В последнее время особое внимание уделяется профилактике и лечению онкологических заболеваний, среди которых выделяются хронические миелоидные лейкозы (ХМЛ), характеризующиеся распространенностью во всех возрастных группах, сокращением продолжительности жизни, ростом заболеваемости. Лекарственная терапия данной нозологии является избирательной и включает множество лекарственных препаратов (ЛП) – как таргетных, так и для лечения сопутствующих заболеваний.

Регистрируемая заболеваемость ХМЛ, по данным мировой литературы, колеблется от 1 до 1,5 случая на 100 тыс. взрослого населения. Среди лейкозов около 15–20% приходится на долю ХМЛ. В 2016 г. Всероссийский регистр пациентов с ХМЛ содержал данные о 7609 пациентах с ХМЛ. Хроническая фаза (ХФ) диагностирована у 6560 (93,8%) больных, фаза акселерации (ФА) – у 380 (5,5%), фаза бластного криза (БК) – у 47 (0,7%) [1].

К 2020 г. количество пациентов с ХМЛ, находящихся на терапии ингибиторами тирозинкиназ, увеличилось примерно до 12 тыс. [2]. В конце 2021 г. в России среди онкобольных, наблюдавшихся 5 лет и более, число больных с опухолями лимфатической и кроветворной тканей увеличилось на 10,8% [3]. Ежегодно в Тюменской обл. выявляется около 15–20 случаев ХМЛ, которые берутся на программную химиотерапию. На сегодняшний день согласно регистру пациентов, приобретающих ЛП для лечения ХМЛ, 145 человек получают лечение и динамическое наблюдение в гематологическом отделении ГБУЗ Тюменской обл. «Областная клиническая больница № 1».

Хронический миелоидный лейкоз — это клональное миелопролиферативное заболевание, которое развивается из-за злокачественной трансформации ранних гемопоэтических предшественников миелопоэза. Обнаружить ХМЛ возможно благодаря наличию специального маркера в опухолевых клетках – филадельфийской хромосомы (Ph"-хромосома). Химерный ген BCR-ABL продуцирует белок р210 (тирозинкиназу), обладающий высокой активностью. Этот белок регулирует сигналы, которые отвечают за рост клеток, дифференцировку, активацию, апоптоз и адгезию. Для установления диагноза ХМЛ обязательным является обнаружение Ph"-хромосомы или гена BCR-ABL [4].

Первые попытки лечения ХМЛ были предприняты только через 20 лет после его описания. В 1865 г. для лечения использовался мышьяк в виде фовлерова раствора. Продолжительность жизни больных оставалась короткой (не более 2–3 лет), и такое лечение часто приводило к инвалидизации. В 1895 г., после открытия рентгеновских лучей, Н. Сенн впервые использовал их для облучения селезенки при ХМЛ, в результате чего происходило значительное уменьшение органа, снижение числа лейкоцитов. Данный метод стал широко применяться, но с каждым разом эффекты становились все менее выраженными. Попытки использования других средств не увенчались успехом: бензол, уретан, радиоактивный фосфор, эмбихин, допан не показали большей эффективности и проявили высокую токсичность [5].

Прорывом в лечении ХМЛ стало открытие бусульфана в 1953 г. Когда подробно были изучены механизм действия и эффекты препарата, стало очевидно, что он эффективен практически у всех ранее не леченных больных и нередко вызывает ремиссии у пациентов, ставших резистентными к рентгенотерапии. Применение бусульфана значительно улучшило качество жизни больных ХМЛ, поскольку появилась возможность на протяжении всей хронической фазы заболевания контролировать количество лейкоцитов, удерживая его на нормальном или незначительно повышенном уровне, и сохранять нормальные размеры селезенки. Большинство пациентов сохраняли соматическую компенсацию и трудоспособность. Однако средняя продолжительность жизни увеличилась незначительно [5].

Цель – обобщить научные сведения об основных принципах современной лекарственной терапии пациентов с ХМЛ с учетом их индивидуальных особенностей.

В рамках подготовки обзора были поставлены следующие задачи:

В качестве материалов за основу были взяты публикации о ХМЛ из российских и зарубежных научных баз данных: Научная электронная библиотека eLibrary, КиберЛенинка, Scopus, Web of Science, PubMed/MEDLINE. Поиск проводили по ключевым словам: для русскоязычных источников – «хронический миелоидный лейкоз», «ХМЛ», «химиотерапия», «ингибиторы тирозинкиназ», «ИТК», «таргетные препараты», «химиотерапия», «клинические рекомендации», «лекарственный препарат», «иматиниб», «нилотиниб», «дазатиниб», «бозутиниб», «гидроксикарбамид», «интерферон альфа», «аллогенная трансплантация»; для англоязычных источников – “chronic myeloid leukemia”, “CML”, “chemotherapy”, “tyrosine kinase inhibitors”, “TKIs”, “targeted drugs”, “chemotherapy”, “clinical guidelines”, “drug”, “imatinib”, “nilotinib”, “dasatinib”, “bosutinib”, “hydroxyurea”, “interferon alfa”, “allogeneic” “transplantation”.

Также использовали клинические рекомендации по диагностике и лечению ХМЛ за период 2019–2021 г. общероссийского национального союза «Ассоциация онкологов России» и справочник для медицинских работников MedElement, данные регистрационных удостоверений на ЛП из ГРЛС, аннотации по применению ЛП из справочника лекарственных средств «Видаль» и регистра лекарственных средств России «РЛС».

Применяли следующие методы: структурный анализ, аналитический метод, контент-анализ, ретроспективный анализ, системный подход, ситуационно-логический и графический методы анализа.

На основе современной научной литературы и клинических рекомендаций нами изучены основные принципы фармакотерапии ХМЛ у различных групп пациентов. На сегодняшний день для лечения ХМЛ используют:

Стандартная химиотерапия

Для лечения ХМЛ при непереносимости ИТК, прогрессировании заболевания либо невозможности проведения трансплантации костного мозга используются препараты гидроксикарбамида или бусульфан [6]. Часто в качестве препарата выбора назначают гидроксикарбамид, поскольку он реже дает побочные эффекты [7].

Гидроксикарбамид является антиметаболитом, который специфически ингибирует синтез ДНК. Он показан пациентам для уменьшения опухолевого очага на этапе первичного обнаружения признаков заболевания и для дальнейшего решения вопроса о стратегии лечения. Преимуществом гидроксикарбамида является то, что он хорошо переносится, но иногда вызывает диарею и мукозит (поражение слизистых оболочек). Из нежелательных явлений (НЯ) могут возникнуть: макроцитоз, повышение уровня мегалобластов, гигантские нейтрофилы в костном мозге и крови.

Бусульфан – алкилирующее соединение. Его механизм действия основан на том, что он связывается с аминосульфгидрильными и тиоловыми группами белков, после чего образуются циклические соединения. Это приводит к резкому падению роста и деления клеток. Антилейкозный эффект бусульфана объясняется тем, что он оказывает угнетающее действие на клеточную пролиферацию в костном мозге. Стартовая доза препарата – 2–8 мг/сут (1–4 таблетки), на выбор дозировки влияет количество лейкоцитов. При уменьшении количества лейкоцитов в 2 раза дозировки обычно снижают вдвое. Бусульфан переносится хорошо, но может вызвать осложнения: ухудшение потенции, отсутствие менструаций у женщин, разрастание соединительной ткани в легких и за брюшиной, панцитопения, гиперпигментация кожных покровов.

Интерферонотерапия

Интерферон альфа (ИФН-α) является достаточно важным компонентом для эффективной комплексной терапии пациентов с ХМЛ. Применение ИФН-α приводит к большей выживаемости пациентов, чем использование бусульфана и гидроксикарбамида [8]. Изучена эффективность препаратов ИФН-α в ХФ, а также проводятся исследования эффективности интерферонотерапии в ФА и БК. Эффективность определяется по достижению выраженного цитогенетического ответа.

Способ применения препаратов ИФН-α – инъекции внутримышечные и подкожные в дозе 5 млн МЕ/(м2•сут) каждый день со снижением и переходом на поддерживающие дозировки, если достигнута клинико-гематологическая и цитогенетическая ремиссия. Имеются данные, что при комбинации интерферонов с иматинибом увеличивается количество и частота ответных реакций на лечение [9]. При применении ИФН-α совместно с иматинибом в 87% случаев наблюдался большой молекулярный ответ [10]. Молекулярная ремиссия достигается редко. Хотя интерферонотерапия и оказывает множество положительных эффектов, у большинства пациентов после достижения полной ремиссии имеется высокий риск развития рецидивов.

Довольно частые осложнения при интерферонотерапии: гриппоподобный синдром, симптомами которого являются лихорадка и миалгии, развитие аллергических реакций, артериальная гипотония, бронхоспазмы [11].

Комбинация ИФН-α и цитарабина позволяла незначительно увеличить общую выживаемость пациентов до 6–7 лет, но на данный момент она не используется [12].

Ингибиторы тирозинкиназ

Применение ИТК для терапии пациентов с ХМЛ показывает бо́льшую эффективность, чем использование бусульфана, гидроксикарбамида и интерферонов [13]. ИТК являются важными препаратами, которые дают возможность пациентам быть социально активными, увеличивают продолжительность и качество жизни. Перед тем как выбрать наиболее приемлемый ЛП, обращают внимание на фазу ХМЛ, сопутствующие нозологии в анамнезе и возможность развития НЯ при проведении лечения.

В первой линии терапии чаще всего используют менее токсичные ЛП, учитывая при этом индивидуальные особенности пациента: возраст, сопутствующие заболевания и способность больного переносить лечение конкретным препаратом. Помимо прочего, выбор ИТК первой и второй линий основывается на предполагаемой наибольшей эффективности в совокупности с наименьшим риском развития НЯ. Каждый из препаратов имеет свои особенности, противопоказания и побочные эффекты, которые представлены в таблице 1.

Аллогенная трансплантация

Аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток (АлТСКК) или аллогенная трансплантация костного мозга (АлТКМ)на сегодняшний день являются эффективными вариантами излечения больного ХМЛ, но используются только в тех случаях, если терапия ИТК оказалась неэффективной и заболевание прогрессирует в фазу БК [14]. Данный метод лечения может привести к серьезным осложнениям и летальному исходу с вероятностью 10–35% [15], возможны рецидивы [16]. Трансплантацию можно проводить пациентам не старше 30 лет в начальной ХФ, если имеется совместимый донор [17][18]. Данную процедуру рекомендуется выполнять как можно скорее после обнаружения ХМЛ.

Больше чем у половины пациентов в ранней стадии обнаружения ХМЛ (50–70%) рецидивы не проявляются в течение 5 лет после АлТКМ. Результаты трансплантации на более ранних стадиях заболевания заметно лучше, полный молекулярный ответ достигается в 80% случаев, также отмечается низкая частота возникновения рецидивов (до 11%) [13]. Существуют возможности проведения АлТСКК, материалы для этой процедуры получают, когда достигается полная ремиссии.

Для терапии рецидивов после трансплантации прибегают к инфузии аллогенных лимфоцитов [19]. При наличии больших рисков данный метод используют в последнюю очередь.

Симптоматическая терапия

При болевом синдроме различной степени выраженности рекомендуется назначение соответствующей терапии, возможно применение наркотических и психотропных препаратов [19].

При терапии вторичной тромбоцитемии для снижения риска тромбоза используют антиагреганты (анагрелид или агрилин). В случае цитопении или при выраженном синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания показано переливание крови [20]. При симптомах гиперлейкоцитоза и поражения центральной нервной системы назначаются лейкаферез и гидроксикарбамид. Аллопуринол используется для профилактики поражения почек на фоне подагры.

Спленэктомия применяется редко из-за риска инфекционных осложнений при спленомегалии, которая не контролируется химиотерапией. За 6 нед до спленэктомии проводится иммунизация пневмококковой, менингококковой вакцинами и вакциной против гемофильной палочки, каждая за 2 нед [21]. Спленэктомия или облучение селезенки при трансплантации стволовых клеток не повышала выживаемость [22].

Терапия ХМЛ требует грамотного составления тактики лечения, выбор которой зависит от стадии и характера течения заболевания. При назначении терапии необходимо постоянно контролировать показатели здоровья пациента на данный промежуток времени. Дело в том, что препарат в стартовой дозировке не всегда дает планируемые результаты, поэтому следует всегда ориентироваться на клинические рекомендации с целью принятия конкретных мер, если ответ на терапию отсутствует [20]. Тактика терапии ХМЛ на амбулаторном и стационарном уровнях в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ХМЛ 2021 г. представлена в таблице 2.

Новые препараты

По данным научной литературы нами проанализированы возможности использования новых ЛП для лечения ХМЛ.

Децитабин является ингибитором гиперметилирования. Данное состояние наблюдается при разрастании опухоли и встречается у 50% пациентов в ХФ и у 100% в периоде БК. Использование децитабина приводило к полной гематологической ремиссии у 30% больных в ФА и у 10% в терминальной стадии. Но данный способ терапии сопровождался множественными побочными эффектами, а также частыми инфекционными осложнениями [23].

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (англ. granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) назначали пациентам до начала терапии ИТК, которые после лечения ИФН-α достигли полной клинико-гематологической ремиссии, но не было получено выраженного цитогенетического ответа. При дальнейшей комбинации GM-CSF и ИФН-α цитогенетический ответ был получен у 28% больных, а полный молекулярный ответ – у 19% [24].

Гомохаррингтонин (омацетаксина мепесукцинат) — искусственно синтезированный аналог китайского растительного алкалоида, испытан в комбинации с цитозин-арабинозидом в позднем периоде ХФ ХМЛ у пациентов, которые устойчивы к эффектам ИФН-α. Получен высокий процент полных ремиссий, хотя в настоящее время неизвестно, насколько продолжительным будет этот эффект [25].

Имеются сведения, что применение противоопухолевых вакцин против пептида р210 (продукта гена BCR-ABL) может привести к снижению дозировки ИТК и увеличению шансов ремиссии [26][27].

Ингибиторы фарнезилтрансфераз в ряде исследований показали синергизм с иматинибом, что позволяет принимать их в качестве комбинированной терапии [28].

Триоксид мышьяка возможно использовать при ХМЛ, когда наблюдается резистентность к ИТК [29]. Триоксид мышьяка показал активность при совместном использовании с ИНФ-α и способность вызывать длительные ремиссии в испытаниях на мышах [30].

Препараты, включенные в ГРЛС

Также нами был проведен анализ лекарственных препаратов для терапии ХМЛ, включенных в ГРЛС [32], который содержит перечень отечественных и зарубежных лекарственных средств, разрешенных к медицинскому применению в Российской Федерации. В ходе анализа определены торговые наименования (ТН), страны – держатели или владельцы регистрационного удостоверения препаратов и даты государственных регистраций.

Что касается ИТК первого и второго поколений для терапии ХМЛ, внесенных в ГРЛС, иматиниб впервые зарегистрирован в 2010 г. под ТН Генфатиниб® аргентинской фармацевтической компанией «Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А.» [33]. В 2011 г. был зарегистрирован и внесен в реестр швейцарский препарат Гливек®. Держателем регистрационного удостоверения первого отечественного ЛП с МНН иматиниб является российская фармацевтическая компания «ООО «ФармМентал групп» [34]. Данный препарат был зарегистрирован в 2012 г. под ТН Филахроним®.

По данным ГРЛС, ежегодно регистрируются новые ЛП на основе иматиниба. За 12 лет было зарегистрировано 17 ЛП с действующим веществом иматиниб. Из них 10 (58,8%) принадлежат российским фармацевтическим компаниям, 3 (17,6%) – индийским и по 1 (5,9%) – компаниям из Исландии, Латвии, Аргентины и Швейцарии.

В отношении нилотиниба в ГРЛС имеется 3 ТН: препараты Тасигна® швейцарской компании «Новартис Фарма АГ» [35] с двумя датами государственной регистрации (2008 и 2011 гг.) и Нилотиниб® российской компании ООО «АМЕДАРТ» с датой государственной регистрации 2021 г. [36].

Дазатиниб числится в реестре под ТН Спрайсел® американской фармацевтической компании «Бристол-Майерс Сквибб Компани» [37]. Внесен в реестр в 2008 и 2010 гг. Остальные ТН принадлежат отечественным компаниям и вносились в реестр с 2017 по 2022 гг. Их доля составляет 75% (6 из 8 ТН).

Бозутиниб занесен в ГРЛС под ТН Бозулиф® и является единственным ЛП с данным действующим веществом в реестре. Владелец регистрационного удостоверения – американская фармацевтическая компания «Пфайзер Инк.» [38].

Данные ЛП широко используются для терапии ХМЛ как препараты первой и второй линий.

Встречаются мутации Т315I, при которых наблюдается резистентность к ИТК первого и второго поколений. В таком случае рекомендуется начинать лечение с омацетаксима или понатиниба [20][31], и только последний на данный момент находится в ГРЛС под ТН Айклусиг®. Держателем регистрационного удостоверения является швейцарская фармацевтическая компания «Инсайт Биосайенсес Интернешнл Сарл» [39].

При данной мутации используется также гидроксикарбамид, в ГРЛС он представлен в виде 5 ТН, 2 из которых были внесены в реестр в 2009 г.: Гидреа® (американская компания «Бристол-Майерс Сквибб Компани») [40] и Гидроксикарбамид® (немецкая компания «Медак ГмбХ») [41]. Два препарата на основе гидроксикарбамида включены в ГРЛС в 2017 и 2019 гг., держателями их регистрационных удостоверений являются российские фармацевтические компании ООО «ФармМентал групп» [42] и ООО «Озон Медика» [43] соответственно. И 1 препарат вошел в реестр в 2018 г., держатель регистрационного удостоверения – компания РУП «Белмедпрепараты» из Республики Беларусь [44].

Следует отметить, что применение ИФН-α предлагается в клинических рекомендациях и приемлемо на всех стадиях заболевания, в т.ч. и при мутации T315I [20]. По данным научных исследований, при мутации Т315I сопутствующая интерферонотерапия увеличивает общую 5-летнюю выживаемость на 25–30% [31]. В частности, при обнаружении беременности, комбинированной с ХМЛ, терапия ИФН-α является единственным наиболее безопасным для матери и плода способом лечения. В ГРЛС внесены 4 ЛП в виде лиофилизата для приготовления раствора для инъекций. Держателями регистрационных удостоверений являются российские фармацевтические компании. Препараты представлены под ТН Реаферон-ЕС® (дата государственной регистрации 2008 г., АО «Вектор-Медика») [45], Альфарона® (2010 г., ООО «Научно-производственное предприятие «Фармаклон») [46], Лайфферон® (2011 г., АО «Вектор-Медика») [47], Бинноферон альфа® (2022 г., АО «Биннофарм») [48].

На основе анализа ГРЛС составлена обобщающая наглядная диаграмма препаратов для терапии ХМЛ (рис. 1).

В результате анализа ЛП для терапии ХМЛ, включенных в ГРЛС, выявлено, что доля ЛП, держателями регистрационных удостоверений которых являются российские фармацевтические компании, составляет 60%, 40% приходится на производителей из других стран, в т.ч.: Швейцария – 8%, США – 9%, Индия – 8%, Германия, Исландия, Латвия, Аргентина, Республика Беларусь – по 3%. Следует отметить, что в ГРЛС отсутствуют зарегистрированные отечественные ЛП бозутиниб и понатиниб, которые рекомендуется использовать при неэффективности терапии ИТК предшествующих линий.

Проведенный обзор позволил систематизировать и обобщить научные сведения об основных принципах современной лекарственной терапии пациентов, страдающих ХМЛ, а также о ЛП, разрешенных к применению на российском рынке.

Изучение лекарственного обеспечения пациентов с ХМЛ является актуальной задачей для фармацевтической практики и системы здравоохранения в целом. На сегодняшний день остро стоят вопросы о персонифицированном подходе к лечению каждого пациента с учетом сопутствующих заболеваний, а также о поиске новых, более эффективных ЛП, способных увеличить продолжительность и качество жизни пациентов, страдающих данным заболеванием.