Противоопухолевые эффекты витамина В12 in vitro, in vivo, in silico

Цель: исследовать противоопухолевые эффекты различных форм витамина В12 в сочетании с различными витаминами-синергистами и оценить перспективы клинических применений.

Материал и методы. В качестве клеточной модели in vitro использовались клетки линий BT-474 (карцинома протока молочной железы) и A549 (карцинома легкого), а в качестве опухолевой модели у животных in vivo – перевиваемая эпидермоидная карцинома легких Льюис (КЛЛ). Исследования КЛЛ на животных проведены на 25 самцах мышей-гибридов F₁ (возраст 2,5–3 мес, масса тела 23–26 г). Исследование in silico выполнено как систематический компьютерный анализ 9326 научных источников.

Результаты. В исследованиях in vitro на культурах двух опухолевых клеточных линиях человека (ВТ-474 и А549) подтверждено цитотоксическое действие витамина В12 (аквакобаламин). Показано, что витамин В12 обладает слабыми цитотоксическими свойствами в диапазоне концентраций 3,125–200 мкг/л (IC50>200 нМ), а его гидрофобное производное (гептаметиловый эфир цианаквакобириновой кислоты) заметно снижает выживаемость опухолевых линий клеток ВТ-474 и А549 при высоких концентрациях (100–200 мкг/л, IC50~100 нМ). Подопытные животные с моделью КЛЛ in vivo легко переносили препарат на основе витамина В12 (аквакобаламин, 160 мкг/кг). Воздействие препарата до 21-х суток развития КЛЛ сопровождалось нарастающей тенденцией торможения роста опухоли на 10–20% (р=0,059). Результаты систематического анализа литературы in silico показывают, что клинические данные подтверждают выраженное противоопухолевое действие витамина B12.

Заключение. Клеточная модель указала на противоопухолевые свойства витамина В12 и его гидрофобного производного. При субхроническом внутрижелудочном введении В12 животным-опухоленосителям наблюдается устойчивая тенденция к торможению роста КЛЛ. Анализ клинических данных подтвердил целесообразность противоопухолевого использования витамина В12 по отдельности и в сочетании с витаминами-синергистами.

1. Volkov I. The master key effect of vitamin B12 in treatment of malignancy – a potential therapy? Med Hypotheses. 2008; 70 (2): 324–8. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2007.05.029.

2. Hernandez B.Y., McDuffie K., Wilkens L.R., et al. Diet and premalignant lesions of the cervix: evidence of a protective role for folate, riboflavin, thiamin, and vitamin B12. Cancer Causes Control. 2003; 14 (9): 859–70. https://doi.org/10.1023/b:caco.0000003841.54413.98.

3. Wu K., Helzlsouer K.J., Comstock G.W., et al. A prospective study on folate, B12, and pyridoxal 5'-phosphate (B6) and breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8 (3): 209–17.

4. Nakagawa K., Kudoh S., Matsui K., et al. A phase I study of pemetrexed (LY231514) supplemented with folate and vitamin B12 in Japanese patients with solid tumours. Br J Cancer. 2006; 95 (6): 677–82. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6603321.

5. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гусев Е.И. Синергидные нейропротекторные эффекты тиамина, пиридоксина и цианокобаламина в рамках протеома человека. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017; 1: 40–51.

6. Kawano K., Hattori Y., Iwakura H., et al. Adrenal tumor volume in genetically engineered mouse model of neuroblastoma determined by magnetic resonance imaging. Exp Ther Med. 2012; 4 (1): 61–4. https://doi.org/10.3892/etm.2012.564.

7. Хабриев Р.У. (ред.) Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-изд. М.: Медицина; 2005: 832 с.

8. Торшин И.Ю., Чучалин А.Г., Громова О.А. Об онкопротективных эффектах хондропротекторов: глюкозамина, хондроитина сульфата и неденатурированного коллагена II типа. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023; 16 (4): 681–99. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.182.

9. Журавлёв Ю.И., Рудаков К.В., Торшин И.Ю. Алгебраические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструмент исследования морфологии аминокислотных последовательностей. Труды МФТИ. 2011; 3 (4): 45–54.

10. Шадрин В.С., Кожин П.М., Шошина О.О. и др. Теломеризованные фибробласты как потенциальный объект для 3D-моделирования патологических гипертрофических рубцов in vitro. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2020; 5: 82–90. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2020.057.

11. Egnell M., Fassier P., Lécuyer L., et al. B-vitamin intake from diet and supplements and breast cancer risk in middle-aged women: results from the prospective NutriNet-Santé cohort. Nutrients. 2017; 9 (5): 488. https://doi.org/10.3390/nu9050488.

12. Baik H.W., Russell R.M. Vitamin B12 deficiency in the elderly. Annu Rev Nutr. 1999; 19: 357–77. https://doi.org/10.1146/annurev.nutr.19.1.357.

13. Orzechowska-Pawilojc A., Siekierska-Hellmann M., Syrenicz A., Sworczak K. Homocysteine, folate, and cobalamin levels in hyperthyroid women before and after treatment. Endokrynol Pol. 2009; 60 (6): 443–8.

14. Nacci A., Dallan I., Bruschini L., et al. Plasma homocysteine, folate, and vitamin B12 levels in patients with laryngeal cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008; 134 (12): 1328–33. https://doi.org/10.1001/archotol.134.12.1328.

15. Choi S.W., Mason J.B. Folate and carcinogenesis: an integrated scheme. J Nutr. 2000; 130 (2): 129–32. https://doi.org/10.1093/jn/130.2.129.

16. Marguerite V., Beri-Dexheimer M., Ortiou S., et al. Cobalamin potentiates vinblastine cytotoxicity through downregulation of MDR-1 gene expression in HepG2 cells. Cell Physiol Biochem. 2007; 20 (6): 967–76. https://doi.org/10.1159/000110457.

17. Wu W., Kang S., Zhang D. Association of vitamin B6, vitamin B12 and methionine with risk of breast cancer: a dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2013; 109 (7): 1926–44. https://doi.org/10.1038/bjc.2013.438.

18. Sun N.H., Huang X.Z., Wang S.B., et al. A dose-response meta-analysis reveals an association between vitamin B12 and colorectal cancer risk. Public Health Nutr. 2016; 19 (8): 1446–56. https://doi.org/10.1017/S136898001500261X.

19. Stoffregen C.C., Odin E.A., Carlsson G.U., et al. Reduced folate and serum vitamin metabolites in patients with rectal carcinoma: an open-label feasibility study of pemetrexed with folic acid and vitamin B12 supplementation. Anticancer Drugs. 2016; 27 (5): 439–46. https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000000345.

20. Snijders-Keilholz A., Griffioen G., Davelaar J., et al. Vitamin B12 malabsorption after irradiation for gynaecological tumours. Anticancer Res. 1993; 13 (5C): 1877–81.

21. Торшин И.Ю., Громова О.А., Майорова Л.А. О перспективах применения производных витамина В12 в фармакологии. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023; 16 (3): 501–11. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.198.

22. Maiorova L.A., Erokhina S.I., Pisani M., et al. Encapsulation of vitamin B12 into nanoengineered capsules and soft matter nanosystems for targeted delivery. Colloids Surf B Biointerfaces. 2019; 182: 110366. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2019.110366.

23. Kharitonova N.V., Maiorova L.A., Koifman O.I. Aggregation behavior of unsubstituted magnesium porphyrazine in monolayers at air-water interface and in Langmuir–Schaefer films. J Porphyrins Phthalocyanines. 2018; 22 (6): 509–20. https://doi.org/10.1142/S1088424618500505.

24. Maiorova-Valkova L.A., Koifman O.I., Burmistrov V.A., et al. 2D M-nanoaggregates in Langmuir layers of calamite mesogen. Prot Met Phys Chem Surf. 2015; 51: 85–92. https://doi.org/10.1134/S2070205115010074.

25. Valkova L.A., Glibin A.S., Valli L.,Quantitative analysis of compression isotherms offullerene C60 Langmuir layers. Colloid J. 2008; 70: 6–11. https://doi.org/10.1134/S1061933X0801002X.

26. Maiorova L.A., Kobayashi N., Salnikov D.S., et al. Supermolecular nanoentities of vitamin B12 derivative as a link in the evolution of the parent molecules during self-assembly at the air-water interface. Langmuir. 2023; 39 (9): 3246–54. https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.2c02964.

27. Dereven’kov I.A., Maiorova L.A., Koifman O.I., Salnikov D.S. High reactivity of supermolecular nanoentities of a vitamin B 12 derivative in Langmuir–Schaefer films toward gaseous toxins. Langmuir. 2023; 39 (48): 17240–50. https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.3c02317.

28. Егоров Е.Е., Терехов С.М., Вишнякова X.С. и др. Теломеризация – способ получения иммортальных клеток человека, сохраняющих нормальные свойства. Онтогенез. 2003; 34 (3): 183–92.