IgA-нефропатия: прогнозирование рисков прогрессирования

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Иммуноглобулин А-нефропатия (англ. immunoglobulin A, IgA) является наиболее распространенной формой хронического гломерулонефрита и одной из ведущих причин терминальной почечной недостаточности (ТПН) [1][2]. Распространенность, заболеваемость, клиническое течение (от изолированной микрогематурии до быстропрогрессирующего гломерулонефрита), скорость прогрессирования и отдаленные исходы IgA-нефропатии (IgA-H) варьируются среди различных этнических групп во всем мире [2].

Наиболее часто IgA-H встречается в Японии и Китае, где ее частота составляет 47,4–54,3%. В европейских странах этот показатель несколько ниже: в Великобритании он достигает 39,0%, в Чехии – 37,4%, в Италии – 35,2%. В то же время в Центральной Африке, Южной Америке и Индии IgA-H встречается гораздо реже, с частотой от 0,7% до 6,3%. Заболеваемость IgA-Н в азиатской популяции (39–45 случаев на 1 млн населения в год в Японии) выше по сравнению с представителями европеоидной расы (17,2 случая на 1 млн населения в год в Германии) [3]. По данным M.F. Soares, медленное, но неуклонно прогрессирующее течение IgA-Н у 30–40% больных приводит к ТПН через 20–30 лет [4].

Неоднородность риска прогрессирования IgA-Н остается ключевой проблемой в современной нефрологии. Различия в течении болезни, связанные с полом, возрастом, этнической принадлежностью и наследственными факторами, требуют углубленного изучения [5–8]. Современные методы оценки риска прогрессирования (например, международная шкала International IgAN Prediction Tool at Вiopsy – Adults [9]) не учитывают комплексное влияние генетических и внешних факторов, а универсальные подходы к лечению (блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) или иммуносупрессивная терапия) не адаптированы для пациентов с высоким риском.

Неоднородность риска прогрессирования IgA-Н требует комплексного подхода, учитывающего демографические, генетические, патогенетические и социальные факторы. Разработка персонализированных стратегий лечения, основанных на стратификации риска, позволит улучшить исходы заболевания и снизить бремя ТПН.

Цель – определение независимых предикторов прогрессирования IgA-H на основании анализа современных литературных источников.

МЕТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Поиск источников / Search for sources

Поиск источников проведен в наукометрических базах Pubmed/MEDLINE и eLibrary по поисковым запросам “predictors of renal outcome in IgA-nephropathy” на английском языке и «предикторы почечного исхода IgA-нефропатии» на русском языке.

Отбор публикаций / Selection of publications

Отбор литературных источников проводился каждым автором независимо, после чего коллегиально принималось решение о включении статьи в настоящей обзор.

Критерии включения:

– публикации на русском и английском языках за период 2000–2024 гг.;

– оригинальные полнотекстовые статьи, систематические обзоры и метаанализы;

– участие в исследовании не менее 50 пациентов (для соблюдения достаточной достоверности и статистической значимости) старше 18 лет;

– определение традиционных клинико-лабораторных и морфологических предикторов прогрессирования с помощью мультивариантной регрессионной модели Кокса.

Критерии невключения:

– публикации на других языках;

– доклады конференций, письма, мнения экспертов без анализа данных.

Методом случайной выборки из 225 публикаций для анализа последовательно отобрано 25 статей, которые соответствовали критериям включения.

Поиск метаинформации / Search for meta-information

Поиск метаинформации был проведен в три этапа. На первом этапе проводился поиск, затем сплошное чтение заголовков и резюме (рефератов) найденных источников для определения релевантности. На втором этапе выполнялся беглый просмотр содержания («поисковое» чтение) для определения релевантности. На третьем этапе осуществлялась тщательная проработка текста («сплошное» чтение) и анализировались отобранные полнотекстовые статьи.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Клинические переменные – предикторы IgA-нефропатии / Сlinical variables – predictors of IgA nephropathy

Анализ доступных литературных источников позволил определить независимые предикторы риска прогрессирования IgA-H (табл. 1).

В соответствии с клиническими рекомендациями Инициативы по улучшению глобальных исходов лечения пациентов с хронической болезнью почек (англ. Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) высокий риск прогрессирования IgA-H определяется как персистирующая протеинурия (ПУ) >1 г/сут несмотря на проведение оптимальной поддерживающей терапии (блокаторами РААС) в течение 3 мес [2].

Ряд исследователей считают ПУ самостоятельным фактором риска снижения функции почек или прогрессирования болезни до ТПН у пациентов с IgA-H [32][38]. С одной стороны, ПУ отражает тяжесть повреждения клубочков, а с другой – оказывает прямое негативное действие на клетки канальцевого эпителия, запуская каскад воспалительных и цитотоксических реакций и способствуя формированию интерстициального фиброза [39][40].

IgA-H отличается от других морфологических форм хронического гломерулонефрита тем, что ПУ >1 г/сут ассоциируется с прогрессирующим снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Снижение ПУ до уровня <1 г/сут является суррогатным маркером улучшения почечных исходов при IgA-Н, однако персистирующая ПУ 0,5–1 г/сут увеличивает риск прогрессирования заболевания [2]. Так, авторы исследования VALIGA отметили, что среднее значение ПУ (срПУ) <0,5 г/сут служит значимым маркером благоприятного почечного исхода по сравнению со срПУ в диапазоне 0,5–0,9 г/сут [10].

H. Reich et al. определили, что снижение СКФ тесно связано с тяжестью ПУ. У пациентов с персистирующей ПУ >3 г/сут СКФ снижается в 25 раз быстрее, чем у больных с ПУ <1 г/сут, при этом расчетная потеря СКФ в год составляет 8,6 мл/мин [32].

Количественная оценка ПУ имеет большое значение для прогнозирования течения IgA-H, однако, по мнению некоторых авторов, срПУ (усредненный показатель за определенный период наблюдения) имеет наиболее тесную корреляционную связь с исходом заболевания [11–13]. Так, в соответствии с результатами R. Mohd et al. срПУ достоверно ассоциируются с неблагоприятным почечным исходом (отношение рисков (ОР) 2,23; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,57–3,16; р<0,001) [11].

С. Tang et al. изучили связь между прогрессированием IgA-H и различными уровнями ПУ, в т.ч. срПУ, взяв за конечную точку комбинированный почечный исход в виде снижения расчетной СКФ (рСКФ) на 50% или развития ТПН. Через 43,5 (27,2–72,8) мес наблюдения 16,6% больных достигли конечной точки. Связь с более высоким риском прогрессирования IgA-H отмечена у пациентов со срПУ ≥0,5 г/сут. По сравнению со срПУ <0,3 г/сут, ОР прогрессирования для значений срПУ от 0,3 до <0,5 г/сут, от 0,5 до <1,0 г/сут, от 1,0 до <2,0 г/сут и ≥2,0 г/сут составило 2,22 (95% ДИ 0,88–5,58), 4,04 (95% ДИ 1,93–8,46), 8,46 (95% ДИ 3,80–18,83) и 38,00 (95% ДИ 17,62–81,95) соответственно. Более выраженная тенденция к высокому риску прогрессирования наблюдалась у пациентов с исходной ПУ ≥1,0 г/сут и срПУ от 0,3 до <0,5 г/сут по сравнению со срПУ <0,3 г/сут (ОР 3,26; 95% ДИ 1,07–9,92); p=0,04). Однако у пациентов с исходным уровнем ПУ <1 г/сут риск комбинированного почечного исхода увеличивался только тогда, когда срПУ составляла ≥1,0 г/сут (ОР 3,25; 95% ДИ 1,06–9,90) [12].

В исследовании, проведенном в Китае W. Le et al., приняли участие 1155 пациентов с IgA-H. По полученным данным, кумулятивная почечная выживаемость в течение 10, 15 и 20 лет после нефробиопсии составила 83% (95% ДИ 79–87), 74% (95% ДИ 67–81) и 64% (95% ДИ 54–77) соответственно. Медиана снижения СКФ составила 1,7 (4,6–1,0) мл/мин/1,73 м² в год. У пациентов со стабильным срПУ 0,5–1,0 г/сут 10-летняя бездиализная выживаемость была выше, чем при срПУ >1,0 г/сут: 94% (95% ДИ 90–98) и 55% (95% ДИ 45–64) соответственно. Кроме того, снижение СКФ в группе срПУ >1,0 г/сут было выше по сравнению с группой срПУ <1,0 г/сут: 4,4 (7,4–1,6) мл/мин/1,73 м² и 1,0 (3,5–1,4) мл/мин/1,73 м² в год соответственно. Авторами определены независимые факторы риска прогрессирования IgA-H, среди которых ПУ >1,0 г/сут, СКФ <60 мл/мин/1,73 м², артериальная гипертензия (АГ) в дебюте заболевания, гипоальбуминемия и гиперурикемия являются значимыми предикторами неблагоприятного почечного исхода. Отмечено, что риски прогрессирования IgA-H в группе со срПУ >1 г/сут в 9,4 раза выше, чем у пациентов со срПУ <1 г/сут (p<0,001) [13].

S.J. Barbour и H.N. Reich указали, что такие переменные, как ПУ, артериальное давление (АД) и исходная функция почек, имеют устойчивую и независимую связь с ухудшением почечного прогноза [41].

Результаты многофакторного анализа, проведенного X. Li et al., продемонстрировали значимую связь между развитием комбинированных почечных исходов и тремя ключевыми параметрами: исходная СКФ (ОР 0,76 на каждые 10 мл/мин/1,73 м²; 95% ДИ 0,66–0,91), ПУ через 6 мес после включения в исследование (ОР 1,53 на каждый 1 г/сут; 95% ДИ 1,27–1,84) и систолическое АД через 6 мес после включения в исследование (ОР 1,36 на каждые 10 мм рт. ст.; 95% ДИ 1,05–1,77) [14].

По мнению R. Coppo и G. D’Amico, предикторами прогрессирования IgA-H в группах с низкой 10-летней выживаемостью являются высокая концентрация сывороточного креатинина, АГ и ПУ нефротического уровня (>3,5 г/сут). При проведении многофакторного анализа возраст и срПУ были независимыми предикторами прогрессирования IgA-H [42].

S. Shirai et al. выделили четыре независимых предиктора почечного исхода (нарастание креатинина в крови от исходного в 1,5 раза): возраст пациента (ОР 1,12; 95% ДИ 1,05–1,20; p<0,01), где каждый дополнительный год увеличивает риск неблагоприятного исхода на 12%; исходная функция почек (ОР 0,90 на каждую единицу прироста СКФ; 95% ДИ 0,86–0,95; p<0,01); уровень сывороточного IgA (ОР 1,01; 95% ДИ 1,00–1,02; p<0,01) и динамика ПУ (ОР 0,04; 95% ДИ 0,01–0,29; p<0,01), где достижение ремиссии ПУ (<0,3 г/сут) в течение первого года наблюдения демонстрировало выраженный нефропротективный эффект, снижая риск прогрессирования IgA-H на 96% [15].

F. Berthoux et al. пришли к выводу, что наличие АГ в дебюте Ig-H ассоциировано с 10-летним риском смерти или потребности в диализе на 15%. Напротив, при отсутствии АГ в дебюте болезни аналогичный риск составляет всего 3% (р<0,0001). Отмечено, что у пациентов с контролируемой и неконтролируемой АГ 10-летний риск смерти и потребность в диализе составляют 1% и 19% соответственно (р<0,0001). Авторы подчеркнули связь наличия и характера АГ с темпами снижения СКФ [16].

В ретроспективном когортном исследовании T. Soleymanian et al. 5-летняя почечная выживаемость после нефробиопсии составила 88%. При проведении многофакторного анализа авторы отметили, что возраст старше 50 лет (отношение шансов (ОШ) 16,3; 95% ДИ 2,6–102,8; p=0,003) и исходная концентрация сывороточного креатинина крови (ОШ 3,8; 95% ДИ 1,3–10,9; p=0,012) являются независимыми предикторами неблагоприятного почечного исхода [17].

K. Wakai et al. показали, что у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови ≤1,25 мг/дл и ≥2,51 мг/дл риск развития ТПН в течение 7 лет составляет 2,5% (95% ДИ 1,6–3,4) и 90,1% (95% ДИ 82,4–97,8) соответственно [18].

Согласно результатам многофакторного анализа C. Geddes et al. более старший возраст, высокие значения СКФ и низкая степень ПУ являются независимыми предикторами медленного прогрессирования IgA-H [19].

По данным D. Chen et al., возраст и исходный уровень ПУ >0,5 г/сут являются независимыми факторами риска неблагоприятных исходов IgA-H [20].

Связь клинических переменных с гистологическими изменениями нефробиоптата / Relationship of clinical variables with histological changes in nephrobioptate

По данным S.A. Bobart et al., степень микрогематурии является независимым предиктором снижения СКФ. Установлено, что увеличение степени микрогематурии коррелирует со статистически значимым снижением СКФ на 0,81 мл/мин/1,73 м² (95% ДИ 1,44–0,19; р=0,01) после поправки на время наблюдения, ПУ и интерстициальным фиброзом / атрофией канальцев (Т) по данным морфологического исследования нефробиоптата. Выраженная микрогематурия (>21 в поле зрения) ассоциирована с еще большим снижением СКФ – на 3,99 мл/мин/1,73 м² (95% ДИ 6,94–1,05; р=0,008) после аналогичных поправок [33].

По результатам многофакторного анализа M. Weng et al. отметили, что усредненная за определенный период наблюдения микрогематурия (ОР 0,004; 95% ДИ 0,001–0,008; р=0,010), сывороточный альбумин (ОР 0,845; 95% ДИ 0,716–0,998; р=0,047), рСКФ (ОР 0,959; 95% ДИ 0,927–0,992; р=0,017) и гистологические изменения нефробиоптата T1–T2 в соответствии с Оксфордской классификацией MEST-C (ОР 12,038; 95% ДИ 3,074–47,136; р<0,001) были независимыми факторами риска снижения рСКФ на 50% или развития ТПН [21].

По данным А. Sevillano et al., усредненная за определенный период наблюдения микрогематурия (ОР 2,84; 95% ДИ 1,06–7,3; р=0,04), срПУ (ОР 2,82; 95% ДИ 1,04–7,66; р=0,04), исходная функция почек (ОР 0,97; 95% ДИ 0,95–0,99; р=0,03) и Т1–2 по данным нефробиопсии (ОР 3,19; 95% ДИ 1,72–8,87; р=0,001) являются независимыми предикторами снижения СКФ на 50% или развития ТПН [22].

Согласно результатам работы В.А. Добронравова и др. с риском прогрессирования IgA-H в Российской Федерации связаны мужской пол, более молодой возраст, повышение среднего АД, снижение рСКФ, микрогематурия, T2, выраженный перитубулярный капиллярит и наличие любых полулуний по результатам гистологического исследования нефробиоптата [23].

Для оценки индивидуального риска прогрессирования S. Tanaka et al. разработали и валидировали модель прогнозирования ТПН у пациентов с IgA-H. Модель включала такие предикторы, как ПУ, рСКФ, мезангиальная пролиферация (M), сегментарный склероз (S) и T. Частота ТПН линейно возрастала с увеличением общего показателя риска (1 балл – повышение риска развития ТПН в 1,33 раза (95% ДИ 1,18–1,50)) [24].

J. Schimpf et al. сопоставили гистологические изменения нефробиоптата с клиническими данными. Так, М была связана с более высоким ежегодным снижением СКФ (M1 –5,06±5,17 мл/мин/1,73 м²; M0 –0,79±4,50 мл/мин/1,73 м²; p=0,002). При наличии Т в пределах площади нефробиоптата рСКФ была значительно ниже (T1–2 45,2±15,7 мл/мин/1,73 м²; T0 74,6±28,2 мл/мин/1,73 м²; p<0,0001). Эндокапиллярная пролиферация (E) и S не были связаны ни с одним параметром клинического исхода [34].

R. Coppo et al. обнаружили, что такие гистологические изменения, как M, S и T, являются независимыми предикторами снижения СКФ и низкой почечной выживаемости. Наличие E было статистически значимо связано с ПУ на момент нефробиопсии и признано фактором риска прогрессирования у больных с минимальной ПУ (<0,5 г/сут). Полученные данные позволяют предположить, что Е имеет прогностическое значение на ранних стадиях IgA-H. В группе больных IgA-H с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² гистологические изменения M и Т также были независимыми предикторами низкой почечной выживаемости. Кроме того, M и E были ассоциированы с нарастанием ПУ до 1–2 г/сут [10].

По мнению C. Heybeli et al., срПУ (ОР 2,9; 95% ДИ 1,9–4,5; p<0,001) и М1 (ОР 13,2; 95% ДИ 1,9–93,1; p=0,01) являются независимыми предикторами неблагоприятных почечных исходов [25].

C.H. Zeng et al. установили, что наличие М1 повышает риск развития комбинированного почечного события (снижение СКФ на 50% или ТПН) в 2 раза (95% ДИ 1,5–2,8; р<0,001). Наличие T1 и Т2 увеличивало риск в 3,7 раза (95% ДИ 2,6–5,1; р<0,001) и 15,1 раза (95% ДИ 9,5–24,2; р<0,001) [26].

Согласно многофакторному анализу, проведенному M. Walsh et al., после корректировки на возраст, пол, ПУ, систолическое АД и исходный уровень сывороточного креатинина, независимыми предикторами неблагоприятного почечного исхода (снижение СКФ на 50%, развитие ТПН или смерть) были T1–2 (ОР 2,7; 95% ДИ 1,2–6,0; р=0,01), S (ОР 2,6; 95% ДИ 1,2–4,5; р=0,01) и полулуния (ОР 2,4; 95% ДИ 1,2–5,1; р=0,02) [27].

Показатели почечной выживаемости в течение 5, 10, 15, 20 лет после выполненной пункционной нефробиопсии по данным С. Manno et al. составили 94,1%, 82,1%, 73,1% и 60,3% соответственно. Независимыми предикторами почечного исхода были микрогематурия (ОР 2,18; 95% ДИ 1,30–3,65; р=0,003), сывороточный креатинин (ОР 1,50; 95% ДИ 1,10–2,07; р=0,013), ПУ на момент нефробиопсии >1,0 г/сут (ОР 1,28; 95% ДИ 1,07–1,52; р=0,006) и гистологические изменения G1–3 (ОР 5,95; 95% ДИ 3,54–10,01; р<0,0001). Наибольшую прогностическую значимость продемонстрировала гистологическая характеристика почечной ткани, увеличивая риск комбинированного почечного исхода почти в 6 раз [28][37].

T. Yau et al. пришли к выводу, что предикторами прогрессирования IgA-H до первичной конечной точки (снижение СКФ на 50% или развитие ТПН) являются Т0, T1, T2 по данным гистологии: 6%, 29% и 50% пациентов (p=0,002) соответственно достигли первичной конечной точки, а 10-летняя почечная выживаемость при T0, T1 и T2 составила 100%, 50% и 17% соответственно (p<0,001) [29].

В метаанализе J. Lv et al. исследовалась связь между различными предикторами и неблагоприятным почечным исходом. Авторы обнаружили статистически значимую ассоциацию между тремя группами предикторов – M0, S1 и T1–2 и риском развития ТПН. Полученные данные свидетельствуют о том, что предиктор M0 увеличивает риск ТПН в 0,6 раза (95% ДИ 0,5–0,8; p<0,001), S1 – в 1,8 раза (95% ДИ 1,4–2,4; p<0,001), а T1–2 – в 3,2 раза (95% ДИ 1,8–5,6; p<0,001) [30].

Гистологические параметры, по данным E. Alamartine et al., являются предикторами низкой почечной выживаемости. Анализ клинико‑морфологических переменных показал, что все гистологические изменения, за исключением М, были связаны с низкими значениями СКФ и выраженной ПУ. Так, для E1 – ПУ 1,85±1,91 г/сут (р=0,003), рСКФ 56±35 мл/мин/173 м² (р=0,007); для S1 – ПУ 1,89±1,65 г/сут (р=0,001), рСКФ 62±32 мл/мин/173 м² (р=0,001); для T2 – ПУ 3,55±1,96 г/сут (р=0,001), рСКФ 26±23 мл/мин/173 м² (р=0,001). Наличие АГ чаще ассоциировалось с S1 и Т2 [31].

Скорость снижения СКФ у пациентов с IgA-H в зависимости от клинико-лабораторных и морфологических предикторов отражена в таблице 2.

Оценка риска прогрессирования IgA-нефропатии в клинической практике / Risk assessment of IgA nephropathy progression in clinical practice

На сегодняшний день в клинической практике оценка риска прогрессирования IgA-H осуществляется с помощью международной шкалы International IgAN Prediction Tool at Вiopsy – Adults [9] и калькулятора Calculate by QxMD¹, в который включены клинические переменные, оцененные на момент нефробиопсии: рСКФ, систолическое и диастолическое АД, ПУ, возраст, этническая предрасположенность, гистологические изменения нефробиоптата, оцененные в соответствии с Оксфордской классификацией MEST-C [43] как M0–1, E0–1, S0–1, T0–2 и информация о проводимой терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента / блокаторы рецепторов ангиотензина II, иммуносупрессивная терапия).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

На основании проанализированных результатов исследований выявлены и оценены факторы риска прогрессирования IgA-H, которое определялось по скорости и факту достижения комбинированной конечной точки: снижения рСКФ на 50% от исходной, и/или развития ТПН, и/или потребности в заместительной почечной терапии, и/или смерти.

Независимые факторы риска, ассоциированные с прогрессированием IgA-H, определялись авторами рассмотренных выше исследований с помощью мультивариантной регрессионной модели Кокса. Результаты показали, что такие переменные, как ПУ и срПУ, исходная СКФ, среднее АД, АГ и систолическая АГ наиболее часто и независимо друг от друга влияют на риск снижения СКФ и развития ТПН у больных IgA-H. Пол и возраст также являются значимыми предикторами, хотя реже входили в модели прогнозирования. Помимо клинических проявлений прогностическое значение имеют определенные изменения отдельных структур нефробиоптата. Сопоставление клинических данных и морфологических изменений в биоптатах почек повышает точность прогнозирования прогрессирования IgA-H.

В клинической практике оценка риска прогрессирования IgA-H осуществляется с помощью международной шкалы International IgAN Prediction Tool at Вiopsy – Adults, однако данный инструмент не может быть использован для выбора терапии у конкретного пациента.

В настоящее время возможности точного прогнозирования риска прогрессирования IgA-H на уровне отдельных пациентов ограниченны. Дальнейшие исследования для оценки применения биомаркеров и/или других инструментов стратификации риска прогрессирования IgA-H могут улучшить результаты лечения и отдаленные прогнозы больных. Для оптимизации прогнозирования будет полезным создание общепринятой стратификации риска прогрессирования IgA-H. В клинической практике данный инструмент был бы полезен для информирования пациентов об их долгосрочном прогнозе и для определения содержания проводимой терапии.