Маркеры нейтрофильных внеклеточных ловушек как индикаторы тяжести вульвовагинальной атрофии после противоопухолевой терапии

Актуальность. Вульвовагинальная атрофия (ВВА) после противоопухолевого лечения является частым и клинически значимым осложнением, однако иммуновоспалительные механизмы, определяющие тяжесть и персистенцию атрофических изменений, изучены недостаточно. Роль внеклеточных ловушек нейтрофилов (англ. neutrophil extracellular traps, NETs) в патогенезе повреждения слизистой генитального тракта остается практически не исследованной.

Цель: оценить уровни NETs-маркеров цитруллинированного гистона Н3 (англ. citrullinated histone H3, CitH3), миелопероксидазы (англ. myeloperoxidase, MPO), катепсина G (англ. cathepsin G, CatG) в крови при различных фенотипах ВВА после противоопухолевой терапии и определить их значение как потенциальных биомаркеров тяжести атрофии.

Материал и методы. Проведено поперечное сравнительное исследование 215 постменопаузальных женщин, распределенных на пять групп: ВВА после хирургического лечения (n=52), химиолучевой терапии (n=27), антиэстрогенной терапии (n=48), ВВА без онкологического анамнеза (n=53), контроль (n=35). Оценивали клинические симптомы, вагинальный рН, индекс вагинального здоровья (англ. vagina health index, VHI), толщину эпителия и уровни CitH3, MPO, CatG в плазме крови. Статистический анализ выполняли с использованием критерия Манна–Уитни с поправкой Бонферрони и расчетом размера эффекта r.

Результаты. NETs-профиль был разным в зависимости от характера перенесенного лечения. Максимальные уровни CitH3 (0,65 [0,50–0,80] нг/мл), MPO (24 [18–30] нг/мл) и CatG (14 [12–16] нг/мл) выявлены у женщин после химиолучевой терапии. Антиэстрогенная терапия сопровождалась выраженной иммуновоспалительной активацией NETs, хирургическая менопауза – умеренной, ВВА без онкогинекологического анамнеза – минимальной. Межгрупповые различия между онкологическими группами и контрольной группой были статистически значимы (p<0,005) с крупным размером эффекта по критерию Манна–Уитни (r≥0,50).

Заключение. ВВА после противоопухолевой терапии характеризуется различными иммуновоспалительными фенотипами, которые отражаются в специфических NETs-профилях. CitH3, MPO и CatG могут рассматриваться как патогенетически значимые маркеры, отражающие степень иммуновоспалительных изменений при ВВА, и быть кандидатами для дальнейших исследований, направленных на стратификацию пациенток и разработку персонифицированной терапии.

1. Sarmento A.C.A., Costa A.P.F., Vieira-Baptista P., et al. Genitourinary syndrome of menopause: epidemiology, physiopathology, clinical manifestation and diagnostic. Front Reprod Health. 2021; 3: 779398. https://doi.org/10.3389/frph.2021.779398.

2. Wasnik V.B., Acharya N., Mohammad S. Genitourinary syndrome of menopause: a narrative review focusing on its effects on the sexual health and quality of life of women. Cureus. 2023; 15 (11): e48143. https://doi.org/10.7759/cureus.48143.

3. Гридасова О.С. Роль личной гигиены в ведении пациенток с вульвовагинальной атрофией. Реабилитология. 2025; 3 (1): 22–8. https://doi.org/10.17749/2949-5873/rehabil.2025.29.

4. Cox P., Panay N. Vulvovaginal atrophy in women after cancer. Climacteric. 2019; 22 (6): 565–71. https://doi.org/10.1080/13697137.2019.1643180.

5. Shifren J.L., Gass M.L.S. The North American Menopause Society recommendations for clinical care of midlife women. Menopause. 2014; 21 (10): 1038–62. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000000319.

6. Ампилогова Д.М., Солопова А.Г., Блинов Д.В. и др. Эффективность реабилитации при вульвовагинальной атрофии. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2024; 17 (2): 200–11. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2024.258.

7. Воробьев А.В., Гаджиева А.Б., Сон Е.А. Влияние реабилитационной программы на уровень магния у женщин с вульвовагинальной атрофией в хирургической менопаузе. Реабилитология. 2024; 2 (4): 336–43. https://doi.org/10.17749/2949-5873/rehabil.2024.25.

8. Гридасова О.С., Солопова А.Г., Румянцева Е.И. и др. Современные подходы к лечению вульвовагинальной атрофии у женщин с гинекологическим раком и раком молочных желез. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2025; 18 (2): 284–93. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2025.314.

9. The NAMS 2020 GSM Position Statement Editorial Panel. The 2020 genitourinary syndrome of menopause position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2020; 27 (9): 976–92. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000001609.

10. Portman D.J., Gass M.L. Genitourinary syndrome of menopause: new terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women's Sexual Health and the North American Menopause Society. Maturitas. 2014; 79 (3): 349–54. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2014.07.013.

11. Narutytė R., Žukienė G., Bartkevičienė D. Vulvovaginal atrophy following treatment for oncogynecologic pathologies: etiology, epidemiology, diagnosis, and treatment options. Medicina. 2024; 60 (10): 1584. https://doi.org/10.3390/medicina60101584.

12. Papayannopoulos V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease. Nat Rev Immunol. 2018; 18 (2): 134–47. https://doi.org/10.1038/nri.2017.105.

13. Wang H., Kim S.J., Lei Y., et al. Neutrophil extracellular traps in homeostasis and disease. Sig Transduct Target Ther. 2024; 9 (1): 235. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01933-x.

14. Barr F.D., Ochsenbauer C., Wira C.R., et al. Neutrophil extracellular traps prevent HIV infection in the female genital tract. Mucosal Immunol. 2018; 11 (5): 1420–8. https://doi.org/10.1038/s41385-018-0045-0.

15. Moreno de Lara L., Werner A., Borchers A., et al. Aging dysregulates neutrophil extracellular trap formation in response to HIV in blood and genital tissues. Front Immunol. 2023; 14: 1256182. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1256182.

16. Zambrano F., Melo A., Rivera-Concha R., et al. High presence of NETotic cells and neutrophil extracellular traps in vaginal discharges of women with vaginitis: an exploratory study. Cells. 2022; 11 (20): 3185. https://doi.org/10.3390/cells11203185.

17. Гридасова О.С., Хизроева Д.Х., Солопова А.Г. и др. Оценка уровня фактора роста эндотелия сосудов в крови пациенток с вульвовагинальной атрофией. Акушерство, гинекология и репродукция. 2025; 19 (5): 727–36. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2025.684.

18. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004; 303 (5663): 1532–5. https://doi.org/10.1126/science.1092385.

19. Hidalgo A., Libby P., Soehnlein O., et al. Neutrophil extracellular traps: from physiology to pathology. Cardiovasc Res. 2022; 18 (13): 2737–53. https://doi.org/10.1093/cvr/cvab329.

20. Yu S., Liu J., Yan N. Endothelial dysfunction induced by extracellular neutrophil traps plays important role in the occurrence and treatment of extracellular neutrophil traps-related disease. Int J Mol Sci. 2022; 23 (10): 5626. https://doi.org/10.3390/ijms23105626.

21. Amirlatifi S., Forouzin S., Sadati E., et al. Ovarian cancer, neutrophil hitchhiking, and NETs: unraveling their role in pathogenesis and management. Med Oncol. 2025; 42 (8): 302. https://doi.org/10.1007/s12032-025-02860-9.

22. Obeagu E.I., Obeagu G.U. Exploring neutrophil functionality in breast cancer progression: a review. Medicine. 2024; 103 (13): e37654. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000037654.

23. Yano J., Fidel P.L. Impaired neutrophil extracellular trap-forming capacity contributes to susceptibility to chronic vaginitis in a mouse model of vulvovaginal candidiasis. Infect Immun. 2024; 92 (3): e0035023. https://doi.org/10.1128/iai.00350-23.

24. Lubián López D.M. Management of genitourinary syndrome of menopause in breast cancer survivors: an update. World J Clin Oncol. 2022; 13 (2): 71–100. https://doi.org/10.5306/wjco.v13.i2.71.

25. Faubion S.S., Larkin L.C., Stuenkel C.A., et al. Management of genitourinary syndrome of menopause in women with or at high risk for breast cancer: consensus recommendations from The North American Menopause Society and The International Society for the Study of Women's Sexual Health. Menopause. 2018; 25 (6): 596–608. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000001121.

26. Асланова З.Д., Хизроева Д.Х., Солопова А.Г. и др. Клиническое значение определения внеклеточных ловушек нейтрофилов у женщин с онкогинекологическими заболеваниями. Акушерство, гинекология и репродукция. 2023; 17 (6): 751–68. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2023.447.

27. Макацария А.Д., Слуханчук Е.В., Бицадзе В.О. и др. Концепция тромбовоспаления как основы тромботических осложнений, прогрессии опухоли и метастазирования у онкогинекологических больных. Акушерство, гинекология и репродукция. 2024; 18 (4): 450–63. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2024.542.

28. Хизроева Д.Х., Асланова З.Д., Солопова А.Г. и др. Роль внеклеточных ловушек нейтрофилов в прогрессии рака и развитии тромбозов. Акушерство, гинекология и репродукция. 2024; 18 (1): 55–67. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2024.475.

29. Бицадзе В.О., Слуханчук Е.В., Солопова А.Г. и др. Роль микроокружения в росте и распространении опухоли. Акушерство, гинекология и репродукция. 2024; 18 (1): 96–111. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2024.489.

30. Mowery Y.M., Luke J.J. NETosis impact on tumor biology, radiation, and systemic therapy resistance. Clin Cancer Res. 2024; 30 (18): 3965–67. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-1363.

31. Teijeira A., Garasa S., Ochoa M.C., et al. Low-dose ionizing γ-radiation elicits the extrusion of neutrophil extracellular traps. Clin Cancer Res. 2024; 30 (18): 4131–42. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-3860.

32. Patel D., Dodd W.S., Lucke-Wold B., et al. Neutrophils: novel contributors to estrogen-dependent intracranial aneurysm rupture via neutrophil extracellular traps. J Am Heart Assoc. 2023; 12 (21): e029917. https://doi.org/10.1161/JAHA.123.029917.

33. Shu Q., Zhang N., Liu Y., et al. IL-8 triggers neutrophil extracellular trap formation through an nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase- and mitogen-activated protein kinase pathway-dependent mechanism in uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023; 64 (13): 19. https://doi.org/10.1167/iovs.64.13.19.

34. de Mattos T.R.F., Formiga M.A. Jr., Saraiva E.M. Resveratrol prevents the release of neutrophil extracellular traps (NETs) by controlling hydrogen peroxide levels and nuclear elastase migration. Sci Rep. 2024; 14 (1): 9107. https://doi.org/10.1038/s41598-024-59854-2.

35. Nijat D., Zhao Q., Abdurixit G., et al. An up-to-date review of traditional chinese medicine in the treatment of atherosclerosis: components, mechanisms, and therapeutic potentials. Phytother Res. 2025; 39 (8): 3709–35. https://doi.org/10.1002/ptr.70037.

36. Huang J., Hong W., Wan M., Zheng L. Molecular mechanisms and therapeutic target of NETosis in diseases. MedComm (2020). 2022; 3 (3): e162. https://doi.org/10.1002/mco2.162.

37. Yadav R., Momin A., Godugu C. DNase based therapeutic approaches for the treatment of NETosis related inflammatory diseases. Int Immunopharmacol. 2023; 124 (Pt A): 110846. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110846.

38. Yao W., Chen J., Wu S., et al. ONO-5046 suppresses reactive oxidative species-associated formation of neutrophil extracellular traps. Life Sci. 2018; 210: 243–50. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2018.09.008.

39. Franceschin L., Guidotti A., Mazzetto R., et al. Repurposing historic drugs for neutrophil-mediated inflammation in skin disorders. Biomolecules. 2024; 14 (12): 1515. https://doi.org/10.3390/biom14121515.

40. Zhukov A.S., Khairutdinov V.R., Samtsov A.V., et al. Preclinical efficacy investigation of human neutrophil elastase inhibitor sivelestat in animal model of psoriasis. Skin Health Dis. 2021; 2 (2): e90. https://doi.org/10.1002/ski2.90.

41. Mutua V., Gershwin L.J. A review of neutrophil extracellular traps (NETs) in disease: potential anti-NETs therapeutics. Clin Rev Allergy Immunol. 2021; 61 (2): 194–211. https://doi.org/10.1007/s12016-020-08804-7.

42. Pérez-López F.R., Phillips N., Vieira-Baptista P., et al. Management of postmenopausal vulvovaginal atrophy: recommendations of the International Society for the Study of Vulvovaginal Disease. Gynecol Endocrinol. 2021; 37 (8): 746–52. https://doi.org/10.1080/09513590.2021.1943346.

43. Cucinella L., Tiranini L., Cassani C., et al. Genitourinary syndrome of menopause in breast cancer survivors: current perspectives on the role of laser therapy. Int J Womens Health. 2023; 15: 1261–82. https://doi.org/10.2147/IJWH.S414509.

44. Labrie F., Archer D.F., Koltun W., et al. Efficacy of intravaginal dehydroepiandrosterone (DHEA) on moderate to severe dyspareunia and vaginal dryness, symptoms of vulvovaginal atrophy, and of the genitourinary syndrome of menopause. Menopause. 2016; 23 (3): 243–56. https://doi.org/10.1097/GME.0000000000000571.

45. Lilue M., Palacios S., Del Carmen Pingarrón Santofimia M. Experience with ospemifene in patients with vulvar and vaginal atrophy and a history of breast cancer: case studies. Drugs Context. 2020; 9: 2020-3-4. https://doi.org/10.7573/dic.2020-3-4.

46. Villa P., Cassani C., Nappi R.E., et al. Quality of life and satisfaction with ospemifene for treating vulvovaginal atrophy in breast cancer survivors: six-month results from the PatiEnt SatisfactiON StudY (PEONY). Clin Breast Cancer. 2025; 25 (8): 782–91.e2. https://doi.org/10.1016/j.clbc.2025.08.001.

47. Arroyo C. Fractional CO2 laser treatment for vulvovaginal atrophy symptoms and vaginal rejuvenation in perimenopausal women. Int J Womens Health. 2017; 9: 591–5. https://doi.org/10.2147/IJWH.S136857.