НР / ADR severity

Анализ критерия «Серьезность НР» всегда представляет особый интерес как для клиницистов, так и для других участников системы ФНЗ. В исходной базе данных идентифицировано 2508 описаний, которые распределились следующим образом: «клинически значимое событие» – 1745 (69,6%), «смерть» – 74 (3%), «угроза жизни» – 143 (5,7%), «госпитализация или ее продление» – 168 (6,7%), «инвалидность/нетрудоспособность» – 16 (0,6%) и «неприменимо» – 361 (14,4%) (табл. 3).

Роль МТ в развитии НР / Role of MTX in ADR development

Для определения роли препарата в развитии НР и неэффективности терапии врачи использовали три возможных значения: «подозреваемый», «сопутствующий» и «взаимодействующий». При анализе данных по МТ установлено, что в большинстве сообщений препарат отмечен как «подозреваемый» (94,6%), а как «сопутствующий» и «взаимодействующий» – в 5,3% и 0,1% случаев соответственно (табл. 4).

Поражение отдельных органов и систем / Damage to certain organs and systems

С целью оценки НР по преимущественному вовлечению систем и органов сформированы группы, объединяющие реакции с поражением ЖКТ, почек, печени, системы кроветворения и нервной системы, отдельно выделяли аллергические реакции и инфекционные осложнения. Категория «другие» включала НР, в которые одновременно вовлекались несколько органов и систем, а также редкие реакции. Наиболее часто регистрировались реакции со стороны ЖКТ (24,4%), неэффективность препарата выявлена в 15,1% случаев и сочетанные НР в категории «другие» – в 21,9% случаев (табл. 5).

Реже встречались сообщения об аллергических реакциях, НР со стороны нервной системы, гематотоксических и гепатотоксических реакциях – в 11,8%, 8,7%, 7,9%, 7,7% случаев соответственно. Информация об инфекционных осложнениях и нефротоксических реакциях, связанных с применением МТ, определялась нечасто – 2,2% и 0,3% случаев соответственно.

Показания к назначению МТ / Indications for MTX use

Представляет интерес анализ показаний для назначения МТ у пациентов при развитии НР на фоне приема препарата. В большинстве сообщений фигурировали диагнозы ревматологического профиля (56,1%), из них наибольшую долю составили ревматоидный артрит (809; 57,5%), системный ювенильный идиопатический артрит (300; 21,3%), псориатический артрит/спондилоартрит (109; 7,8%). Реже в показаниях выявляли онкологические (4,3%), дерматологические (2,1%) и гастроэнтерологические (0,3%) заболевания. В 33,1% случаев информация в спонтанных сообщениях не позволяла установить показания для назначения МТ. К отдельной категории отнесены показания «профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (1,1%), «использование препарата по неизвестным показаниям» (1,3%) и «другие» (1,7%) (табл. 6).

Общая оценка факторов риска развития НР / General assessment of risk factors for ADR development

Собранные данные позволили выявить и оценить факторы риска развития НР на фоне приема МТ (табл. 7). При анализе возраста и пола установлены статистически значимые различия (p<0,001): зарегистрированный исход «смерть» у пациентов мужского пола составил 6,8%, женского пола – 2,1%, тогда как «улучшение состояния» выявлено у женщин чаще, чем у мужчин (45,6% и 40,9% соответственно). НР, отмеченные у пациентов пожилого возраста, в 8,9% случаев завершались неблагоприятным исходом «смерть», что статистически значимо выше по сравнению с другими возрастными группами.

С клинической точки зрения важным является изучение исходов НР в зависимости от их типа или вовлеченности определенных систем или органов, а также анализ исходов после фиксирования случаев неэффективности препарата (табл. 8). Так, с исходом «смерть» наиболее часто ассоциировались инфекции, гематологические нарушения и нефротоксичность (23,6%, 18,2%, 12,5% соответственно). В то же время при реакциях со стороны печени, ЖКТ, нервной системы и аллергических НР такой исход фиксировали гораздо реже (2,1%, 0,7%, 0,9% и 1,4% соответственно).

Значительная часть аллергических реакций заканчивалась исходом «выздоровление без последствий» (51,7%), тогда как гепато- и гематотоксические НР реже приводили к данному исходу (22,9% и 15,7% соответственно). Исход «выздоровление с последствиями» практически не наблюдался для всех категорий НР, что указывает на редкость таких событий. Наибольшая доля неизвестных исходов отмечена при инфекционных осложнениях (45,5%) и нефротоксических реакциях (37,5%).

В зарегистрированных спонтанных сообщениях о НР со стороны нервной системы и ЖКТ значительно чаще наблюдался исход «улучшение состояния» (60,4% и 48,1% соответственно). Также следует отметить, что указанный в извещениях исход «состояние без изменений» наиболее часто наблюдался при неэффективности препарата (33,0%) и гепатотоксических реакциях (17,7%).

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

За анализируемый период в российской системе ФНЗ зарегистрировано 2508 случаев НР и/или неэффективности МТ. Крайне интересным представляется сопоставление данного показателя с другими базами данных. В современной системе используются подробные инструменты ФНЗ, работать с которыми можно в открытом доступе [12]. В частности, извещения о НР и неэффективности терапии МТ зарегистрированы в базе FAERS, которая за период с 2019 по 2024 гг. содержала 160 407 спонтанных сообщений. В то же время в системе Всемирной организации здравоохранения VigiBase зафиксировано 104 148 извещений за рассматриваемый период. Согласно данным, представленным в базе EudraVigilance Data, зарегистрировано меньшее количество случаев НР и/или неэффективности терапии МТ – 73 634. Следует отметить, что международные системы собирают информацию не только из стран Европейского союза и Соединенных Штатов Америки (США), но и из регионов Африки, Азии, Океании, а также Северной и Южной Америки [13].

Показатель, выявленный нами в РФ, значительно меньше аналогичных показателей в зарубежных национальных и международных базах, однако следует учесть, что ФНЗ РФ аккумулирует данные из регионов страны и отражает вариабельность количества зарегистрированных спонтанных сообщений в зависимости от региона, что может быть связано с различиями в практике назначения и мониторинга МТ. При расчете стандартизированного показателя на 100 тыс. населения получена высокая частота регистрации НР в Республике Бурятия, г. Севастополе, г. Москве, Иркутской области и Алтайском крае, что может свидетельствовать о более активной системе мониторинга в этих регионах. Для анализа числа зарегистрированных спонтанных сообщений также использовались значения, рассчитанные на среднегодовую численность населения за период наблюдения. В США этот показатель составил 47,9 на 100 тыс. населения⁵, в то время как в РФ – 1,7 на 100 тыс. населения⁶. Подобные расхождения могут быть объяснены несколькими причинами: особенностями функционирования систем ФНЗ, а также отличиями в сложившейся практике использования МТ в разных странах.

Представленный анализ гендерных и возрастных характеристик показал, что большинство случаев развития НР и неэффективности терапии, связанные с МТ, возникали у пациентов женского пола (66,5%), а также у больных в возрасте от 18 до 74 лет (54,2%). Сходная тенденция отмечена при изучении данных системы FAERS: доля спонтанных сообщений с указанием женского пола составила 60,3%, и 39,5% случаев зарегистрировано среди пациентов в возрастной категории от 18 до 64 лет. При анализе базы данных EudraVigilance Data выявлено, что большинство НР возникали у пациентов женского пола (63,8%), а также в возрастной группе от 18 до 64 лет (46%) за анализируемый период.

Большое значение имеет поиск и выделение факторов риска, которые могут влиять как на возникновение НР и неэффективности терапии, так и на исход таких событий. В частности, в нашем исследовании возраст и пол пациентов оказались значимыми предикторами: НР у пациентов мужского пола и в возрасте от 60 до 74 лет чаще заканчивались исходом «смерть» (6,8% и 8,9% соответственно). Следует отметить, что риск возникновения НР или неэффективности терапии МТ в нашей работе оказался статистически значимо выше у пациентов женского пола на фоне меньших шансов развития неблагоприятных исходов. Ранее проведенные исследования показывают сходную тенденцию: риск развития НР в 1,5–1,7 раза выше у женщин в связи с наличием дополнительных факторов [14–16]. Выявленные предикторы требуют особого внимания при назначении терапии МТ и могут потребовать корректировки режимов дозирования или дополнительных мер по уменьшению рисков.

Проведенный анализ спонтанных сообщений в РФ показал, что наиболее часто встречались НР со стороны ЖКТ и другие сочетанные реакции с вовлечением разных органов и систем, что согласуется с данными международных баз FAERS и EudraVigilance Data, а также рандомизированных исследований [6][17]. Токсические реакции со стороны ЖКТ встречались наиболее часто (в диапазоне от 20% до 65%) и обычно характеризовались легкой или умеренной степенью тяжести, проявлялись в виде тошноты, рвоты, диареи и боли в животе [18–20]. Это подчеркивает необходимость внимательного мониторинга и профилактики таких реакций на фоне терапии МТ.

Неэффективность препарата часто развивается на фоне возникших НР, что приводит к непереносимости лечения пациентом и впоследствии – к отмене препарата [21][22]. Некоторые исследования показывают, что непереносимость МТ встречается с частотой до 5% среди пациентов в популяции [23][24]. В работе X. Jiang et al. отмечено, что 30–40% пациентов не достигали терапевтического эффекта и были склонны к непереносимости препарата [25]. В исследовании G. Nakafero et al. продемонстрирована частота прекращения приема MT и лефлуномида вследствие выявленных отклонений в лабораторных анализах крови [26]. Обнаружено, что 1262 пациента, принимающих МТ в режиме низких доз, имели НР, такие как цитопения и повышение уровня печеночных трансаминаз, что явилось причиной прекращения лечения в первые 12 мес от начала терапии [26]. Анализ спонтанных сообщений системы ФНЗ РФ выявил значительное количество случаев неэффективности препарата (15,1%), в базе FAERS зарегистрировано 29,7%, что требует дальнейшего изучения с целью оптимизации терапевтических схем.

Также в нашем исследовании установлены существенные различия между типами НР и их исходами. В частности, реакции со стороны ЖКТ и нервной системы значительно чаще приводили к улучшению состояния (48,1% и 60,4% соответственно) по сравнению с реакциями со стороны кроветворной системы (28,3%) и инфекционными осложнениями (9,1%). Аллергические реакции чаще завершались выздоровлением без последствий (в 51,7% случаев) по сравнению с другими типами реакций.

При анализе данных системы ФНЗ РФ отмечено, что наибольшая доля случаев НР и неэффективности терапии МТ приходилась на применение препарата у пациентов ревматологического профиля (56,1%), что согласуется с данными международных баз FAERS и EudraVigilance Data. Высокий риск возникновения подобных реакций в указанной группе пациентов связан с ролью МТ в терапии иммуновоспалительных заболеваний и частотой его назначения, что также продемонстрировано в исследованиях потребления МТ [27–30]. Отдельно рассмотрены случаи применения МТ по неизвестным показаниям: в РФ их доля составила 1,3%, в то время как в системе FAERS этот показатель достигал 4,19% за аналогичный временной период.

Различия в частоте регистрации, возникновения, типах НР, а также в показателях неэффективности терапии между регионами и популяциями подчеркивают необходимость более активного внедрения систем ФНЗ. Особое внимание следует уделять пациентам женского пола ввиду высокого риска развития НР, а также пациентам мужского пола и пожилого возраста, которые чаще подвержены неблагоприятным исходам. Эти данные указывают на важность управления рисками для повышения эффективности и безопасности применения МТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Фармакологические особенности МТ, потенциальные лекарственные взаимодействия указывают на необходимость тщательного мониторинга НР и эффективности фармакотерапии. В проведенном исследовании выявлено значительное количество извещений о НР и неэффективности МТ среди пациентов ревматологического профиля (56,1%), что подтверждает важность применения методов ФНЗ с целью рационального использования данного препарата в режиме низких доз.

Ретроспективный анализ показал, что возраст и пол пациентов являлись значимыми факторами риска развития НР. Более того, больные мужского пола и старшей возрастной группы (пожилые) имели более высокий риск летальных исходов, что требует особого внимания при назначении терапии в данных группах. Пациенты женского пола в большей степени подвержены развитию НР, но имеют меньшую вероятность неблагоприятных исходов. Существенные различия выявлены при изучении типов НР и их исходов. В частности, реакции со стороны ЖКТ чаще приводили к улучшению состояния, тогда как инфекционные осложнения и нарушения со стороны кроветворной системы ассоциировались с летальным исходом.

Таким образом, результаты исследования подчеркивают важность совершенствования методов ФНЗ и оптимизации терапевтических схем для повышения безопасности и эффективности применения МТ.