Objective

farmaec

FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology

ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология

2070-49092070-4933

IRBIS LLC

10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2024.231

farmaec-989

Research Article

ORIGINAL ARTICLES

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ

Antitumor effects of vitamin B12 in vitro, in vivo, in silico

Противоопухолевые эффекты витамина В12 in vitro, in vivo, in silico

https://orcid.org/0000-0002-7663-710X

Громова

О. А.

Gromova

O. A.

Громова Ольга Алексеевна – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник

WoS ResearcherID: J-4946-2017; Scopus Author ID: 7003589812

ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333

Olga A. Gromova – Dr. Med. Sc., Professor, Leading Researcher

WoS ResearcherID: J-4946-2017; Scopus Author ID: 7003589812

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333

unesco.gromova@gmail.com

https://orcid.org/0000-0002-1912-4607

Фролова

Д. Е.

Frolova

D. E.

Фролова Дарья Евгеньевна – ассистент кафедры онкологии, акушерства и гинекологии

Шереметевский пр-т, д. 8, Иваново 153012

Darya E. Frolova – Assistant Professor, Chair of Oncology, Obstetrics and Gynecology

8 Sheremetevskiy Ave., Ivanovo 153012

https://orcid.org/0000-0002-2659-7998

Торшин

И. Ю.

Torshin

I. Yu.

Торшин Иван Юрьевич – к.ф-м.н., к.х.н., старший научный сотрудник

WoS ResearcherID: C-7683-2018; Scopus Author ID: 7003300274

ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333

Ivan Yu. Torshin – PhD (Phys. Math.), PhD (Chem.), Senior Researcher

WoS ResearcherID: C-7683-2018; Scopus Author ID: 7003300274

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333

https://orcid.org/0000-0002-9690-4746

Филимонова

М. В.

Filimonova

M. V.

Филимонова Марина Владимировна – д.м.н., д.б.н., профессор, заведующая лабораторией радиационной фармакологии

Scopus Author ID: 36894092800

ул. Маршала Жукова, д. 10, Обнинск 249031

Marina V. Filimonova – Dr. Med. Sc., Dr. Biol. Sc., Head of Laboratory of Radiation Pharmacology

Scopus Author ID: 36894092800

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk 249031

https://orcid.org/0000-0003-1541-9480

Сорокина

М. А.

Sorokina

M. A.

Сорокина Мария Андреевна – аналитик Нейрокампуса-2030

Scopus Author ID: 57226747037

ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997

Maria A. Sorokina – Analyst, Neurocampus-2030

Scopus Author ID: 57226747037

1 Ostrovityanov Str., Moscow 117997

Рейер

И. А.

Reyer

I. A.

Рейер Иван Александрович – к.т.н., научный сотрудник

Scopus Author ID: 14042533700

ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333

Ivan A. Reyer – PhD (Tech.), Researcher

Scopus Author ID: 14042533700

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333

https://orcid.org/0000-0002-2342-3036

Лиманова

O. А.

Limanova

O. A.

Лиманова Ольга Адольфовна – к.м.н., доцент кафедры фармакологии

Шереметевский пр-т, д. 8, Иваново 153012

Olga A. Limanova – MD, PhD, Associate Profesor, Chair of Pharmacology

8 Sheremetevskiy Ave., Ivanovo 153012

Федотова

Л. Э.

Fedotova

L. E.

Федотова Любовь Эдуардовна – к.м.н., доцент кафедры фармакологии

Шереметевский пр-т, д. 8, Иваново 153012

Lyubov E. Fedotova – MD, PhD, Associate Profesor, Chair of Pharmacology

8 Sheremetevskiy Ave., Ivanovo 153012

https://orcid.org/0000-0003-3172-5621

Майорова

Л. А.

Maiorova

L. A.

Майорова Лариса Александровна – д.ф-м.н., профессор, ведущий научный сотрудник ФИЦ «Информатика и управление»

WoS ResearcherID: B-6288-2016; Scopus Author ID: 6701491872

ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333; Шереметевский пр-т, д. 7, Иваново 153012

Larissa A. Maiorova – Dr. Phys. Math. Sc., Professor, Leading Researcher

WoS ResearcherID: B-6288-2016; Scopus Author ID: 58079684100

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333; Sheremetevsky Ave., 7, Ivanovo 153012

Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наукРоссияFederal Research Center “Computer Science and Control”, Russian Academy of SciencesRussian Federation

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияIvanovo State Medical AcademyRussian Federation

Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Научный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияTsyba Medical Radiological Research Center – branch of Scientific Medical Research Center of RadiologyRussian Federation

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian Federation

Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наук; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ивановский государственный химико-технологический университет»РоссияFederal Research Center “Computer Science and Control”, Russian Academy of Sciences; Ivanovo State University of Chemistry and TechnologyRussian Federation

2023

03042024

Online First

989

2023

Громова О.А., Фролова Д.Е., Торшин И.Ю., Филимонова М.В., Сорокина М.А., Рейер И.А., Лиманова O.А., Федотова Л.Э., Майорова Л.А.

Gromova O.A., Frolova D.E., Torshin I.Y., Filimonova M.V., Sorokina M.A., Reyer I.A., Limanova O.A., Fedotova L.E., Maiorova L.A.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.pharmacoeconomics.ru/jour/article/view/989

Objective

Objective: to investigate the antitumor effects of various forms of vitamin B12 in combination with various synergistic vitamins and evaluate the prospects for clinical applications.

Material and methods

Material and methods. Cell lines BT-474 (breast ductal carcinoma) and A549 (lung carcinoma) were used as an in vitro cell model, and transplantable epidermoid Lewis lung carcinoma (LLC) was used as an in vivo animal tumor model. Animal studies of LLC were carried out on 25 male F1 hybrid mice (age 2.5–3 months, body weight 23–26 g). In silico research was conducted as a systematic computer analysis of 9,326 scientific sources.

Results

Results. In vitro studies on cultures of two human tumor cell lines (BT-474 and A549) confirmed the cytotoxic effect of vitamin B12 (aquacobalamin). It has been shown that vitamin B12 has weak cytotoxic properties in the concentration range of 3.125–200 μg/L (IC50>200 nM), and its hydrophobic derivative (heptamethyl cyanoquacobyric acid ester) significantly reduces the survival of tumor lines. BT-474 and A549 cells at high concentrations (100–200 µg/l, IC50~100 nM). Experimental animals with an in vivo LLС model easily tolerated a drug based on vitamin B12. Exposure to the drug up to the 21st day of LLС development was accompanied by an increasing tendency to inhibit tumor growth by 10–20% (р=0.059). The results of a systematic in silico review of the literature show that clinical data confirmed the significant antitumor effect of vitamin B12.

Conclusion

Conclusion. The cellular model indicated the antitumor properties of vitamin B12 and its hydrophobic derivative. With subchronic intragastric administration of B12 to tumor-bearing animals, a steady tendency to inhibit the LLС growth was observed. Analysis of clinical data confirmed the feasibility of the antitumor use of vitamin B12 individually and in combination with synergistic vitamins.

Цель

Цель: исследовать противоопухолевые эффекты различных форм витамина В12 в сочетании с различными витаминами-синергистами и оценить перспективы клинических применений.

Материал и методы

Материал и методы. В качестве клеточной модели in vitro использовались клетки линий BT-474 (карцинома протока молочной железы) и A549 (карцинома легкого), а в качестве опухолевой модели у животных in vivo – перевиваемая эпидермоидная карцинома легких Льюис (КЛЛ). Исследования КЛЛ на животных проведены на 25 самцах мышей-гибридов F1 (возраст 2,5–3 мес, масса тела 23–26 г). Исследование in silico выполнено как систематический компьютерный анализ 9326 научных источников.

Результаты

Результаты. В исследованиях in vitro на культурах двух опухолевых клеточных линиях человека (ВТ-474 и А549) подтверждено цитотоксическое действие витамина В12 (аквакобаламин). Показано, что витамин В12 обладает слабыми цитотоксическими свойствами в диапазоне концентраций 3,125–200 мкг/л (IC50>200 нМ), а его гидрофобное производное (гептаметиловый эфир цианаквакобириновой кислоты) заметно снижает выживаемость опухолевых линий клеток ВТ-474 и А549 при высоких концентрациях (100–200 мкг/л, IC50~100 нМ). Подопытные животные с моделью КЛЛ in vivo легко переносили препарат на основе витамина В12 (аквакобаламин, 160 мкг/кг). Воздействие препарата до 21-х суток развития КЛЛ сопровождалось нарастающей тенденцией торможения роста опухоли на 10–20% (р=0,059). Результаты систематического анализа литературы in silico показывают, что клинические данные подтверждают выраженное противоопухолевое действие витамина B12.

Заключение

Заключение. Клеточная модель указала на противоопухолевые свойства витамина В12 и его гидрофобного производного. При субхроническом внутрижелудочном введении В12 животным-опухоленосителям наблюдается устойчивая тенденция к торможению роста КЛЛ. Анализ клинических данных подтвердил целесообразность противоопухолевого использования витамина В12 по отдельности и в сочетании с витаминами-синергистами.

Карцинома легкихклеточные моделивитамин В12системная биологиябиоинформатикаэкспериментальная фармакология

Lung carcinomacell modelsvitamin B12systems biologybioinformaticsexperimental pharmacology

Работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда № 20-12-00175-п на базе ФГБОУ ВО «Ивановский государственный химико-технологический университет».

Thе work was supported by the grant of the Russian Science Foundation No. 20-12-00175-p on the base of Ivanovo State University of Chemistry and Technology.

References1

Volkov I. The master key effect of vitamin B12 in treatment of malignancy – a potential therapy? Med Hypotheses. 2008; 70 (2): 324–8. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2007.05.029.

Hernandez B.Y., McDuffie K., Wilkens L.R., et al. Diet and premalignant lesions of the cervix: evidence of a protective role for folate, riboflavin, thiamin, and vitamin B12. Cancer Causes Control. 2003; 14 (9): 859–70. https://doi.org/10.1023/b:caco.0000003841.54413.98.

Wu K., Helzlsouer K.J., Comstock G.W., et al. A prospective study on folate, B12, and pyridoxal 5'-phosphate (B6) and breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8 (3): 209–17.

Nakagawa K., Kudoh S., Matsui K., et al. A phase I study of pemetrexed (LY231514) supplemented with folate and vitamin B12 in Japanese patients with solid tumours. Br J Cancer. 2006; 95 (6): 677–82. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6603321.

Громова О.А., Торшин И.Ю., Гусев Е.И. Синергидные нейропротекторные эффекты тиамина, пиридоксина и цианокобаламина в рамках протеома человека. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017; 1: 40–51.

Gromov O.A., Torshin I.Yu., Gusev E.I. Synergistic neuroprotective effects of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin on the level of human proteome. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2017; 1: 40–51 (in Russ.).

Kawano K., Hattori Y., Iwakura H., et al. Adrenal tumor volume in genetically engineered mouse model of neuroblastoma determined by magnetic resonance imaging. Exp Ther Med. 2012; 4 (1): 61–4. https://doi.org/10.3892/etm.2012.564.

Хабриев Р.У. (ред.) Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-изд. М.: Медицина; 2005: 832 с.

Khabriev R.U. (Ed.) Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. 2nd ed. Мoscow: Meditsina; 2005: 832 pp. (in Russ.).

Торшин И.Ю., Чучалин А.Г., Громова О.А. Об онкопротективных эффектах хондропротекторов: глюкозамина, хондроитина сульфата и неденатурированного коллагена II типа. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023; 16 (4): 681–99. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.182.

Тorshin I.Yu., Chuchalin A.G., Gromova O.A. Oncoprotective effects of chondroprotectors: glucosamine, chondroitin sulfate and undenatured type II collagen. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya / FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2023; 16 (4): 681–99 (in Russ.). https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.182.

Журавлёв Ю.И., Рудаков К.В., Торшин И.Ю. Алгебраические критерии локальной разрешимости и регулярности как инструмент исследования морфологии аминокислотных последовательностей. Труды МФТИ. 2011; 3 (4): 45–54.

Zhuravlev Yu.I., Rudakov K.V., Torshin I.Yu. Algebraic criteria for local solvability and regularity as a tool to investigate the morphology of amino acid sequences. Trudy MFTI. 2011; 3 (4): 45–54 (in Russ.).

Шадрин В.С., Кожин П.М., Шошина О.О. и др. Теломеризованные фибробласты как потенциальный объект для 3D-моделирования патологических гипертрофических рубцов in vitro. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2020; 5: 82–90. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2020.057.

Shadrin V.S., Kozhin P.M., Shoshina O.O., et al. Telomerized fibroblasts as a candidate 3D in vitro model of pathological hypertrophic scars. Bulletin of Russian State Medical University. 2020; 5: 82–90 (in Russ.). https://doi.org/10.24075/vrgmu.2020.057.

Egnell M., Fassier P., Lécuyer L., et al. B-vitamin intake from diet and supplements and breast cancer risk in middle-aged women: results from the prospective NutriNet-Santé cohort. Nutrients. 2017; 9 (5): 488. https://doi.org/10.3390/nu9050488.

Baik H.W., Russell R.M. Vitamin B12 deficiency in the elderly. Annu Rev Nutr. 1999; 19: 357–77. https://doi.org/10.1146/annurev.nutr.19.1.357.

Orzechowska-Pawilojc A., Siekierska-Hellmann M., Syrenicz A., Sworczak K. Homocysteine, folate, and cobalamin levels in hyperthyroid women before and after treatment. Endokrynol Pol. 2009; 60 (6): 443–8.

Nacci A., Dallan I., Bruschini L., et al. Plasma homocysteine, folate, and vitamin B12 levels in patients with laryngeal cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008; 134 (12): 1328–33. https://doi.org/10.1001/archotol.134.12.1328.

Choi S.W., Mason J.B. Folate and carcinogenesis: an integrated scheme. J Nutr. 2000; 130 (2): 129–32. https://doi.org/10.1093/jn/130.2.129.

Marguerite V., Beri-Dexheimer M., Ortiou S., et al. Cobalamin potentiates vinblastine cytotoxicity through downregulation of MDR-1 gene expression in HepG2 cells. Cell Physiol Biochem. 2007; 20 (6): 967–76. https://doi.org/10.1159/000110457.

Wu W., Kang S., Zhang D. Association of vitamin B6, vitamin B12 and methionine with risk of breast cancer: a dose-response meta-analysis. Br J Cancer. 2013; 109 (7): 1926–44. https://doi.org/10.1038/bjc.2013.438.

Sun N.H., Huang X.Z., Wang S.B., et al. A dose-response meta-analysis reveals an association between vitamin B12 and colorectal cancer risk. Public Health Nutr. 2016; 19 (8): 1446–56. https://doi.org/10.1017/S136898001500261X.

Stoffregen C.C., Odin E.A., Carlsson G.U., et al. Reduced folate and serum vitamin metabolites in patients with rectal carcinoma: an open-label feasibility study of pemetrexed with folic acid and vitamin B12 supplementation. Anticancer Drugs. 2016; 27 (5): 439–46. https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000000345.

Snijders-Keilholz A., Griffioen G., Davelaar J., et al. Vitamin B12 malabsorption after irradiation for gynaecological tumours. Anticancer Res. 1993; 13 (5C): 1877–81.

Торшин И.Ю., Громова О.А., Майорова Л.А. О перспективах применения производных витамина В12 в фармакологии. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023; 16 (3): 501–11. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.198.

Torshin I.Yu., Gromova O.A., Maiorova L.A. The рrospects for the use of vitamin В12 derivatives in pharmacology. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya / FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2023; 16 (3): 501–11 (in Russ.). https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.198.

Maiorova L.A., Erokhina S.I., Pisani M., et al. Encapsulation of vitamin B12 into nanoengineered capsules and soft matter nanosystems for targeted delivery. Colloids Surf B Biointerfaces. 2019; 182: 110366. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2019.110366.

Kharitonova N.V., Maiorova L.A., Koifman O.I. Aggregation behavior of unsubstituted magnesium porphyrazine in monolayers at air-water interface and in Langmuir–Schaefer films. J Porphyrins Phthalocyanines. 2018; 22 (6): 509–20. https://doi.org/10.1142/S1088424618500505.

Maiorova-Valkova L.A., Koifman O.I., Burmistrov V.A., et al. 2D M-nanoaggregates in Langmuir layers of calamite mesogen. Prot Met Phys Chem Surf. 2015; 51: 85–92. https://doi.org/10.1134/S2070205115010074.

Valkova L.A., Glibin A.S., Valli L.,Quantitative analysis of compression isotherms offullerene C60 Langmuir layers. Colloid J. 2008; 70: 6–11. https://doi.org/10.1134/S1061933X0801002X.

Maiorova L.A., Kobayashi N., Salnikov D.S., et al. Supermolecular nanoentities of vitamin B12 derivative as a link in the evolution of the parent molecules during self-assembly at the air-water interface. Langmuir. 2023; 39 (9): 3246–54. https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.2c02964.

Dereven’kov I.A., Maiorova L.A., Koifman O.I., Salnikov D.S. High reactivity of supermolecular nanoentities of a vitamin B 12 derivative in Langmuir–Schaefer films toward gaseous toxins. Langmuir. 2023; 39 (48): 17240–50. https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.3c02317.

Егоров Е.Е., Терехов С.М., Вишнякова X.С. и др. Теломеризация – способ получения иммортальных клеток человека, сохраняющих нормальные свойства. Онтогенез. 2003; 34 (3): 183–92.

Egorov E.E., Terekhov S.M., Vishniakova K., et al. Telomerization as a method of obtaining immortal human cells preserving normal properties. Ontogenez. 2003; 34 (3): 183–92 (in Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.