Терапевтические мишени болезнь-модифицирующей терапии вторичного остеоартрита (DMOADs): систематический обзор

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

В ревматологии различают две основные клинические формы остеоартрита (ОА): идиопатический и вторичный, возникающий на фоне различных заболеваний [1]. Компьютерный анализ 7224 публикаций по патофизиологии вторичного ОА позволил систематизировать информацию о генетических факторах, биомаркерах, метаболических нарушениях, гипервоспалении и микронутриентных дефицитах, приводящих к вторичному ОА [2].

Данные клинико-эпидемиологических исследований указывают на несколько групп патофизиологических факторов вторичного ОА: посттравматические, профессиональные (избыточная физическая нагрузка), эндемические, метаболические (нарушения обмена железа, меди, сахарный диабет, подагра и др.), иммунологические (псориаз, онкологические заболевания, ослабление иммунитета), токсические (алкоголь и другие виды химической зависимости, включая курение), ятрогенные, коморбидные (остеопороз и остеопения, ревматоидный артрит (РА), инфекционные артриты, спондилоартриты (СпА), дисплазии соединительной ткани опорно-двигательного аппарата и др.). Для лечения первичного и вторичного ОА целесообразно применять препараты с доказанным симптом- и структурно-модифицирующим (болезнь-модифицирующим) действием – хондроитина сульфат (ХС) и глюкозамина сульфат (ГС) [2].

Наиболее распространенными клиническими формами вторичного ОА являются РА, псориатический артрит (ПсА) и анкилозирующий спондилоартрит (АС), или болезнь Бехтерева. В настоящей работе представлены результаты систематического обзора, который включал сбор, анализ и синтез данных научной медицинской литературы, отражающих клинические перспективы и целесообразность применения высокоочищенных стандартизированных ХС/ГС в терапии вторичного ОА при РА, ПсА и АС. Рассмотрены экспериментальные и клинические исследования ХС/ГС на биомоделях и у пациентов с РА, включая публикации по таргетному биораспределению ХС/ГС, а также молекулярным механизмам их действия. Определены перспективы применения высокоочищенных стандартизированных препаратов ХС/ГС при РА, ПсА и АС.

Выделяют две группы лекарственных препаратов для лечения пациентов с ОА и РА – болезнь-модифицирующие остеоартрит препараты (англ. disease-modifying osteoarthritis drugs, DMOADs) и болезнь-модифицирующие противоревматические препараты (англ. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs). Группы DMOADs и DMARDs значительно различаются по механизму действия и влиянию на клиническую картину. DMOADs обладают не только симптоматическим, но и структурным эффектом, что проявляется в уменьшении выраженности болевого синдрома, улучшении физических функций, снижении прогрессирования и дальнейшего повреждения структур сустава при ОА.

DMARDS ПРИ РА / DMARDS IN RA

РА – тяжелое хроническое системное аутоиммунное воспалительное заболевание, поражающее преимущественно суставы и околосуставные мягкие ткани. Им страдают 1–3% населения, чаще женщины (в соотношении 3:1). При этом преобладание женщин наблюдается в пожилом возрасте [3][4].

Развитие РА связано с взаимодействием генетических факторов и факторов окружающей среды: курение, дисбаланс стероидных гормонов, двигательная активность, нарушения питания [5], переохлаждение, воспалительная патология кишечника [6], дисфункциональная микрофлора (микробиом) кишечника [7]. Коморбидность РА включает сопутствующие заболевания с высоким уровнем воспаления (ишемическая болезнь сердца, стеатогепатит, ожирение, пневмония, хроническая бронхообструктивная болезнь легких, нейродегенеративные нарушения). При этом в качестве триггеров развития РА рассматриваются различные вирусные заболевания (гепатит С, грипп, корь, COVID-19 и др.) [8][9]. Установлено, что при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 наблюдается обострение РА и других ревматоидных заболеваний [2][10].

Интересно отметить, что наличие у пациента РА связано с повышением риска развития такого нейродегенеративного заболевания, как болезнь Паркинсона (БП). Например, в выборке из 328 080 обследованных (средний возраст 58,6 года; 74,9% женщин и 25,1% мужчин) у 1093 развилась БП (у 803 человек – диагноз БП, у 290 пациентов – БП + РА). У участников с РА риск развития БП был в 1,74 раза выше по сравнению с пациентами контрольной группы (95% доверительный интервал 1,52–1,99) [11].

Для терапии РА применяются DMARDs с широким спектром таргетирования молекулярных звеньев патогенеза заболевания, что обеспечивает возможность реализации целей персонализированной терапии [12]. Вопросом дискуссии являются профили безопасности глюкокортикоидов, ингибиторов янус-киназы (англ. janus kinase, JAK) и др. [13]. Сегодня проводятся исследования эффективности и безопасности применения ХС/ГС для лечения пациентов с вторичным ОА, в т.ч., при РА, ПсА и АС, с учетом данных экспериментальных и клинических исследований о болезнь-модифицирующем эффекте ХС/ГС [14].

БИОРАСПРЕДЕЛЕНИЕ ХС/ГС ПРИ РА // CS/GS BIODISTRIBUTION IN RA

Важной особенностью высокоочищенных стандартизированных препаратов ХС/ГС является их таргетное накопление в участках хрящевой ткани, пораженных воспалением при РА и СпА. Прямые измерения биораспределения радиофармпрепарата глюкозамина с технециевой изотопной меткой (⁹⁹Tc-глюкозамина) можно использовать для идентификации активного заболевания у пациентов с РА. Состояние участков суставного хряща (СХ), пораженных РА, было оценено по интенсивности поглощения излучения, а тяжесть РА определялась степенью от 0 до 3 у женщин с РА (n=21). В большинстве участков СХ и около хрящевых тканей, пораженных РА, наблюдалось повышенное поглощение ⁹⁹Tc-глюкозамином (преимущественно в синовиальном пространстве) [15].

С помощью ⁹⁹Tc-глюкозамина у участников исследования выявлены признаки РА не только в суставах кисти, коленей, но и в плечевых, локтевых и голеностопных суставах. У двух пациентов наблюдалось одностороннее заболевание коленного сустава (рис. 1), что наглядно проиллюстрировано накоплением ⁹⁹Tc-глюкозамина именно в области поражения РА [15].

Включение радиоизотопных меток в молекулы ХС крайне затруднено с технической точки зрения, т.к. фармацевтическими формами ХС являются стандартизированные экстракты из природного сырья (хрящ трахеи быка и др.). На таргетное накопление ХС в области поражения СХ косвенно указывают авторы исследований инновационных фармацевтических форм препаратов, применявшихся для терапии РА, с нанокапсулами, включавшими молекулы ХС.

Полимеры, содержащие ХС, могут использоваться для таргетной доставки DMARDs (например, противовоспалительного препарата тофацитиниба – селективного ингибитора JAK). Молекулы ХС образуют частицы наноносителя для адресной доставки и высвобождения ингибитора в суставе. Поглощение наночастиц макрофагами посредством связывания ХС рецепторами CD44 запускает быстрое высвобождение активной субстанции [16]. Наночастицы ХС, содержащие фолат и антиартритический препарат лефлуномид (ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу, оказывает иммуномодулирующее, антипролиферативное, противовоспалительное действие), сами воздействуют на макрофаги при РА и обладают противовоспалительным эффектом, снижая экспрессию провоспалительных цитокинов [17].

Обсуждая перспективы возможного применения ХС при РА, можно предположить, что уникальная лекарственная форма таргетного нанопрепарата для лечения РА может быть изготовлена на основе ХС с диселенидными связями, чувствительными к воспалению. В таком нанопрепарате (на основе ХС) инкапсулированы два ингибитора киназ (тофацитиниб и SP600125), тормозящие активность сигнальных путей JAK – передатчиков сигнала и активаторов транскрипции (англ. janus kinase-signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT) и c-Jun NH2-концевой киназы (англ. c-Jun NH2-terminal kinase, JNK), гиперактивация которых отмечена при РА. При введении мышам с моделью РА подтверждено накопление этого нанопрепарата на основе ХС в очагах СХ, пораженного РА. Комбинированное действие ингибиторов киназ и ХС в составе нанокапсул связано с подавлением экспрессии провоспалительных цитокинов и блокадой активации остеокластов, что обеспечивало усиление противовоспалительного эффекта оригинальной лекарственной формы и активных субстанций на уровне СХ, пораженного РА [18].

Таким образом, ХС/ГС избирательно накапливаются в хрящевой ткани, пораженной РА. Данный аспект фармакокинетики ХС/ГС, отражающий высокую биодоступность молекул, крайне важен для реализации болезнь-модифицирующего действия, связанного с молекулярным патогенетическим механизмом этих активных субстанций при РА.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ РА И ТАРГЕТНЫЕ БЕЛКИ ХС/ГС: РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ IN VITRO // MOLECULAR PATHOPHYSIOLOGY OF RA AND СS/GS TARGET PROTEINS: RESULTS OF IN VITRO STUDIES

Образующиеся при РА аутоантитела по кровотоку достигают суставов и активируют иммунные процессы, позволяющие агрегатам белков плазмы крови проникать в суставы. Поверхность СХ связывает и удерживает комплексы «аутоантиген – аутоантитело», которые вызывают дегрануляцию тучных клеток, активируют систему комплемента, Т-лимфоцитов, усиливая разрушение суставных и околосуставных тканей [4].

В постгеномном исследовании на хондроцитах пациента с РА, культивированных in vitro, показано, что ключевые регуляторные молекулы разрушения СХ при РА включают цитокины интерлейкин-6 (ИЛ-6), лиганд 2 мотива С-С (англ. C-C motif ligand 2, 2CCL2), лиганд 1-3 мотива CXC (англ. CXC motif ligand 1-3, CXCL1-3), CXCL8. С помощью полногеномного анализа хондроцитов при РА детализирован профиль экспрессии генов, связанный с разрушением СХ с участием маркерных генов воспаления (таких как аденозиновый рецептор A2A, циклооксигеназа-2), сигнального пути ядерного фактора каппа бета (англ. nuclear factor kappa В, NF-κB), толл-подобного рецептора 2 (англ. toll-like receptor 2, TLR2), серин-треониновой киназы 2, цитокинов/хемокинов и их рецепторов CXCL1-3, CXCL8, CCL20, CXCR4, ИЛ-1β, ИЛ-6, белков деградации СХ, в т.ч. матриксных металлопротеиназ (англ. matrix metalloproteinase, MMP) 10 и 12. На основе анализа нарушения молекулярного гомеостаза хондроцитов при РА обнаружены таргетные гены и белки для фармакотерапии заболевания [19].

Нарушения метаболизма эндогенных ХС/ГС – характерная особенность РА. С помощью анализа биохимии сигнальных путей предложена интерактивная модель лекарственно-белковых взаимодействий при РА, включающая 1727 лекарств и белков-мишеней и 7954 взаимодействия между ними. Показано, что патофизиология РА включает воспалительные процессы, внутриклеточную сигнализацию и межклеточную коммуникацию, метаболизм ХС/ГС, ренин-ангиотензиновую систему, передачу сигналов по каскаду митоген-активируемой протеинкиназы (англ. mitogen-activated protein kinase, МАРК), комплемент, коагуляцию и т.д. [20].

Экзогенный ХС, ингибируя перечисленные патофизиологические процессы, в частности сигнальные пути NF-κB/TLR2 и секрецию цитокинов, может рассматриваться как патогенетический подход к терапии вторичного ОА [4]. Модуляция воспаления с помощью ХС осуществляется через специфическое взаимодействие ХС/ГС с гликобелком-рецептором CD44, которое тормозит активацию MAPK и NF-κB. Связывание NF-κB с промотором генов-мишеней усиливает экспрессию провоспалительных цитокинов циклооксигеназы-2, фосфолипазы А2, а также ММР, интерлейкинов и других белков, которые способствуют повреждению тканей и воспалительной реакции. ХС, наоборот, уменьшает активацию NF-κB при РА, ПсА, СпА и других формах вторичного ОА (рис. 2) [21].

Основными рецепторами молекул экзогенного ХС являются CD44, TLR и рецепторы тирозин-фосфатазы (англ. receptor-type protein tyrosine phosphatases, RPTP). Белок-рецептор CD44 представляет собой мультиструктурную молекулу поверхностной адгезии клеток, участвующих во взаимодействиях «клетка – клетка» и «клетка – матрикс». В гене, кодирующем CD44, представлены 20 экзонов, непосредственно кодирующих белковую последовательность. Первые 5 и последние 5 экзонов этого гена являются константными:

– участвуют в синтезе всех белков, синтезируемых с его участием;

– входят во все белки, синтезируемые на основании данного гена.

В то же время 10 экзонов, расположенных между этими участками, подвергаются альтернативному сплайсингу. В результате образуется более 20 изоформ молекулы CD44 (молекулярная масса 85–230 кДа) с соответствующим вариабельным участком белковой последовательности. Самая маленькая молекула CD44 (85–95 кДа), у которой отсутствует вся вариабельная область, является стандартной изоформой CD44 (CD44s) [22].

После активации лейкоцитов при воспалении повышается синтез вариабельных изоформ CD44, обозначенных как CD44v. Например, изоформа CD44V8-10 (эпителиальная изоформа CD44, обозначаемая как CD44E) содержит последние 3 экзона вариабельной области. Самая длинная изоформа CD44, экспрессирующая 8 экзонов вариабельной области (CD44V3-10), была обнаружена в кератиноцитах. Молекулы ХС взаимодействуют со всеми этими изоформами рецептора CD44, которые необходимы для всасывания и внутриклеточной деградации экзогенного ХС, что приводит к снижению воспаления [22].

TLR реагируют на бактериальные липополисахариды (ЛПС) и участвуют в формировании врожденного иммунитета. Избыточная активность TLR приводит к хронизации воспаления и развитию ряда коморбидных патологий, включая различные виды вторичного ОА. Компьютерный анализ текстов 52 312 публикаций позволил системно описать механизмы участия TLR в молекулярной патофизиологии вторичного ОА. Выделены механизмы, посредством которых ХС способствует снижению активности TLR и обеспечивает эффективность терапии вторичного ОА. Выводы систематического анализа подтверждаются результатами хемореактомной оценки TLR, а также экспериментальными и клиническими данными. Наиболее выраженное ингибирование отмечено для рецепторов типов TLR2 (IC50 160±15 нМ, ингибирование на 30–35%) и TLR8 (IC50 355±25 нМ, ингибирование на 21–25%) [23].

Трансмембранная тирозин-фосфатаза RPTP является белком-мишенью для терапии, направленной на группу синовиоцитов, известных как фибробластоподобные синовиоциты (ФБПС), выстилающие суставы. ФБПС гиперактивируются при РА и опосредуют ревматическое воспаление суставов с последующим разрушением CХ и кости. В экспериментальной модели РА (линия животных K/BxN) ХС ингибировал киназу RPTP, что нормализовало активность ФБПС, снижая их инвазивность и тяжесть артрита [24].

Результаты исследований ГС и его производных в культуре клеток подтверждают его антиартритическое действие. ГС в концентрации 1 мМ, действующий в культуре синовиоцитов человека, стимулированных ИЛ-1β (клеточная модель РА), значительно подавлял продукцию ИЛ-8, фосфорилирование p38MAPK и связывание ИЛ-1β с рецепторами. Таким образом, ГС проявлял широкий спектр противовоспалительного действия при РА [25].

Гликоконъюгат N-ацетилглюкозамина снижает тяжесть нарушений иммунного ответа в модели РА, индуцированного коллагеном. Данное производное ГС предотвращает активацию антиген-презентирующих клеток, происходящих из моноцитов и В-лимфоцитов, повышение уровня фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), увеличение противовоспалительной мРНК ИЛ-4 в селезенке, уменьшение количества гиперактивных клеток-киллеров (англ. natural killer, NK), экспрессирующих NK группы 2D (англ. natural killer group 2d, NKG2D) в селезенке, без влияния на их литическую функцию. Благодаря этому в 18–31% случаев увеличивается время до появления симптомов РА и уменьшается их тяжесть, что обеспечивает развитие болезнь-модифицирующего эффекта [26]. Кроме того, N-ацетилглюкозамин как производное ГС может дозозависимым образом ингибировать высвобождение фермента эластазы, разрушающего эластиновые волокна соединительной ткани из полиморфноядерных лейкоцитов человека [27].

Следует отметить еще один механизм антиартритического действия ХС/ГС при РА, характерный только для этих соединений и отсутствующий практически у всех остальных препаратов для лечения РА: поддержка микробиома кишечника. Комбинированное лечение ХС/ГС в экспериментальной модели РА (крысы) улучшало состояние животных, в т.ч. посредством регулирования микробиоты кишечника. Прием ХС/ГС при воспроизведении модели РА уменьшал отек лап при одновременном снижении уровней провоспалительных факторов TLR-4 и NF-κB в синовиальных тканях. Анализ микробиома показал повышенное количество бактерий, продуцирующих ЛПС (Enterobacter, Bacteroides, Erysipelotrichaceae, Erysipelotrichaceae) и некоторых других условно патогенных микроорганизмов (Esherichia, Shigella, Nosocomiicoccus, Odoribacter, Corynebacterium и Candidatus Saccharimonas) при воспроизведении модели РА. Уровни этих бактерий положительно коррелировали с концентрациями провоспалительных цитокинов, объемом отека и балльной оценкой патологии. Дисбактериоз кишечной микробиоты корректировался приемом ХС/ГС [28].

Таким образом, результаты исследований in vitro, данные биоинформационного анализа, а также исследование механизмов работы оси «микробиом – сустав» позволяют сделать вывод о целесообразности применения ХС/ГС при вторичном ОА у пациентов с РА с учетом молекулярных плейотропных эффектов данных активных субстанций.

РЕЗУЛЬТАТЫ АПРОБАЦИИ ХС/ГС В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ МОДЕЛЯХ РА // RESULTS OF CS/GS TESTING IN EXPERIMENTAL RA MODELS

ХС фармацевтического класса в дозах 300 или 900 мг/кг улучшал состояние в экспериментальной модели РА (адъювантного артрита у крыс), вызванного однократной внутрикожной инъекцией термоинактивированной Mycobacterium butyricum и адъюванта Фрейнда. Применение ХС значительно снижало тяжесть артрита и окислительного стресса, являющегося следствием хронических воспалительных процессов при РА. Профилактика посредством ХС была эффективна на протяжении всего подострого периода, тогда как лечение с 1-го дня оказалось эффективным только в хроническом периоде. Эффекты ХС были подтверждены улучшением общего антиоксидантного статуса и активностью β-глутамилтрансферазы, снижением продукции провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка в плазме, фагоцитарной активности и внутриклеточного окислительного стресса нейтрофилов [29].

Противоартритная активность гексасахарида хондроитин-6-сульфата (ХС-6) продемонстрирована на коллагеновой модели РА у мышей. ХС-6 тормозил течение артрита и восстанавливал потерю массы тела, разрушение кости/хряща у мышей с артритом было значительно ослаблено [30]. По данным гистологического анализа, ХС-6 оказывал ингибирующее действие на миграцию и инфильтрацию воспалительных клеток в очаге воспаления и разрушение СХ в задних конечностях мышей с моделью РА. В конце эксперимента (55‑й день) наблюдались следующие гистологические особенности образцов СХ: синовиальные оболочки повреждены и обильно инфильтрированы мононуклеарными лейкоцитами, СХ сильно разрушены, количество фибробластов увеличилось, суставная щель существенно сужена. Миграция и инфильтрация воспалительных клеток в очаге воспаления и повреждение СХ были снижены в суставах мышей, получавших ХС-6 (рис. 3).

В гистопатологическом анализе показано, что ХС-6 значительно ингибировал повреждение суставных тканей, вызванное моделью РА (рис. 4). ХС-6 оказывал большее влияние на разрушение костной ткани, чем на ингибирование клеточной инфильтрации и пролиферации фибробластов. Поскольку ХС является компонентом СХ и накапливается в эпифизарной пластинке кости, ХС-6, который представляет собой олигосахарид ХС, может иметь сродство к СХ и контролировать разрушение кости [30].

Принимая во внимание микробиомную составляющую антиартритического действия ХС/ГС, ГС-опосредованное подавление воспалительных реакций может быть усилено приемом пробиотиков. В экспериментальной модели РА (крысы), вызванной йодацетатом натрия, введение ГС дополнялось приемом штамма Yakult лактобактерии Lactobacillus casei. Пероральный прием L. casei вместе с ГС и неденатурированным коллагеном 2-го типа (НК-2) более эффективно уменьшал боль, разрушение СХ и инфильтрацию лимфоцитов, чем самостоятельное введение крысам ГС или L. casei. Одновременное введение L. casei и ГС более выраженно снижало экспрессию провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-17, ФНО-α, а также MMP1, MMP3 и MMP13, одновременно увеличивая экспрессию противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10. Эти процессы сопровождались снижением активации NF-κB и последующей транслокации этого белкового фактора в ядро с увеличением экспрессии тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (англ. tissue inhibitor of metalloproteinase 1, TIMP1) [31].

В соответствии с гистологическими оценками при воспроизведении йодацетатной модели РА в группе плацебо наблюдались выраженная дегенерация СХ и воспаление в суставах, гиперплазия синовиальной оболочки и отек капсулы сустава (рис. 5). В СХ бедренной кости отмечен некроз хондроцитов (шероховатые края на фоне утолщения капсулы сустава). Применение ГС и НК-2 эффективно подавляло разрушение СХ. У крыс, получавших комбинацию L. casei + ГС + НК-2, продемонстрировано значительное подавление разрушения СХ и воспалительной реакции в синовиальной оболочке, вплоть до сохранения неповрежденного СХ [31].

По данным гистологической оценки околосуставных тканей также показана эффективность использования ГС в сочетании с НК-2 и L. casei. Воспроизведение модели РА продемонстрировало провоспалительные реакции, в т.ч. отек синовиальной мембраны при инфильтрации мононуклеарными клетками. В суставном кармане группы контроля наблюдались потеря СХ и инфильтрация мононуклеарными клетками, что приводило к уменьшению толщины СХ (рис. 6). Поверхность СХ была шероховатой и неровной вследствие выхода на поверхность фибрилл соединительной ткани СХ. Эрозивное воспаление вызвало деформацию поверхности, глубокие трещины и отделение СХ от подлежащей субхондральной кости. В группах, получавших ГС или L. casei, также наблюдались инфильтрация мононуклеарных клеток и разрушение СХ, но в меньшей степени. Совместное применение ГС и НК-2 показало усиление подавления миграции воспалительных клеток в СХ в большей степени, чем в группе введения ГС. Одновременное использование ГС, L. casei и НК-2 было наиболее эффективным в отношении уменьшения выраженности воспаления в околосуставных тканях и подавления разрушения СХ в экспериментальной модели РА [31].

Высокие дозы ГС, вводимые перорально, оказывали профилактическое действие на модели РА у крыс, вызванной адъювантом Фрейнда. ГС применяли в дозе 300 мг/кг, что соответствует обычной дозе для пациентов с артритом (1,5 г/сут, примерно 25 мг/кг), в течение 22 дней. Прием ГС статистически значимо (p<0,05) подавлял проявления выраженности артрита (увеличение оценки в баллах) после 10-го дня введения адъюванта и отек лап крыс (p<0,01) после 18-го дня. Гистопатологическое исследование суставов показало, что ГС также подавлял гиперплазию синовиальной ткани, СХ, деструкцию и воспалительную инфильтрацию клеток, снижая уровень простагландина Е2 в плазме крови [32].

Симптомы РА у животных оценивались отдельно для каждой лапы по шкале от 0 до 8 баллов в зависимости от выраженности эритемы и припухлости сустава (ГС способствовал улучшению показателей по шкале выраженности артрита в эксперименте (рис. 7) [32].

В гистопатологическом анализе на модели РА у крыс, вызванного адъювантом Фрейнда, выявили гиперплазию синовии, образование эрозии СХ и выраженную инфильтрацию лейкоцитарных клеток (мононуклеарных клеток и нейтрофилов) в коленных суставах правых задних лап, на которых воспроизводилась модель РА (рис. 8). Введение ГС подавляло вышеперечисленные изменения. Лейкоцитарную инфильтрацию оценивали полуколичественно, и она снизилась примерно с 1400 клеток (~21% нейтрофилов и ~79% мононуклеарных клеток) до 200 клеток (~6% нейтрофилов и ~94% мононуклеарных клеток) [32].

Перспективно применение эффекта синергизма при совместном использовании ХС/ГС с другими активными субстанциями. Например, введение ГС и витамина Е в экспериментальной модели РА (крысам) снижало уровень прооксидантного малонового диальдегида на 62% и повышало уровни антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионперокисдазы), глутатиона и цинка в крови. При применении ГС с витамином Е концентрации ММР-3, простагладина Е2, церулоплазмина, меди, мочевой кислоты и NF-κB в крови снизились в среднем на 40% [33].

Совместный прием ГС (200 мг/кг) с ансерином (1 мг/кг, дипептид метилгистидин-β-аланин, экстрагированный из головного мозга и скелетных мышц) в течение 45 дней снижал уровни маркеров воспаления [34]. Ансерин и ГС значительно повышали уровень антиоксидантных ферментов каталазы, глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы в крови, снижали концентрации простагландина Е2, ММР-3, ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, уровни мРНК и белка фактора NF-κB в крови [35].

Показана эффективность комплексной терапии с использованием ХС/ГС и метилсульфонилметана (МСМ) на модели острого и хронического РА, индуцированного бактериальным белком внешней мембраны (англ. outer membrane protein, OMP) у крыс. Уровни C-реактивного белка и ревматоидного фактора в крови увеличились (p<0,05) в обеих группах крыс при воспроизведении модели РА, но были достоверно ниже в группе животных, получавших ХС/ГС/МСМ. Гистологический анализ показал, что в контрольной группе существовал шероховатый край с разрушенным СХ и участками суставной костной поверхности без СХ. Лечение ХС/ГС/МСМ приводило к менее интенсивному повреждению СХ на фоне снижения воспаления в нем [36].

Таким образом, результаты оценки безопасности и эффективности фармацевтически стандартизированных форм ХС/ГС на биомоделях РА, вводившихся как самостоятельно, так и с другими активными субстанциями и пробиотиками, являются основой для экстраполяции полученных данных в клиническую практику ведения пациентов со вторичным ОА.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ХС/ГС // CLINICAL STUDIES OF CS/GS EFFECTIVENESS AND SAFETY

Ревматоидный артрит / Rheumatoid arthritis

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), ГС и ХС наиболее часто используются при РА. Анализ 23 исследований, проведенных в 11 странах, показал, что 47% пациентов отметили эффективность данных препаратов и всего 13% сообщили о побочных эффектах, потенциально связанных с приемом данных веществ в составе стандартизированных природных экстрактов [37].

Эффективность и безопасность трансдермального применения ГС и капсаицина при болях в суставах оценивали у пациентов с РА (n=100), применявших соответствующий крем 2 раза в день в течение 12 нед. Через 12 нед наблюдалось значительное снижение числовой оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (от 7,00±1,40 до 3,53±2,13; р<0,05) со значительным снижением ограничения движений в суставах (от 6,18±2,14 до 3,47±2,23; р<0,05). Кроме того, при оценке фармакологом эффективности лечения больных РА с помощью ГС и капсаицина в форме крема статистически значимо снижались потребность в анальгетиках (1,99±2,77 против 0,71±1,90; р<0,05) и количество посещений врача (1,11±1,28 против 0,06±0,29, р<0,05) [35].

Эффекты ГС (1500 мг/сут, 12 нед) у пациентов с РА (n=51) в рандомизированном исследовании включали более низкие показатели боли по ВАШ, уменьшение уровня MMP-3 в сыворотке крови и существенное улучшение течения РА по оценке других симптомов [38].

Таким образом, данные клинических исследований эффективности и безопасности применения ХС/ГС как при монотерапии, так и в составе комбинированного лечения РА, позволяют сделать вывод о необходимости внедрения в клиническую практику ведения пациентов со вторичным ОА данных препаратов с учетом их симптом-модифицирующего (боль) и структурно-модифицирующего эффектов.

Cпондилоартриты / Spondyloarthritis

Распространенность СпА составляет менее 1% [39]. К АС (болезнь Бехтерева) относят патологии хряща, ассоциированные с антигеном гистосовместимости HLA-B27, поражениями аксиального скелета и дистальных суставов. СпА характеризуется острой воспалительной болью в спине и формированием периферического артрита, энтезита и дактилита с вовлечением поражения глаз (увеитом) и воспалительными заболеваниями кишечника [40].

СпА, в т.ч. АС, являются хроническими воспалительными заболеваниями осевого скелета. В ходе моделирования СпА на животных подтвердилась основная роль главного комплекса гистосовместимости (англ. major histocompatibility complex, MHC) в восприимчивости к СпА, а также гипотеза о том, что некоторые энтеробактериальные инфекции могут вносить существенный вклад в патофизиологию заболевания [41].

Стратегии терапии АС включают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), внутрисуставные инъекции гиалуроната и прием стандартизированных форм ХС/ГС. Нефармакологическое лечение предполагает отдых, модификацию диеты и образа жизни, иглоукалывание [42].

Активность заболевания у пациентов с АС (n=12) оценили с помощью ⁹⁹Tc-глюкозамина. Радиофармпрепарат вводили внутривенно и результаты сканирования сравнивали с другими методами визуализации, включая обзорную рентгенографию, магнитно-резонансную томографию и сканирование костей. У пациентов с АС сканирование с ⁹⁹Tc-глюкозамином было более эффективно в выявлении обострения заболевания и дифференцировки воспалительных и противовоспалительных факторов [43].

На рисунке 9 сравниваются результаты сканирования меченым ГС у пациента с недавно начавшимся активным заболеванием (<5 лет) со сканограммами пациента с длительно существующим неактивным АС (19 лет). При сканировании с использованием ⁹⁹Tc-глюкозамина его поглощение в основном ограничивалось суставными тканями. Дополнительной ценностью данного метода стала возможность выявлять поражение периферических суставов и наличие тендинита/отека мягких тканей в иных локусах поражения (предплечье и др.). Таким образом, ГС селективно накапливается в очагах поражения СХ при АС, что способствует снижению воспаления и восстановлению СХ [43].

Таким образом, перспективным представляется применение стандартизированных форм ХС/ГС при вторичном ОА у пациентов со СпА с целью получения болезнь-модифицирующего эффекта и достижения длительной ремиссии с учетом их селективного бионакопления в очагах поражения суставных и околосуставных тканей.

Псориатический остеоартрит / Psoriatic osteoarthritis

ПсА является серонегативным СпА при псориазе и характеризуется клинической картиной выраженного хронического воспаления суставов осевого скелета. Распространенность ПсА у женщин выше, чем у мужчин, с более тяжелым течением заболевания [44], что связывают с ролью стероидных гормонов в развитии этого заболевания. Лечение ПсА направлено на уменьшение воспаления и боли, снижение частоты обострений и степени поражения суставов с целью предотвращения развития инвалидности [45].

Для этого применяются НПВП, сосудистые средства, улучшающие микроциркуляцию (никотиновая кислота и ее производные, милдронат, трентал), и хондропротекторы с болезнь-модифицирующим эффектом (ХС, ГС, гиалуроновая кислота). Глюкокортикоиды не продемонстрировали выраженного терапевтического действия при лечении ПсА. Вне обострения пациентам с ПсА рекомендуются физиотерапевтические процедуры: ванны с бромом, аппликации парафина, озокерита, иловой и торфяной грязи, электрофорез анальгина, тримекаина, димексида на область пораженного сустава, а также электрофорез лития, кальция, серы и индуктотермия [45].

Применяющиеся в клинической практике фармакологические подходы к терапии ПсА характеризуются невысокой эффективностью и высокой частотой побочных эффектов. В группе пациентов с ПсА (n=100) наиболее часто использовались сульфасалазин (n=64), препараты золота (n=43), метотрексат (n=41) и гидроксихлорохин (n=17). Применение указанных препаратов было прекращено либо из-за неэффективности в 31%, 31%, 12% и 53% случаев соответственно, либо по причине развития нежелательных явлений в 23%, 44%, 22% и 41% случаев соответственно [46].

Влияние выполнения рекомендаций по диете на исходы скелетно-мышечных заболеваний (ОА, РА, ПсА, СпА, системная красная волчанка, системная склеродермия и подагра) оценено в метаанализе 150 оригинальных исследований. Показано, что увеличение обеспеченности витамином D3, ХС, ГС, омега-3 ПНЖК тормозит прогрессирование этих форм вторичного ОА [47].

В описаниях клинических случаев прием ХС пациентами с ПсА приводил к улучшению клинических симптомов псориаза и гистопатологическим изменениям в суставных тканях. Пациентам (n=3) с двусторонним длительным псориазом, характеризовавшимся обширными эритематозными, десквамативными и гиперкератотическими бляшками, и вторичным ОА на фоне псориаза назначали прием ХС в дозе 800 мг/сут в течение 2 мес. Биоптаты кожи были взяты до и после лечения. У всех больных наблюдалось заметное клиническое улучшение течения псориаза и вторичного ОА. Помимо уменьшения толщины эпидермиса (общая толщина эпидермиса, максимальная толщина от базального слоя до начала рогового слоя и максимальная толщина рогового слоя) отмечались уменьшение количества кератиноцитов в пролиферативной фазе, снижение степени псориатической активности и замена паракератотического ороговения ортокератотическим. Прием ХС приводил к значительному клиническому и гистологическому улучшению в области псориатических поражений [48].

Таким образом, эффективным дополнением терапевтического таргетирования вторичного ОА у пациентов с псориазом может стать ХС, учитывая превосходный профиль безопасности фармацевтически стандартизированных форм ХС.

РОЛЬ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ СТАНДАРТИЗИРОВАННЫХ ФОРМ ХС В ТЕРАПИИ ВТОРИЧНОГО ОА / THE ROLE OF PHARMACEUTICALLY STANDARDIZED CS FORMS IN THE TREATMENT OF SECONDARY OA

Важной перспективой болезнь-модифицирующей терапии вторичного ОА является применение ХС с высокой степенью фармацевтической стандартизации, в т.ч. в составе инъекционных форм. Стандартизация проводится по содержанию ХС (в т.ч. его форм ХС-4 и ХС-6), токсичных и эссенциальных микроэлементов, белковых примесей, серы, которые, как известно, могут вызывать побочные реакции при использовании нестандартизированных форм ХС [49–51].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Появление новых лекарств и накопленные научные данные требуют постоянного обновления методов диагностики и лечения клинических форм вторичного ОА (РА, СпА, ПсА). Улучшение клинических исходов у пациентов с РА, ПсА и АС может быть достигнуто при использовании «окна возможностей»: ранняя диагностика, стратегия лечения до достижения цели, применение таргетных противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание, комбинированная терапия НПВП и болезнь-модифицирующими препаратами для лечения вторичного ОА. В настоящее время с применением рекомендаций по диете, двигательной активности, персонализированной фармакотерапии (в т.ч. стандартизированных форм ХС) все больше пациентов с этими клиническими формами вторичного ОА могут достичь ремиссии.