Изучение безопасности фармакотерапии, включающей метотрексат (МТ), представляет собой важное направление современной медицины. Данный препарат, обладая выраженными противовоспалительными и противоопухолевыми эффектами, находит широкое применение в различных областях, в частности таких, как ревматология, онкология и дерматология [1–3]. Однако его использование связано с рисками развития нежелательных реакций (НР), которые могут включать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), легких, инфекционные осложнения, гематологические нарушения и прочие явления [4][5].

В работе D.H. Solomon et al. отмечено, что у пациентов, получающих низкие дозы МТ, риск развития НР значительно выше по сравнению с группой плацебо [6]. В исследуемой группе общий риск НР составил 87%, в то время как в группе плацебо – 81,5% (отношение рисков 1,17; 95% доверительный интервал 1,10–1,25) [6]. Более того, потенциальные лекарственные взаимодействия МТ также требуют тщательного мониторинга и оценки безопасности терапии [7–9].

Одним из перспективных инструментов для выявления НР на лекарственные препараты, изучения их особенностей и частоты развития в различных популяциях пациентов является анализ национальных и международных баз данных фармаконадзора (ФНЗ). ФНЗ служат ключевым элементом системы обеспечения безопасности лекарственных средств, направленным на выявление, оценку и предотвращение НР [10]. Анализ данных из международных систем, таких как VigiBase1, EudraVigilance Data2 и Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System (FAERS)3, также свидетельствует о значительном количестве сообщений о НР, связанных с терапией МТ.

Цель – изучить частоту регистрации и структуру НР, развившихся при применении МТ, путем ретроспективного анализа спонтанных сообщений автоматизированной информационной системы Росздравнадзора в РФ.

Проведен ретроспективный анализ исходных данных спонтанных сообщений о развитии НР и неэффективности препарата при применении МТ, зарегистрированных в период с 1 января 2019 г. по 31 декабря 2024 г. в федеральной базе данных «Фармаконадзор» автоматизированной информационной системы Росздравнадзора.

Автоматический режим

Для интерпретации в автоматическом режиме использовали оригинальный алгоритм, разработанный на языке Python, с помощью которого рассчитывали показатели общего количества спонтанных сообщений, числа первичных и повторных сообщений ежегодно за анализируемый период, определяли структуру по графе «Регион отправителя», вычисляли относительное число сообщений на 100 тыс. населения для отдельных регионов.

Ручной режим

В ручном режиме присвоены категории для следующих показателей: пол, НР, показания для применения, роль препарата, исход. Выполнено распределение по возрастным группам. Для классификации терапевтических показаний использовали медицинский словарь терминологии регуляторной деятельности (англ. Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA)4. Инструмент MedDRA позволяет документировать, стандартизировать медицинскую терминологию и осуществлять контроль безопасности лекарственных средств и продуктов медицинского назначения [11].

Анализ количества спонтанных сообщений по регионам включал расчет частот развития изучаемых событий на 100 тыс. населения в каждом регионе с целью проведения корректного сравнения между ними, учитывая различия в численности населения. Для этого применяли формулу:

N = Nсс × 100 000 / Ррег ,

где Nсс – общее количество спонтанных сообщений в регионе; Ррег – среднегодовая численность населения региона.

Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 4.7.1 (ООО «Статтех», Россия).

Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные представлены абсолютными значениями и процентными долями, 95% доверительные интервалы для процентных долей рассчитывали по методу Клоппера–Пирсона.

Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью критерия Краскела–Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности осуществляли с использованием критерия χ² Пирсона. Апостериорные сравнения проводили с применением критерия χ² Пирсона с поправкой Холма. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

За анализируемый период (2019–2024 гг.) в РФ было зарегистрировано 2508 случаев спонтанных сообщений о развитии НР или неэффективности при применении МТ, которые распределились следующим образом: в 2019 г. – 174, в 2020 г. – 285, в 2021 г. – 462, в 2022 г. – 356, в 2023 г. – 388, в 2024 г. – 490. Из общего количества сообщений в каждом году также проанализированы такие категории НР, как первичные и повторные случаи (табл. 1).

Представляет интерес оценка частоты подачи спонтанных сообщений о НР при применении МТ из различных субъектов РФ. Всего зарегистрировано 1927 сообщений из 77 регионов и городов. В 581 случае анализ полей базы данных не позволил идентифицировать регион, поэтому такие извещения относились к категории «нераспознанные регионы». Учитывая, что существуют значительные отличия по количеству населения, проведен расчет относительного показателя – количество НР в расчете на 100 тыс. населения. Самое высокое значение выявлено для Республики Бурятия (6,89 случая на 100 тыс. населения), г. Севастополя (5,88) и г. Москвы (5,39), Иркутской области (4,68) и Алтайского края (4,3). Таким образом, расчет частот развития изучаемых событий позволяет провести объективное и корректное сравнение с учетом численности населения каждого региона (рис. 1).

Медиана возраста пациентов в изучаемой популяции составила 46 лет (в интервале от 1 мес до 96 лет), из них: младше 1 года – 11 (0,4%), 1–17 лет – 703 (28,0%), 18–44 года – 330 (13,2%), 45–59 лет – 477 (19,0%), 60–74 года – 552 (22,0%), 75 лет и старше – 77 (3,1%). Среди всех спонтанных сообщений 358 (14,3%) записей были без указания возраста пациента. Таким образом, большинство больных, у которых были зарегистрированы НР, относились к возрастным группам 1–17 лет и 60–74 года. Данные представлены на рисунке 2.

Анализ гендерной информации соответствующих полей спонтанных сообщений позволил установить, что НР, связанные с применением МТ, чаще развивались у пациентов женского пола (66,5%), в то время как мужской пол был указан в 24,0% извещений. В некоторых случаях пол пациента был скрыт (0,4%) или отмечен как «неизвестно» (1,5%), 7,6% случаев не имели записи в строке.

При анализе данных поля «Исход» выделено шесть возможных значений со следующим распределением случаев: «улучшение состояния» (40,4% от числа всех зарегистрированных случаев), «выздоровление без последствий» (30,9%), «состояние без изменений» (12,9%), «смерть» (3,6%), «выздоровление с последствиями» (0,3%) и «неизвестно» (11,9%) (табл. 2). Таким образом, более 70% случаев при развитии НР или случаев неэффективности МТ завершились благоприятным исходом для пациентов.

Анализ критерия «Серьезность НР» всегда представляет особый интерес как для клиницистов, так и для других участников системы ФНЗ. В исходной базе данных идентифицировано 2508 описаний, которые распределились следующим образом: «клинически значимое событие» – 1745 (69,6%), «смерть» – 74 (3%), «угроза жизни» – 143 (5,7%), «госпитализация или ее продление» – 168 (6,7%), «инвалидность/нетрудоспособность» – 16 (0,6%) и «неприменимо» – 361 (14,4%) (табл. 3).

Для определения роли препарата в развитии НР и неэффективности терапии врачи использовали три возможных значения: «подозреваемый», «сопутствующий» и «взаимодействующий». При анализе данных по МТ установлено, что в большинстве сообщений препарат отмечен как «подозреваемый» (94,6%), а как «сопутствующий» и «взаимодействующий» – в 5,3% и 0,1% случаев соответственно (табл. 4).

С целью оценки НР по преимущественному вовлечению систем и органов сформированы группы, объединяющие реакции с поражением ЖКТ, почек, печени, системы кроветворения и нервной системы, отдельно выделяли аллергические реакции и инфекционные осложнения. Категория «другие» включала НР, в которые одновременно вовлекались несколько органов и систем, а также редкие реакции. Наиболее часто регистрировались реакции со стороны ЖКТ (24,4%), неэффективность препарата выявлена в 15,1% случаев и сочетанные НР в категории «другие» – в 21,9% случаев (табл. 5).

Реже встречались сообщения об аллергических реакциях, НР со стороны нервной системы, гематотоксических и гепатотоксических реакциях – в 11,8%, 8,7%, 7,9%, 7,7% случаев соответственно. Информация об инфекционных осложнениях и нефротоксических реакциях, связанных с применением МТ, определялась нечасто – 2,2% и 0,3% случаев соответственно.

Представляет интерес анализ показаний для назначения МТ у пациентов при развитии НР на фоне приема препарата. В большинстве сообщений фигурировали диагнозы ревматологического профиля (56,1%), из них наибольшую долю составили ревматоидный артрит (809; 57,5%), системный ювенильный идиопатический артрит (300; 21,3%), псориатический артрит/спондилоартрит (109; 7,8%). Реже в показаниях выявляли онкологические (4,3%), дерматологические (2,1%) и гастроэнтерологические (0,3%) заболевания. В 33,1% случаев информация в спонтанных сообщениях не позволяла установить показания для назначения МТ. К отдельной категории отнесены показания «профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (1,1%), «использование препарата по неизвестным показаниям» (1,3%) и «другие» (1,7%) (табл. 6).

Собранные данные позволили выявить и оценить факторы риска развития НР на фоне приема МТ (табл. 7). При анализе возраста и пола установлены статистически значимые различия (p<0,001): зарегистрированный исход «смерть» у пациентов мужского пола составил 6,8%, женского пола – 2,1%, тогда как «улучшение состояния» выявлено у женщин чаще, чем у мужчин (45,6% и 40,9% соответственно). НР, отмеченные у пациентов пожилого возраста, в 8,9% случаев завершались неблагоприятным исходом «смерть», что статистически значимо выше по сравнению с другими возрастными группами.

С клинической точки зрения важным является изучение исходов НР в зависимости от их типа или вовлеченности определенных систем или органов, а также анализ исходов после фиксирования случаев неэффективности препарата (табл. 8). Так, с исходом «смерть» наиболее часто ассоциировались инфекции, гематологические нарушения и нефротоксичность (23,6%, 18,2%, 12,5% соответственно). В то же время при реакциях со стороны печени, ЖКТ, нервной системы и аллергических НР такой исход фиксировали гораздо реже (2,1%, 0,7%, 0,9% и 1,4% соответственно).

Значительная часть аллергических реакций заканчивалась исходом «выздоровление без последствий» (51,7%), тогда как гепато- и гематотоксические НР реже приводили к данному исходу (22,9% и 15,7% соответственно). Исход «выздоровление с последствиями» практически не наблюдался для всех категорий НР, что указывает на редкость таких событий. Наибольшая доля неизвестных исходов отмечена при инфекционных осложнениях (45,5%) и нефротоксических реакциях (37,5%).

В зарегистрированных спонтанных сообщениях о НР со стороны нервной системы и ЖКТ значительно чаще наблюдался исход «улучшение состояния» (60,4% и 48,1% соответственно). Также следует отметить, что указанный в извещениях исход «состояние без изменений» наиболее часто наблюдался при неэффективности препарата (33,0%) и гепатотоксических реакциях (17,7%).

За анализируемый период в российской системе ФНЗ зарегистрировано 2508 случаев НР и/или неэффективности МТ. Крайне интересным представляется сопоставление данного показателя с другими базами данных. В современной системе используются подробные инструменты ФНЗ, работать с которыми можно в открытом доступе [12]. В частности, извещения о НР и неэффективности терапии МТ зарегистрированы в базе FAERS, которая за период с 2019 по 2024 гг. содержала 160 407 спонтанных сообщений. В то же время в системе Всемирной организации здравоохранения VigiBase зафиксировано 104 148 извещений за рассматриваемый период. Согласно данным, представленным в базе EudraVigilance Data, зарегистрировано меньшее количество случаев НР и/или неэффективности терапии МТ – 73 634. Следует отметить, что международные системы собирают информацию не только из стран Европейского союза и Соединенных Штатов Америки (США), но и из регионов Африки, Азии, Океании, а также Северной и Южной Америки [13].

Показатель, выявленный нами в РФ, значительно меньше аналогичных показателей в зарубежных национальных и международных базах, однако следует учесть, что ФНЗ РФ аккумулирует данные из регионов страны и отражает вариабельность количества зарегистрированных спонтанных сообщений в зависимости от региона, что может быть связано с различиями в практике назначения и мониторинга МТ. При расчете стандартизированного показателя на 100 тыс. населения получена высокая частота регистрации НР в Республике Бурятия, г. Севастополе, г. Москве, Иркутской области и Алтайском крае, что может свидетельствовать о более активной системе мониторинга в этих регионах. Для анализа числа зарегистрированных спонтанных сообщений также использовались значения, рассчитанные на среднегодовую численность населения за период наблюдения. В США этот показатель составил 47,9 на 100 тыс. населения5, в то время как в РФ – 1,7 на 100 тыс. населения6. Подобные расхождения могут быть объяснены несколькими причинами: особенностями функционирования систем ФНЗ, а также отличиями в сложившейся практике использования МТ в разных странах.

Представленный анализ гендерных и возрастных характеристик показал, что большинство случаев развития НР и неэффективности терапии, связанные с МТ, возникали у пациентов женского пола (66,5%), а также у больных в возрасте от 18 до 74 лет (54,2%). Сходная тенденция отмечена при изучении данных системы FAERS: доля спонтанных сообщений с указанием женского пола составила 60,3%, и 39,5% случаев зарегистрировано среди пациентов в возрастной категории от 18 до 64 лет. При анализе базы данных EudraVigilance Data выявлено, что большинство НР возникали у пациентов женского пола (63,8%), а также в возрастной группе от 18 до 64 лет (46%) за анализируемый период.

Большое значение имеет поиск и выделение факторов риска, которые могут влиять как на возникновение НР и неэффективности терапии, так и на исход таких событий. В частности, в нашем исследовании возраст и пол пациентов оказались значимыми предикторами: НР у пациентов мужского пола и в возрасте от 60 до 74 лет чаще заканчивались исходом «смерть» (6,8% и 8,9% соответственно). Следует отметить, что риск возникновения НР или неэффективности терапии МТ в нашей работе оказался статистически значимо выше у пациентов женского пола на фоне меньших шансов развития неблагоприятных исходов. Ранее проведенные исследования показывают сходную тенденцию: риск развития НР в 1,5–1,7 раза выше у женщин в связи с наличием дополнительных факторов [14–16]. Выявленные предикторы требуют особого внимания при назначении терапии МТ и могут потребовать корректировки режимов дозирования или дополнительных мер по уменьшению рисков.

Проведенный анализ спонтанных сообщений в РФ показал, что наиболее часто встречались НР со стороны ЖКТ и другие сочетанные реакции с вовлечением разных органов и систем, что согласуется с данными международных баз FAERS и EudraVigilance Data, а также рандомизированных исследований [6][17]. Токсические реакции со стороны ЖКТ встречались наиболее часто (в диапазоне от 20% до 65%) и обычно характеризовались легкой или умеренной степенью тяжести, проявлялись в виде тошноты, рвоты, диареи и боли в животе [18–20]. Это подчеркивает необходимость внимательного мониторинга и профилактики таких реакций на фоне терапии МТ.

Неэффективность препарата часто развивается на фоне возникших НР, что приводит к непереносимости лечения пациентом и впоследствии – к отмене препарата [21][22]. Некоторые исследования показывают, что непереносимость МТ встречается с частотой до 5% среди пациентов в популяции [23][24]. В работе X. Jiang et al. отмечено, что 30–40% пациентов не достигали терапевтического эффекта и были склонны к непереносимости препарата [25]. В исследовании G. Nakafero et al. продемонстрирована частота прекращения приема MT и лефлуномида вследствие выявленных отклонений в лабораторных анализах крови [26]. Обнаружено, что 1262 пациента, принимающих МТ в режиме низких доз, имели НР, такие как цитопения и повышение уровня печеночных трансаминаз, что явилось причиной прекращения лечения в первые 12 мес от начала терапии [26]. Анализ спонтанных сообщений системы ФНЗ РФ выявил значительное количество случаев неэффективности препарата (15,1%), в базе FAERS зарегистрировано 29,7%, что требует дальнейшего изучения с целью оптимизации терапевтических схем.

Также в нашем исследовании установлены существенные различия между типами НР и их исходами. В частности, реакции со стороны ЖКТ и нервной системы значительно чаще приводили к улучшению состояния (48,1% и 60,4% соответственно) по сравнению с реакциями со стороны кроветворной системы (28,3%) и инфекционными осложнениями (9,1%). Аллергические реакции чаще завершались выздоровлением без последствий (в 51,7% случаев) по сравнению с другими типами реакций.

При анализе данных системы ФНЗ РФ отмечено, что наибольшая доля случаев НР и неэффективности терапии МТ приходилась на применение препарата у пациентов ревматологического профиля (56,1%), что согласуется с данными международных баз FAERS и EudraVigilance Data. Высокий риск возникновения подобных реакций в указанной группе пациентов связан с ролью МТ в терапии иммуновоспалительных заболеваний и частотой его назначения, что также продемонстрировано в исследованиях потребления МТ [27–30]. Отдельно рассмотрены случаи применения МТ по неизвестным показаниям: в РФ их доля составила 1,3%, в то время как в системе FAERS этот показатель достигал 4,19% за аналогичный временной период.

Различия в частоте регистрации, возникновения, типах НР, а также в показателях неэффективности терапии между регионами и популяциями подчеркивают необходимость более активного внедрения систем ФНЗ. Особое внимание следует уделять пациентам женского пола ввиду высокого риска развития НР, а также пациентам мужского пола и пожилого возраста, которые чаще подвержены неблагоприятным исходам. Эти данные указывают на важность управления рисками для повышения эффективности и безопасности применения МТ.

Фармакологические особенности МТ, потенциальные лекарственные взаимодействия указывают на необходимость тщательного мониторинга НР и эффективности фармакотерапии. В проведенном исследовании выявлено значительное количество извещений о НР и неэффективности МТ среди пациентов ревматологического профиля (56,1%), что подтверждает важность применения методов ФНЗ с целью рационального использования данного препарата в режиме низких доз.

Ретроспективный анализ показал, что возраст и пол пациентов являлись значимыми факторами риска развития НР. Более того, больные мужского пола и старшей возрастной группы (пожилые) имели более высокий риск летальных исходов, что требует особого внимания при назначении терапии в данных группах. Пациенты женского пола в большей степени подвержены развитию НР, но имеют меньшую вероятность неблагоприятных исходов. Существенные различия выявлены при изучении типов НР и их исходов. В частности, реакции со стороны ЖКТ чаще приводили к улучшению состояния, тогда как инфекционные осложнения и нарушения со стороны кроветворной системы ассоциировались с летальным исходом.

Таким образом, результаты исследования подчеркивают важность совершенствования методов ФНЗ и оптимизации терапевтических схем для повышения безопасности и эффективности применения МТ.

1. https://www.vigiaccess.org. 2. https://www.adrreports.eu/en/index.html. 3. https://fis.fda.gov/sense/app/95239e26-e0be-42d9-a960-9a5f7f1c25ee/sheet/45beeb74-30ab-46be-8267-5756582633b4/state/analysis. 4. https://www.meddra.org/how-to-use/support-documentation/russian/welcome. 5. https://www.usa.gov/agencies/u-s-census-bureau. 6. https://rosstat.gov.ru.