Основные принципы лекарственной терапии пациентов с хроническим миелоидным лейкозом

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

В последнее время особое внимание уделяется профилактике и лечению онкологических заболеваний, среди которых выделяются хронические миелоидные лейкозы (ХМЛ), характеризующиеся распространенностью во всех возрастных группах, сокращением продолжительности жизни, ростом заболеваемости. Лекарственная терапия данной нозологии является избирательной и включает множество лекарственных препаратов (ЛП) – как таргетных, так и для лечения сопутствующих заболеваний.

Регистрируемая заболеваемость ХМЛ, по данным мировой литературы, колеблется от 1 до 1,5 случая на 100 тыс. взрослого населения. Среди лейкозов около 15–20% приходится на долю ХМЛ. В 2016 г. Всероссийский регистр пациентов с ХМЛ содержал данные о 7609 пациентах с ХМЛ. Хроническая фаза (ХФ) диагностирована у 6560 (93,8%) больных, фаза акселерации (ФА) – у 380 (5,5%), фаза бластного криза (БК) – у 47 (0,7%) [1].

К 2020 г. количество пациентов с ХМЛ, находящихся на терапии ингибиторами тирозинкиназ, увеличилось примерно до 12 тыс. [2]. В конце 2021 г. в России среди онкобольных, наблюдавшихся 5 лет и более, число больных с опухолями лимфатической и кроветворной тканей увеличилось на 10,8% [3]. Ежегодно в Тюменской обл. выявляется около 15–20 случаев ХМЛ, которые берутся на программную химиотерапию. На сегодняшний день согласно регистру пациентов, приобретающих ЛП для лечения ХМЛ, 145 человек получают лечение и динамическое наблюдение в гематологическом отделении ГБУЗ Тюменской обл. «Областная клиническая больница № 1».

Хронический миелоидный лейкоз — это клональное миелопролиферативное заболевание, которое развивается из-за злокачественной трансформации ранних гемопоэтических предшественников миелопоэза. Обнаружить ХМЛ возможно благодаря наличию специального маркера в опухолевых клетках – филадельфийской хромосомы (Ph"-хромосома). Химерный ген BCR-ABL продуцирует белок р210 (тирозинкиназу), обладающий высокой активностью. Этот белок регулирует сигналы, которые отвечают за рост клеток, дифференцировку, активацию, апоптоз и адгезию. Для установления диагноза ХМЛ обязательным является обнаружение Ph"-хромосомы или гена BCR-ABL [4].

Первые попытки лечения ХМЛ были предприняты только через 20 лет после его описания. В 1865 г. для лечения использовался мышьяк в виде фовлерова раствора. Продолжительность жизни больных оставалась короткой (не более 2–3 лет), и такое лечение часто приводило к инвалидизации. В 1895 г., после открытия рентгеновских лучей, Н. Сенн впервые использовал их для облучения селезенки при ХМЛ, в результате чего происходило значительное уменьшение органа, снижение числа лейкоцитов. Данный метод стал широко применяться, но с каждым разом эффекты становились все менее выраженными. Попытки использования других средств не увенчались успехом: бензол, уретан, радиоактивный фосфор, эмбихин, допан не показали большей эффективности и проявили высокую токсичность [5].

Прорывом в лечении ХМЛ стало открытие бусульфана в 1953 г. Когда подробно были изучены механизм действия и эффекты препарата, стало очевидно, что он эффективен практически у всех ранее не леченных больных и нередко вызывает ремиссии у пациентов, ставших резистентными к рентгенотерапии. Применение бусульфана значительно улучшило качество жизни больных ХМЛ, поскольку появилась возможность на протяжении всей хронической фазы заболевания контролировать количество лейкоцитов, удерживая его на нормальном или незначительно повышенном уровне, и сохранять нормальные размеры селезенки. Большинство пациентов сохраняли соматическую компенсацию и трудоспособность. Однако средняя продолжительность жизни увеличилась незначительно [5].

Цель – обобщить научные сведения об основных принципах современной лекарственной терапии пациентов с ХМЛ с учетом их индивидуальных особенностей.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Задачи исследования / Study tasks

В рамках подготовки обзора были поставлены следующие задачи:

• на основе современной научной литературы изучить основные принципы лекарственной терапии ХМЛ у различных групп пациентов;
• на основе клинических рекомендаций по диагностике и лечению ХМЛ проанализировать принципы выбора тактики терапии ХМЛ;
• на основе научной литературы и Государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС) Российской Федерации обобщить сведения о ЛП отечественных и зарубежных производителей, которые используются при лечении ХМЛ.

Источники данных / Data sources

В качестве материалов за основу были взяты публикации о ХМЛ из российских и зарубежных научных баз данных: Научная электронная библиотека eLibrary, КиберЛенинка, Scopus, Web of Science, PubMed/MEDLINE. Поиск проводили по ключевым словам: для русскоязычных источников – «хронический миелоидный лейкоз», «ХМЛ», «химиотерапия», «ингибиторы тирозинкиназ», «ИТК», «таргетные препараты», «химиотерапия», «клинические рекомендации», «лекарственный препарат», «иматиниб», «нилотиниб», «дазатиниб», «бозутиниб», «гидроксикарбамид», «интерферон альфа», «аллогенная трансплантация»; для англоязычных источников – “chronic myeloid leukemia”, “CML”, “chemotherapy”, “tyrosine kinase inhibitors”, “TKIs”, “targeted drugs”, “chemotherapy”, “clinical guidelines”, “drug”, “imatinib”, “nilotinib”, “dasatinib”, “bosutinib”, “hydroxyurea”, “interferon alfa”, “allogeneic” “transplantation”.

Также использовали клинические рекомендации по диагностике и лечению ХМЛ за период 2019–2021 г. общероссийского национального союза «Ассоциация онкологов России» и справочник для медицинских работников MedElement, данные регистрационных удостоверений на ЛП из ГРЛС, аннотации по применению ЛП из справочника лекарственных средств «Видаль» и регистра лекарственных средств России «РЛС».

Методы анализа / Methods of analysis

Применяли следующие методы: структурный анализ, аналитический метод, контент-анализ, ретроспективный анализ, системный подход, ситуационно-логический и графический методы анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Основные принципы терапии ХМЛ / Basic principles of CML therapy

На основе современной научной литературы и клинических рекомендаций нами изучены основные принципы фармакотерапии ХМЛ у различных групп пациентов. На сегодняшний день для лечения ХМЛ используют:

• химиотерапию;
• интерферонотерапию (интерферон альфа-2a и -2b);
• ингибиторы тирозинкиназ (ИТК);
• трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток;
• симптоматическую терапию.

Стандартная химиотерапия

Для лечения ХМЛ при непереносимости ИТК, прогрессировании заболевания либо невозможности проведения трансплантации костного мозга используются препараты гидроксикарбамида или бусульфан [6]. Часто в качестве препарата выбора назначают гидроксикарбамид, поскольку он реже дает побочные эффекты [7].

Гидроксикарбамид является антиметаболитом, который специфически ингибирует синтез ДНК. Он показан пациентам для уменьшения опухолевого очага на этапе первичного обнаружения признаков заболевания и для дальнейшего решения вопроса о стратегии лечения. Преимуществом гидроксикарбамида является то, что он хорошо переносится, но иногда вызывает диарею и мукозит (поражение слизистых оболочек). Из нежелательных явлений (НЯ) могут возникнуть: макроцитоз, повышение уровня мегалобластов, гигантские нейтрофилы в костном мозге и крови.

Бусульфан – алкилирующее соединение. Его механизм действия основан на том, что он связывается с аминосульфгидрильными и тиоловыми группами белков, после чего образуются циклические соединения. Это приводит к резкому падению роста и деления клеток. Антилейкозный эффект бусульфана объясняется тем, что он оказывает угнетающее действие на клеточную пролиферацию в костном мозге. Стартовая доза препарата – 2–8 мг/сут (1–4 таблетки), на выбор дозировки влияет количество лейкоцитов. При уменьшении количества лейкоцитов в 2 раза дозировки обычно снижают вдвое. Бусульфан переносится хорошо, но может вызвать осложнения: ухудшение потенции, отсутствие менструаций у женщин, разрастание соединительной ткани в легких и за брюшиной, панцитопения, гиперпигментация кожных покровов.

Интерферонотерапия

Интерферон альфа (ИФН-α) является достаточно важным компонентом для эффективной комплексной терапии пациентов с ХМЛ. Применение ИФН-α приводит к большей выживаемости пациентов, чем использование бусульфана и гидроксикарбамида [8]. Изучена эффективность препаратов ИФН-α в ХФ, а также проводятся исследования эффективности интерферонотерапии в ФА и БК. Эффективность определяется по достижению выраженного цитогенетического ответа.

Способ применения препаратов ИФН-α – инъекции внутримышечные и подкожные в дозе 5 млн МЕ/(м2•сут) каждый день со снижением и переходом на поддерживающие дозировки, если достигнута клинико-гематологическая и цитогенетическая ремиссия. Имеются данные, что при комбинации интерферонов с иматинибом увеличивается количество и частота ответных реакций на лечение [9]. При применении ИФН-α совместно с иматинибом в 87% случаев наблюдался большой молекулярный ответ [10]. Молекулярная ремиссия достигается редко. Хотя интерферонотерапия и оказывает множество положительных эффектов, у большинства пациентов после достижения полной ремиссии имеется высокий риск развития рецидивов.

Довольно частые осложнения при интерферонотерапии: гриппоподобный синдром, симптомами которого являются лихорадка и миалгии, развитие аллергических реакций, артериальная гипотония, бронхоспазмы [11].

Комбинация ИФН-α и цитарабина позволяла незначительно увеличить общую выживаемость пациентов до 6–7 лет, но на данный момент она не используется [12].

Ингибиторы тирозинкиназ

Применение ИТК для терапии пациентов с ХМЛ показывает бо́льшую эффективность, чем использование бусульфана, гидроксикарбамида и интерферонов [13]. ИТК являются важными препаратами, которые дают возможность пациентам быть социально активными, увеличивают продолжительность и качество жизни. Перед тем как выбрать наиболее приемлемый ЛП, обращают внимание на фазу ХМЛ, сопутствующие нозологии в анамнезе и возможность развития НЯ при проведении лечения.

В первой линии терапии чаще всего используют менее токсичные ЛП, учитывая при этом индивидуальные особенности пациента: возраст, сопутствующие заболевания и способность больного переносить лечение конкретным препаратом. Помимо прочего, выбор ИТК первой и второй линий основывается на предполагаемой наибольшей эффективности в совокупности с наименьшим риском развития НЯ. Каждый из препаратов имеет свои особенности, противопоказания и побочные эффекты, которые представлены в таблице 1.

Аллогенная трансплантация

Аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток (АлТСКК) или аллогенная трансплантация костного мозга (АлТКМ)на сегодняшний день являются эффективными вариантами излечения больного ХМЛ, но используются только в тех случаях, если терапия ИТК оказалась неэффективной и заболевание прогрессирует в фазу БК [14]. Данный метод лечения может привести к серьезным осложнениям и летальному исходу с вероятностью 10–35% [15], возможны рецидивы [16]. Трансплантацию можно проводить пациентам не старше 30 лет в начальной ХФ, если имеется совместимый донор [17][18]. Данную процедуру рекомендуется выполнять как можно скорее после обнаружения ХМЛ.

Больше чем у половины пациентов в ранней стадии обнаружения ХМЛ (50–70%) рецидивы не проявляются в течение 5 лет после АлТКМ. Результаты трансплантации на более ранних стадиях заболевания заметно лучше, полный молекулярный ответ достигается в 80% случаев, также отмечается низкая частота возникновения рецидивов (до 11%) [13]. Существуют возможности проведения АлТСКК, материалы для этой процедуры получают, когда достигается полная ремиссии.

Для терапии рецидивов после трансплантации прибегают к инфузии аллогенных лимфоцитов [19]. При наличии больших рисков данный метод используют в последнюю очередь.

Симптоматическая терапия

При болевом синдроме различной степени выраженности рекомендуется назначение соответствующей терапии, возможно применение наркотических и психотропных препаратов [19].

При терапии вторичной тромбоцитемии для снижения риска тромбоза используют антиагреганты (анагрелид или агрилин). В случае цитопении или при выраженном синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания показано переливание крови [20]. При симптомах гиперлейкоцитоза и поражения центральной нервной системы назначаются лейкаферез и гидроксикарбамид. Аллопуринол используется для профилактики поражения почек на фоне подагры.

Спленэктомия применяется редко из-за риска инфекционных осложнений при спленомегалии, которая не контролируется химиотерапией. За 6 нед до спленэктомии проводится иммунизация пневмококковой, менингококковой вакцинами и вакциной против гемофильной палочки, каждая за 2 нед [21]. Спленэктомия или облучение селезенки при трансплантации стволовых клеток не повышала выживаемость [22].

Тактика терапии ХМЛ / Tactics of CML therapy

Терапия ХМЛ требует грамотного составления тактики лечения, выбор которой зависит от стадии и характера течения заболевания. При назначении терапии необходимо постоянно контролировать показатели здоровья пациента на данный промежуток времени. Дело в том, что препарат в стартовой дозировке не всегда дает планируемые результаты, поэтому следует всегда ориентироваться на клинические рекомендации с целью принятия конкретных мер, если ответ на терапию отсутствует [20]. Тактика терапии ХМЛ на амбулаторном и стационарном уровнях в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ХМЛ 2021 г. представлена в таблице 2.

Анализ сведений о лекарственных препаратах для лечения ХМЛ / Analysis of information about drugs for CML treatment

Новые препараты

По данным научной литературы нами проанализированы возможности использования новых ЛП для лечения ХМЛ.

Децитабин является ингибитором гиперметилирования. Данное состояние наблюдается при разрастании опухоли и встречается у 50% пациентов в ХФ и у 100% в периоде БК. Использование децитабина приводило к полной гематологической ремиссии у 30% больных в ФА и у 10% в терминальной стадии. Но данный способ терапии сопровождался множественными побочными эффектами, а также частыми инфекционными осложнениями [23].

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (англ. granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) назначали пациентам до начала терапии ИТК, которые после лечения ИФН-α достигли полной клинико-гематологической ремиссии, но не было получено выраженного цитогенетического ответа. При дальнейшей комбинации GM-CSF и ИФН-α цитогенетический ответ был получен у 28% больных, а полный молекулярный ответ – у 19% [24].

Гомохаррингтонин (омацетаксина мепесукцинат) — искусственно синтезированный аналог китайского растительного алкалоида, испытан в комбинации с цитозин-арабинозидом в позднем периоде ХФ ХМЛ у пациентов, которые устойчивы к эффектам ИФН-α. Получен высокий процент полных ремиссий, хотя в настоящее время неизвестно, насколько продолжительным будет этот эффект [25].

Имеются сведения, что применение противоопухолевых вакцин против пептида р210 (продукта гена BCR-ABL) может привести к снижению дозировки ИТК и увеличению шансов ремиссии [26][27].

Ингибиторы фарнезилтрансфераз в ряде исследований показали синергизм с иматинибом, что позволяет принимать их в качестве комбинированной терапии [28].

Триоксид мышьяка возможно использовать при ХМЛ, когда наблюдается резистентность к ИТК [29]. Триоксид мышьяка показал активность при совместном использовании с ИНФ-α и способность вызывать длительные ремиссии в испытаниях на мышах [30].

Препараты, включенные в ГРЛС

Также нами был проведен анализ лекарственных препаратов для терапии ХМЛ, включенных в ГРЛС [32], который содержит перечень отечественных и зарубежных лекарственных средств, разрешенных к медицинскому применению в Российской Федерации. В ходе анализа определены торговые наименования (ТН), страны – держатели или владельцы регистрационного удостоверения препаратов и даты государственных регистраций.

Что касается ИТК первого и второго поколений для терапии ХМЛ, внесенных в ГРЛС, иматиниб впервые зарегистрирован в 2010 г. под ТН Генфатиниб^® аргентинской фармацевтической компанией «Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А.» [33]. В 2011 г. был зарегистрирован и внесен в реестр швейцарский препарат Гливек^®. Держателем регистрационного удостоверения первого отечественного ЛП с МНН иматиниб является российская фармацевтическая компания «ООО «ФармМентал групп» [34]. Данный препарат был зарегистрирован в 2012 г. под ТН Филахроним^®.

По данным ГРЛС, ежегодно регистрируются новые ЛП на основе иматиниба. За 12 лет было зарегистрировано 17 ЛП с действующим веществом иматиниб. Из них 10 (58,8%) принадлежат российским фармацевтическим компаниям, 3 (17,6%) – индийским и по 1 (5,9%) – компаниям из Исландии, Латвии, Аргентины и Швейцарии.

В отношении нилотиниба в ГРЛС имеется 3 ТН: препараты Тасигна^® швейцарской компании «Новартис Фарма АГ» [35] с двумя датами государственной регистрации (2008 и 2011 гг.) и Нилотиниб^® российской компании ООО «АМЕДАРТ» с датой государственной регистрации 2021 г. [36].

Дазатиниб числится в реестре под ТН Спрайсел^® американской фармацевтической компании «Бристол-Майерс Сквибб Компани» [37]. Внесен в реестр в 2008 и 2010 гг. Остальные ТН принадлежат отечественным компаниям и вносились в реестр с 2017 по 2022 гг. Их доля составляет 75% (6 из 8 ТН).

Бозутиниб занесен в ГРЛС под ТН Бозулиф^® и является единственным ЛП с данным действующим веществом в реестре. Владелец регистрационного удостоверения – американская фармацевтическая компания «Пфайзер Инк.» [38].

Данные ЛП широко используются для терапии ХМЛ как препараты первой и второй линий.

Встречаются мутации Т315I, при которых наблюдается резистентность к ИТК первого и второго поколений. В таком случае рекомендуется начинать лечение с омацетаксима или понатиниба [20][31], и только последний на данный момент находится в ГРЛС под ТН Айклусиг^®. Держателем регистрационного удостоверения является швейцарская фармацевтическая компания «Инсайт Биосайенсес Интернешнл Сарл» [39].

При данной мутации используется также гидроксикарбамид, в ГРЛС он представлен в виде 5 ТН, 2 из которых были внесены в реестр в 2009 г.: Гидреа^® (американская компания «Бристол-Майерс Сквибб Компани») [40] и Гидроксикарбамид^® (немецкая компания «Медак ГмбХ») [41]. Два препарата на основе гидроксикарбамида включены в ГРЛС в 2017 и 2019 гг., держателями их регистрационных удостоверений являются российские фармацевтические компании ООО «ФармМентал групп» [42] и ООО «Озон Медика» [43] соответственно. И 1 препарат вошел в реестр в 2018 г., держатель регистрационного удостоверения – компания РУП «Белмедпрепараты» из Республики Беларусь [44].

Следует отметить, что применение ИФН-α предлагается в клинических рекомендациях и приемлемо на всех стадиях заболевания, в т.ч. и при мутации T315I [20]. По данным научных исследований, при мутации Т315I сопутствующая интерферонотерапия увеличивает общую 5-летнюю выживаемость на 25–30% [31]. В частности, при обнаружении беременности, комбинированной с ХМЛ, терапия ИФН-α является единственным наиболее безопасным для матери и плода способом лечения. В ГРЛС внесены 4 ЛП в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций. Держателями регистрационных удостоверений являются российские фармацевтические компании. Препараты представлены под ТН Реаферон-ЕС^® (дата государственной регистрации 2008 г., АО «Вектор-Медика») [45], Альфарона^® (2010 г., ООО «Научно-производственное предприятие «Фармаклон») [46], Лайфферон^® (2011 г., АО «Вектор-Медика») [47], Бинноферон альфа^® (2022 г., АО «Биннофарм») [48].

На основе анализа ГРЛС составлена обобщающая наглядная диаграмма препаратов для терапии ХМЛ (рис. 1).

В результате анализа ЛП для терапии ХМЛ, включенных в ГРЛС, выявлено, что доля ЛП, держателями регистрационных удостоверений которых являются российские фармацевтические компании, составляет 60%, 40% приходится на производителей из других стран, в т.ч.: Швейцария – 8%, США – 9%, Индия – 8%, Германия, Исландия, Латвия, Аргентина, Республика Беларусь – по 3%. Следует отметить, что в ГРЛС отсутствуют зарегистрированные отечественные ЛП бозутиниб и понатиниб, которые рекомендуется использовать при неэффективности терапии ИТК предшествующих линий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Проведенный обзор позволил систематизировать и обобщить научные сведения об основных принципах современной лекарственной терапии пациентов, страдающих ХМЛ, а также о ЛП, разрешенных к применению на российском рынке.

Изучение лекарственного обеспечения пациентов с ХМЛ является актуальной задачей для фармацевтической практики и системы здравоохранения в целом. На сегодняшний день остро стоят вопросы о персонифицированном подходе к лечению каждого пациента с учетом сопутствующих заболеваний, а также о поиске новых, более эффективных ЛП, способных увеличить продолжительность и качество жизни пациентов, страдающих данным заболеванием.