farmaecFARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and PharmacoepidemiologyФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология2070-49092070-4933IRBIS LLC10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2026.316farmaec-1379Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ ПУБЛИКАЦИИSpontaneous reports of adverse reactions to methotrexate: retrospective analysis in the Russian FederationСпонтанные сообщения о нежелательных реакциях на метотрексат: ретроспективный анализ в Российской Федерацииhttps://orcid.org/0000-0001-5858-7877СтефановаС. А.StefanovaS. A.

Стефанова Светлана Алексеевна

WoS ResearcherID: JCP-1160-2023. Scopus Author ID: 57918372500

ул. А. Невского, д. 14, Калининград 236041

Svetlana A. Stefanova

WoS ResearcherID: JCP-1160-2023. Scopus Author ID: 57918372500

14 Nevsky Str., Kaliningrad 236041

svdoktorova96@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9333-1244БелоусоваЯ. Д.BelousovaYa. D.

Белоусова Яна Денисовна

Scopus Author ID: 57918372400

ул. А. Невского, д. 14, Калининград 236041

Yana D. Belousova

Scopus Author ID: 57918372400

14 Nevsky Str., Kaliningrad 236041

https://orcid.org/0000-0002-2503-9580РафальскийВ. В.RafalskiyV. V.

Рафальский Владимир Витальевич, д.м.н., проф.

WoS ResearcherID: G-3172-2013. Scopus Author ID: 15023010400

ул. А. Невского, д. 14, Калининград 236041

Vladimir V. Rafalskiy, Dr. Sci. Med., Prof.

WoS ResearcherID: G-3172-2013. Scopus Author ID: 15023010400

14 Nevsky Str., Kaliningrad 236041

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта»РоссияImmanuel Kant Baltic Federal UniversityRussian Federation202607052026119122132Copyright © Stefanova S.A., Belousova Y.D., Rafalskiy V.V., 20262026Стефанова С.А., Белоусова Я.Д., Рафальский В.В.Stefanova S.A., Belousova Y.D., Rafalskiy V.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacoeconomics.ru/jour/article/view/1379

Background. Methotrexate (MTX) is a widely prescribed medication known for its pronounced anti-inflammatory and anti-tumor effects. However, its use is associated with risks of adverse drug reactions (ADRs) including gastrointestinal tract, infectious and haematological complications. This study analyzes spontaneous reports on ADRs to MTX in Russia, highlighting the importance of pharmacovigilance in ensuring the safety of pharmacotherapy.Objective: To examine the frequency and structure of ADRs that occurred following MTX administration through a retrospective analysis of spontaneous reports from the automated information system of the Federal Service for Surveillance in Healthcare (Roszdravnadzor) in Russia.Material and methods. A retrospective analysis of spontaneous reports registered from 2019 to 2024 in the Pharmacovigilance federal database (Roszdravnadzor) was conducted. To ensure accurate comparisons across regions, the incidence rates of the studied events were calculated per 100,000 population.Results. Between 2019 and 2024, a total of 2508 spontaneous reports concerning ADRs and/or MTX inefficacy were registered in Russia. The most frequent ADRs included gastrointestinal disorders (24.4%), combined reactions (21.9%), and drug inefficacy (15.1%). Male patients and those over 60 years of age had a statistically significantly higher risk of fatal outcomes. Allergic reactions resulted in “recovery without sequelae” in 51.7% of cases, while “condition improvement” was observed in gastrointestinal and neurological reactions (48.1% and 60.4%, respectively). Conversely, hematologic toxicity and infectious complications were associated with a higher risk of fatal outcomes (18.2% and 23.6%, respectively).Conclusion. Both national and international data confirm the need for meticulous monitoring and rational use of MTX to ensure therapeutic safety.

Актуальность. Метотрексат (МТ) является широко назначаемым препаратом с выраженными противовоспалительным и противоопухолевым эффектами. Однако его использование сопряжено с рисками развития нежелательных реакций (НР) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), инфекционных осложнений и гематологических нарушений. Настоящее исследование посвящено анализу спонтанных сообщений о НР в Российской Федерации (РФ), связанных с применением МТ, что подчеркивает важность фармаконадзора для обеспечения безопасности фармакотерапии.Цель: изучить частоту регистрации и структуру НР, развившихся при применении МТ, путем ретроспективного анализа спонтанных сообщений автоматизированной информационной системы Росздравнадзора в РФ.Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ спонтанных сообщений, зарегистрированных в период с 2019 по 2024 гг. в федеральной базе «Фармаконадзор» Росздравнадзора. Для корректного сравнения между регионами выполнен расчет частот развития изучаемых событий на 100 тыс. населения.Результаты. В период с 2019 по 2024 гг. в РФ зарегистрировано 2508 случаев спонтанных сообщений о НР и/или неэффективности МТ. Наиболее частыми НР были поражения ЖКТ (24,4%), сочетанные реакции (21,9%) и неэффективность препарата (15,1%). Пациенты мужского пола и старше 60 лет статистически значимо имели более высокий риск летальных исходов. Аллергические реакции в 51,7% случаев завершались исходом «выздоровление без последствий», при реакциях со стороны ЖКТ и нервной системы наблюдался исход «улучшение состояния» (48,1% и 60,4% соответственно), тогда как гематотоксические и инфекционные осложнения были связаны с более высоким риском летального исхода (18,2% и 23,6% соответственно).Заключение. Необходимость тщательного мониторинга и рационального применения МТ для обеспечения безопасности терапии подтверждается как национальными, так и международными данными.

фармаконадзорметотрексатнежелательные реакцииспонтанные сообщенияEudraVigilanceFAERSVigiBasepharmacovigilancemethotrexateadverse drug reactionsspontaneous reportsEudraVigilanceFAERSVigiBaseReferencesНасонов Е.Л., Амирджанова В.Н., Олюнин Ю.А. и др. Применение метотрексата при ревматоидном артрите. Рекомендации Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2023; 61 (4): 435–49. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2023-435-449.Nasonov E.L., Amirjanova V.N., Olyunin Y.A., et al. The use of methotrexate in rheumatoid arthritis. Recommendations of the AllRussian public organization “Association of Rheumatologists of Russia”. Rheumatology Science and Practice. 2023; 61 (4): 435–49 (in Russ.). https://doi.org/10.47360/1995-4484-2023-435-449.Галлямова Ю.А., Асоскова А.В. Метотрексат в дерматологии: от теории к практике. Лечащий врач. 2021; 5 (24): 46–51. https://doi.org/10.51793/OS.2021.11.97.010.Gallyamova Yu.A., Asoskova A.V. Methotrexate in dermatology: from theory to practice. Lechaschy vrach. 2021; 5 (24): 46–51 (in Russ.). https://doi.org/10.51793/OS.2021.11.97.010.Валиев Т.Т., Семенова В.В., Иконникова А.Ю. и др. Роль фармакогенетических факторов в развитии побочных эффектов метотрексата при лечении злокачественных опухолей. Современная онкология. 2021; 23 (4): 622–7. https://doi.org/10.26442/18151434.2021.4.201127.Valiev T.T., Semenova V.V., Ikonnikova A.Y., et al. Role of pharmacogenetic factors in the development of side effects of methotrexate in the treatment of malignant tumors: a review. Journal of Modern Oncology. 2021; 23 (4): 622–7. https://doi.org/10.26442/18151434.2021.4.201127.Wang W., Zhou H., Liu L. Side effects of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: a systematic review. Eur J Medicinal Chem. 2018; 158: 502–16. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.09.027.Wang W., Zhou H., Liu L. Side effects of methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: a systematic review. Eur J Medicinal Chem. 2018; 158: 502–16. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.09.027.Общая характеристика лекарственного препарата Метотрексат. https://portal.eaeunion.org/sites/commonprocesses/ru-ru/Pages/CardView.aspx?documentId=64dded40fb44f13b9518d7f0&codeId=P.MM.01 (дата обращения 25.03.2025).General characteristics of the medicinal product Methotrexate. https://portal.eaeunion.org/sites/commonprocesses/ru-ru/Pages/CardView.aspx?documentId=64dded40fb44f13b9518d7f0&codeId=P.MM.01 (in Russ.) (accessed 25.03.2025).Solomon D.H., Glynn R.J., Karlson E.W., et al. Adverse effects of lowdose methotrexate: a randomized trial. Ann Intern Med. 2020; 172 (6): 369–80. https://doi.org/10.7326/M19-3369.Solomon D.H., Glynn R.J., Karlson E.W., et al. Adverse effects of lowdose methotrexate: a randomized trial. Ann Intern Med. 2020; 172 (6): 369–80. https://doi.org/10.7326/M19-3369.Levêque D., Santucci R., Gourieux B., et al. Pharmacokinetic drug–drug interactions with methotrexate in oncology. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011; 4 (6): 743–50. https://doi.org/10.1586/ecp.11.57.Levêque D., Santucci R., Gourieux B., et al. Pharmacokinetic drug–drug interactions with methotrexate in oncology. Expert Rev Clin Pharmacol. 2011; 4 (6): 743–50. https://doi.org/10.1586/ecp.11.57.Pflugbeil S., Müller-Ladner U., Lange U. Drug interactions in the treatment of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Rheumatol Intern. 2020; 40: 511–21. https://doi.org/10.1007/s00296-020-04526-3.Pflugbeil S., Müller-Ladner U., Lange U. Drug interactions in the treatment of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Rheumatol Intern. 2020; 40: 511–21. https://doi.org/10.1007/s00296-020-04526-3.Докторова С.А., Грабовецкая Ю.Ю., Стефанов М., Рафальский В.В. Повышение эффективности и безопасности использования метотрексата: фокус на лекарственные взаимодействия (обзор). Безопасность и риск фармакотерапии. 2024; 12 (3): 285–98. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-416.Doktorova S.A., Grabovetskaya Yu.Yu., Stefanov M., Rafalskiy V.V. Enhancing the efficacy and safety of methotrexate treatment: a focus on drug interactions (review). Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2024; 12 (3): 285–98 (in Russ.). https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-416.Крашенинников А.Е., Матвеев А.В., Егорова Е.А. Разработка и внедрение в систему фармаконадзора информационных баз данных нежелательных реакций и их значение в повышении и безопасности лекарственных средств. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2018; 3: 8–12. https://doi.org/10.19163/1994-9480-2018-3(67)-8-12.Krasheninnikov A.E., Matveev А.V., Egorova E.A. Development of adverse reactions databases, their introduction into pharmacovigilance systems and significance for the drug safety improve. Journal of Volgograd State Medical University. 2018; 3: 8–12 (in Russ.). https://doi.org/10.19163/1994-9480-2018-3(67)-8-12.Клабукова Д.Л., Давыдовская М.В. Внедрение международной терминологической базы MedDRA в практику фармаконадзора в Российской Федерации. Московская медицина. 2020; 1: 64–9.Klabukova D.L., Davydovskaya M.V. Implementation of the MedDRA international terminology base into the pharmacovigilance practice Russia. Moskovskaya meditsina. 2020; 1: 64–9 (in Russ.).Шубникова Е.В. Пострегистрационный фармаконадзор: обзор открытых источников получения данных по безопасности лекарственных препаратов. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024; 12 (3): 309–30. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-12-3-309-330.Shubnikova E.V. Postmarketing surveillance: review of open sources of drug safety data. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2024; 12 (3): 309–30 (in Russ.). https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-12-3-309-330.Fouretier A., Malriq A., Bertram, D. Open access pharmacovigilance databases: analysis of 11 databases. Pharmaceut Med. 2016; 30: 221–31. https://doi.org/10.1007/s40290-016-0146-6.Fouretier A., Malriq A., Bertram, D. Open access pharmacovigilance databases: analysis of 11 databases. Pharmaceut Med. 2016; 30: 221–31. https://doi.org/10.1007/s40290-016-0146-6.de Vries S.T., Denig P., Ekhart C., et al. Sex differences in adverse drug reactions reported to the National Pharmacovigilance Centre in the Netherlands: an explorative observational study. Br J Clin Pharmacol. 2019; 85 (7): 1507–15. https://doi.org/10.1111/bcp.13923.de Vries S.T., Denig P., Ekhart C., et al. Sex differences in adverse drug reactions reported to the National Pharmacovigilance Centre in the Netherlands: an explorative observational study. Br J Clin Pharmacol. 2019; 85 (7): 1507–15. https://doi.org/10.1111/bcp.13923.Martin R.M., Biswas P.N., Freemantle S.N., et al. Age and sex distribution of suspected adverse drug reactions to newly marketed drugs in general practice in England: analysis of 48 cohort studies. Br J Clin Pharmacol. 1998; 46 (5): 505–11. https://doi.org/10.1046/j.1365-2125.1998.00817.x.Martin R.M., Biswas P.N., Freemantle S.N., et al. Age and sex distribution of suspected adverse drug reactions to newly marketed drugs in general practice in England: analysis of 48 cohort studies. Br J Clin Pharmacol. 1998; 46 (5): 505–11. https://doi.org/10.1046/j.1365-2125.1998.00817.x.Сычев Д.А., Остроумова О.Д., Переверзев А.П. и др. Женский пол как фактор риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний. Безопасность и риск фармакотерапии. 2021; 9 (2): 85–94. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2021-9-2-85-94.Sychev D.A., Ostroumova O.D., Pereverzev A.P., et al. Female gender as a risk factor for the development of drug-induced diseases. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2021; 9 (2): 85–94 (in Russ.). https://doi.org/10.30895/2312-7821-2021-9-2-85-94.Attar S.M. Adverse effects of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis patients. Saudi Med J. 2010; 31 (8): 909–15.Attar S.M. Adverse effects of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis patients. Saudi Med J. 2010; 31 (8): 909–15.Sparks J.A., Barbhaiya M., Karlson E.W., et al. Investigating methotrexate toxicity within a randomized double-blinded, placebocontrolled trial: rationale and design of the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial-Adverse Events (CIRT-AE) study. Semin Arthritis Rheum. 2017; 47 (1): 133–42. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2017.02.003.Sparks J.A., Barbhaiya M., Karlson E.W., et al. Investigating methotrexate toxicity within a randomized double-blinded, placebocontrolled trial: rationale and design of the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial-Adverse Events (CIRT-AE) study. Semin Arthritis Rheum. 2017; 47 (1): 133–42. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2017.02.003.Albrecht K., Müller-Ladner U. Side effects and management of side effects of methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2010; 28 (5 Suppl. 61): S95.Albrecht K., Müller-Ladner U. Side effects and management of side effects of methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2010; 28 (5 Suppl. 61): S95.Garton M., Teoh Y.P., Watson D. Adverse events during short-and long-term exposure to low-dose weekly methotrexate for rheumatic diseases. Rheumatol Adv Pract. 2023; 7 (2): rkad038. https://doi.org/10.1093/rap/rkad038.Garton M., Teoh Y.P., Watson D. Adverse events during short-and long-term exposure to low-dose weekly methotrexate for rheumatic diseases. Rheumatol Adv Pract. 2023; 7 (2): rkad038. https://doi.org/10.1093/rap/rkad038.Bulatović Ćalasan M., van den Bosch O.F., Creemers M.C., et al. Prevalence of methotrexate intolerance in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Arthritis Res Ther. 2013; 15: 1–5. https://doi.org/10.1186/ar4413.Bulatović Ćalasan M., van den Bosch O.F., Creemers M.C., et al. Prevalence of methotrexate intolerance in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Arthritis Res Ther. 2013; 15: 1–5. https://doi.org/10.1186/ar4413.Leon L., Rodriguez-Rodriguez L., Freites D., et al. Long-term continuation of methotrexate therapy in giant cell arteritis patients in clinical practice. Clin Exp Rheumatol. 2018; 36 (1): 173.Leon L., Rodriguez-Rodriguez L., Freites D., et al. Long-term continuation of methotrexate therapy in giant cell arteritis patients in clinical practice. Clin Exp Rheumatol. 2018; 36 (1): 173.Nalwa H.S., Prasad P., Ganguly N.K., et al. Methotrexate intolerance in rheumatoid arthritis. Transl Med Commun. 2023; 8 (1): 10. https://doi.org/10.1186/s41231-023-00142-y.Nalwa H.S., Prasad P., Ganguly N.K., et al. Methotrexate intolerance in rheumatoid arthritis. Transl Med Commun. 2023; 8 (1): 10. https://doi.org/10.1186/s41231-023-00142-y.Almalag H., Abouzaid H.H., Alnaim L., et al. Risk factors associated with methotrexate intolerance in rheumatoid arthritis patients. Open Access Rheumatol. 2020; 12: 193–202. https://doi.org/10.2147/OARRR.S263287.Almalag H., Abouzaid H.H., Alnaim L., et al. Risk factors associated with methotrexate intolerance in rheumatoid arthritis patients. Open Access Rheumatol. 2020; 12: 193–202. https://doi.org/10.2147/OARRR.S263287.Jiang X., Zeng J., Chen F., Li J. Systematic review and metaanalysis on the efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis. Ann Palliat Med. 2021; 10 (10): 10652–60. https://doi.org/10.21037/apm21-2471.Jiang X., Zeng J., Chen F., Li J. Systematic review and metaanalysis on the efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis. Ann Palliat Med. 2021; 10 (10): 10652–60. https://doi.org/10.21037/apm21-2471.Nakafero G., Grainge M.J., Card T., et al. What is the incidence of methotrexate or leflunomide discontinuation related to cytopenia, liver enzyme elevation or kidney function decline? Rheumatology. 2021; 60 (12): 5785–94. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keab254.Nakafero G., Grainge M.J., Card T., et al. What is the incidence of methotrexate or leflunomide discontinuation related to cytopenia, liver enzyme elevation or kidney function decline? Rheumatology. 2021; 60 (12): 5785–94. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keab254.Anghel L.A., Leucuta D.C., Farcas A.M., Oprean R.N. Utilization patterns of disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDS) in patients with autoimmune rheumatic diseases. Farmacia. 2021; 67 (1): 184–92. https://doi.org/10.31925/farmacia.2019.1.25.Anghel L.A., Leucuta D.C., Farcas A.M., Oprean R.N. Utilization patterns of disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDS) in patients with autoimmune rheumatic diseases. Farmacia. 2021; 67 (1): 184–92. https://doi.org/10.31925/farmacia.2019.1.25.Jin X.M., Lee J., Choi N.K., et al. Utilization patterns of diseasemodifying antirheumatic drugs in elderly rheumatoid arthritis patients. J Korean Med Sci. 2014; 29 (2): 210–6. http://doi.org/10.3346/jkms.2014.29.2.210.Jin X.M., Lee J., Choi N.K., et al. Utilization patterns of diseasemodifying antirheumatic drugs in elderly rheumatoid arthritis patients. J Korean Med Sci. 2014; 29 (2): 210–6. http://doi.org/10.3346/jkms.2014.29.2.210.Khraishi M., Ivanovic J., Zhang Y., et al. Real-world utilization of methotrexate or prednisone co-therapy with etanercept among Canadian patients with rheumatoid arthritis: a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2019; 35 (11): 2025–33. https://doi.org/10.1080/03007995.2019.1636543.Khraishi M., Ivanovic J., Zhang Y., et al. Real-world utilization of methotrexate or prednisone co-therapy with etanercept among Canadian patients with rheumatoid arthritis: a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2019; 35 (11): 2025–33. https://doi.org/10.1080/03007995.2019.1636543.Tadrous M., Lončar M., Dyrda P. Utilization patterns of diseasemodifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis: rationale for improving the harmonization of coverage criteria. Can J Health Technol. 2021; 1 (8). https://doi.org/10.51731/cjht.2021.133.Tadrous M., Lončar M., Dyrda P. Utilization patterns of diseasemodifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis: rationale for improving the harmonization of coverage criteria. Can J Health Technol. 2021; 1 (8). https://doi.org/10.51731/cjht.2021.133.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.