Стратегии противовирусного лечения COVID-19 и постковидного синдрома: нарративный обзор доказательной базы и фармакоэкономических аспектов

Актуальность. Постковидный синдром (ПКС) характеризуется выраженной клинической неоднородностью и сопровождается снижением качества жизни, трудоспособности и функционального статуса пациентов. Отсутствие утвержденных этиотропных схем лечения обусловливает необходимость четко разграничивать раннюю противовирусную терапию острого COVID-19, потенциально способную предотвращать неблагоприятные отдаленные исходы, а также применение противовирусных препаратов при уже сформированном ПКС.

Цель: систематизировать клинические, фармакологические, технологические и фармакоэкономические предпосылки применения современных противовирусных стратегий при COVID-19 и ПКС.

Материал и методы. Выполнен нарративный обзор с учетом критериев шкалы SANRA и принципов представления экономических оценок CHEERS 2022. Поиск публикаций проведен с помощью электронных библиографических ресурсов PubMed/MEDLINE, ScienceDirect, SpringerLink, Google Scholar, eLibrary и КиберЛенинка. Проанализированы рандомизированные и наблюдательные клинические исследования, систематические обзоры, фармакоэкономические оценки и публикации, посвященные противовирусным препаратам, биологическим средствам и перспективным технологиям доставки.

Результаты. Наиболее обоснованным сценарием является раннее назначение противовирусной терапии пациентам с высоким риском прогрессирования острого COVID-19. Комбинация «нирматрелвир + ритонавир» обладает наиболее выраженной доказательной базой в отношении снижения частоты госпитализаций и уровня смертности, между тем возможное влияние на риск ПКС окончательно не установлено. Применение ремдесивира ограничивается внутривенным введением и связанными с ним организационными затратами, молнупиравир преимущественно рассматривается как альтернативный вариант. Экономическая ценность моноклональных антител зависит от чувствительности циркулирующих вариантов SARS-CoV-2. В исследовании STOP-PASC 15-дневный курс терапии комбинированным препаратом «нирматрелвир + ритонавир» не обеспечивал значимого улучшения симптомов у пациентов с уже сформированным ПКС. Малые интерферирующие РНК, наноформуляции, пролекарства и интраназальные системы доставки имеют преимущественно доклиническое или раннее клиническое обоснование. При фармакоэкономической оценке необходимо раздельно учитывать профилактику ПКС и лечение сформированного синдрома, а также фенотип заболевания, качество жизни, трудоспособность и потребность в реабилитации.

Заключение. Рутинное назначение противовирусных препаратов при сформированном ПКС в настоящее время не подтверждено достаточными доказательствами. Их дальнейшее изучение целесообразно в группах с признаками вирусной или антигенной персистенции. Ранняя терапия острого COVID-19 у пациентов из группы высокого риска может быть обоснованна, но ее влияние на профилактику ПКС требует дальнейшего подтверждения и более углубленного исследования.

1. Канорский С.Г. Постковидный синдром: распространенность и патогенез органных поражений, направления коррекции. Систематический обзор. Кубанский научный медицинский вестник. 2021; 28 (6): 90–116. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2021-28-6-90-116.

2. Nalbandian A., Sehgal K., Gupta A., et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med. 2021; 27 (4): 601–15. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01283-z.

3. Davis H.E., McCorkell L., Vogel J.M., Topol E.J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol. 2023; 21 (3): 133–46. https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2.

4. Балыкова Л.А., Ширманкина М.В., Владимиров Д.О. и др. Постковидный синдром у детей и подростков: обзор литературы и описание клинического наблюдения. РМЖ. Мать и дитя. 2022; 5 (4): 366–72. https://doi.org/10.32364/2618-8430-2022-5-4-366-372.

5. Долгополов И.С., Менткевич Г.Л., Рыков М.Ю., Чичановская Л.В. Неврологические нарушения у пациентов с long COVID синдромом и методы клеточной терапии для их коррекции: обзор литературы. Сеченовский вестник. 2021; 12 (3): 56–67. https://doi.org/10.47093/2218-7332.2021.12.3.56-67.

6. Торгашин А.Н., Родионова С.С. Остеонекроз у пациентов, перенесших COVID-19: механизмы развития, диагностика, лечение на ранних стадиях: обзор литературы. Травматология и ортопедия России. 2022; 28 (1): 128–37. https://doi.org/10.17816/2311-2905-1707.

7. Рогова И.В., Жидкова Е.А., Попова И.А. и др. Фармакоэкономические аспекты лечения COVID-19. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021; 14 (3): 357–64. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.086.

8. Baethge C, Goldbeck-Wood S, Mertens S. SANRA – a scale for the quality assessment of narrative review articles. Res Integr Peer Rev. 2019; 4: 5. https://doi.org/10.1186/s41073-019-0064-8.

9. Husereau D., Drummond M., Augustovski F., et al. Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards 2022 (CHEERS 2022) statement: updated reporting guidance for health economic evaluations. Value Health. 2022; 25 (1): 3–9. https://doi.org/10.1016/j.jval.2021.11.1351.

10. Торшин И.Ю., Громова О.А., Чучалин А.Г. Профилактика и лечение COVID-19 с позиций постгеномного фармакологического анализа. Систематический компьютерный анализ 290 000 научных статей по COVID-19. Терапевтический архив. 2024; 96 (3): 205–11. https://doi.org/10.26442/00403660.2024.03.202635.

11. V’kovski P, Kratzel A, Steiner S, et al. Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol. 2021; 19 (3): 155–70. https://doi.org/10.1038/s41579-020-00468-6.

12. Wang Y., Anirudhan V., Du R., et al. RNA-dependent RNA polymerase of SARS-CoV-2 as a therapeutic target. J Med Virol. 2021; 93 (1): 300–10. https://doi.org/10.1002/jmv.26264.

13. Белобородова Н.В., Зуев Е.В., Замятин М.Н., Гусаров В.Г. Этиотропная терапия COVID-19: критический анализ и перспективы. Общая реаниматология. 2020; 16 (6): 65–90. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2020-4-0-1.

14. Земсков Д.Н., Балыкова Л.А., Радаева О.А. и др. Актуальные аспекты этиотропной терапии COVID-19. Фармация и фармакология. 2022; 10 (5): 432–45. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-5-432-445.

15. Gottlieb R.L., Vaca C.E., Paredes R., et al. Early remdesivir to prevent progression to severe COVID-19 in outpatients. N Engl J Med. 2022; 386 (4): 305–15. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2116846.

16. Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E., et al. Remdesivir for the treatment of COVID-19 – final report. N Engl J Med. 2020; 383 (19): 1813–26. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007764.

17. Pan H., Peto R., Henao-Restrepo A.M., et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO Solidarity trial results. N Engl J Med. 2021; 384 (6): 497–511. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2023184.

18. Jayk Bernal A., Gomes da Silva M.M., Musungaie D.B., et al. Molnupiravir for oral treatment of COVID-19 in nonhospitalized patients. N Engl J Med. 2022; 386 (6): 509–20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2116044.

19. Gordon C.J., Tchesnokov E.P., Schinazi R.F., Götte M. Molnupiravir promotes SARS-CoV-2 mutagenesis via the RNA template. J Biol Chem. 2021; 297 (1): 100770. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.100770.

20. Jin Z., Du X., Xu Y., et al. Structure of Mpro from SARS-CoV-2 and discovery of its inhibitors. Nature. 2020; 582 (7811): 289–93. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y.

21. Owen D.R., Allerton C.M.N., Anderson A.S., et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021; 374 (6575): 1586–93. https://doi.org/10.1126/science.abl4784.

22. Cao B., Wang Y., Wen D., et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19. N Engl J Med. 2020; 382 (19): 1787–99. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282.

23. RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19: a randomized, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2020; 396 ()10259: 1345–52. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32013-4.

24. Hammond J., Leister-Tebbe H., Gardner A, et al. Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with COVID-19. N Engl J Med. 2022; 386 (15): 1397–408. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2118542.

25. Xie Y., Choi T., Al-Aly Z. Association of treatment with nirmatrelvir and the risk of post-COVID-19 condition. JAMA Intern Med. 2023; 183 (6): 554–64. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2023.0743.

26. Geng L.N., Bonilla H., Hedlin H., et al. Nirmatrelvir-ritonavir and symptoms in adults with postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection: the STOP-PASC randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2024; 184 (9): 1024–34. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2024.2007.

27. Gottlieb R.L., Nirula A., Chen P., et al. Effect of bamlanivimab as monotherapy or in combination with etesevimab on viral load in patients with mild to moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2021; 325 (7): 632–44. https://doi.org/10.1001/jama.2021.0202.

28. Kreuzberger N., Hirsch C., Chai K.L., et al. SARS-CoV-2-neutralising monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 9 (9): CD013825. https://doi.org/10.1002/14651858.CD013825.pub2.

29. Журавлева М.В., Чуланов В.П., Гагарина Ю.В., Шабалина Е.А. Клинико-экономический анализ применения комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» для терапии коронавирусной инфекции COVID-19. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023; 16 (2): 149–61. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.191.

30. Петров В.И., Рязанова А.Ю., Пономарева А.В. и др. Клинико-экономический анализ потребления генно-инженерных биологических препаратов пациентами с COVID-19. Фармация и фармакология. 2022; 10 (2): 198–206. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-2-198-206.

31. Фролов М.Ю., Саласюк А.С., Рогов В.А. Оценка экономического эффекта применения биологической терапии у пациентов с тяжелым течением COVID-19 и развитием цитокинового шторма. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020; 13 (4): 377–87. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.076.

32. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19. Lancet. 2021; 397 (10285): 1637–45. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00676-0.

33. Gordon A.C., Mouncey P.R., Al-Beidh F., et al. Interleukin-6 receptor antagonists in critically ill patients with COVID-19. N Engl J Med. 2021; 384 (16): 1491–502. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100433.

34. Chen W.C., Hsu C.K., Chen C.Y., et al. Clinical efficacy and safety of interferon-β-containing regimens in the treatment of patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Expert Rev Anti Infect Ther. 2022; 20 (5): 741–7. https://doi.org/10.1080/14787210.2022.2004118.

35. Khaitov M., Nikonova A., Shilovskiy I., et al. Silencing of SARS-CoV-2 with modified siRNA-peptide dendrimer formulation. Allergy. 2021; 76 (9): 2840–54. https://doi.org/10.1111/all.14850.

36. Khaitov M., Nikonova A., Kofiadi I., et al. Treatment of COVID-19 patients with a SARS-CoV-2-specific siRNA-peptide dendrimer formulation. Allergy. 2023; 78 (6): 284–7. https://doi.org/10.1111/all.15663.

37. Delshadi R., Bahrami A., McClements D.J., et al. Development of nanoparticle-delivery systems for antiviral agents: a review. J Control Release. 2021; 331: 30–44. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.01.017.

38. Filipczak N., Pan J., Yalamarty S.S.K., Torchilin V.P. Recent advancements in liposome technology. Adv Drug Deliv Rev. 2020; 156: 4–22. https://doi.org/10.1016/j.addr.2020.06.022.

39. Casettari L., Illum L. Chitosan in nasal delivery systems for therapeutic drugs. J Control Release. 2014; 190: 189–200. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2014.05.003.

40. Pardridge W.M. The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development. NeuroRx. 2005; 2 (1): 3–14. https://doi.org/10.1602/neurorx.2.1.3.

41. Janneh O., Jones E., Chandler B., et al. Inhibition of P-glycoprotein and multidrug resistance-associated proteins modulates the intracellular concentration of lopinavir in cultured CD4 T cells and primary human lymphocytes. J Antimicrob Chemother. 2007; 60 (5): 987–93. https://doi.org/10.1093/jac/dkm353.

42. Dalpiaz A., Paganetto G., Pavan B., et al. Zidovudine and ursodeoxycholic acid conjugation: design of a new prodrug potentially able to bypass active efflux transport systems of the central nervous system. Mol Pharm. 2012; 9 (4): 957–68. https://doi.org/10.1021/mp200565g.

43. Dalpiaz A., Fogagnolo M., Ferraro L., et al. Nasal chitosan microparticles target a zidovudine prodrug to brain HIV sanctuaries. Antiviral Res. 2015; 123: 146–57. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.09.013.

44. Illum L. Is nose-to-brain transport of drugs in man a reality? J Pharm Pharmacol. 2004; 56 (1): 3–17. https://doi.org/10.1211/0022357022539.

45. Наумов А.Г., Шпрыков А.С., Бородина Н.Ю. Клинико-экономический анализ применения метода трехмерной реконструкции легочной ткани в практике противотуберкулезного учреждения. Consilium Medicum. 2023; 25 (12): 801–10. https://doi.org/10.26442/20751753.2023.12.202542.