Хемопротеомный анализ теноксикама в сравнении с другими нестероидными противовоспалительными препаратами

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) очень широко используются в современной медицине. Анализ базы данных (БД) FAERS (англ. FDA Adverse Event Reporting System), содержащей отчеты о побочных эффектах лекарств у конкретных пациентов, показал, что применение подавляющего большинства НПВП связано с высоким уровнем жалоб на осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Некоторые НПВП, несмотря на очевидное противовоспалительное действие, даже могут стимулировать формирование злокачественных новообразований [1].

Согласно данным информационной системы Росздравнадзора наиболее часто нежелательные эффекты были зафиксированы для парацетамола (20%), метамизола (11%), ибупрофена (10%), ацетилсалициловой кислоты (10%) и кеторолака (7%). В России НПВП занимают третье место среди препаратов, подозреваемых в развитии анафилактических реакций (10%): парацетамол (21%), метамизол (21%), ибупрофен (15%). Среди НПВП анафилактические осложнения наиболее редко отмечались для оксикамов (мелоксикам – 1%, лорноксикам – 1%) и нимесулида (0,4%) [2].

Для снижения нежелательных эффектов перспективно комбинировать прием НПВП per os с топическим и, в ряде случаев, парентеральным (внутримышечным или внутривенным) применением. Даже длительное топическое назначение НПВП не повышает риск развития системных токсических эффектов. Повышение приверженности пациентов к терапии достигается при использовании топического НПВП 1–2 раза в сутки [2][3].

Нежелательные побочные эффекты НПВП связаны, к сожалению, с основным механизмом их действия: ингибированием ферментов циклооксигеназ (ЦОГ). В частности, ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в заметных количествах экспрессируются в почках, и их ингибирование приводит к диаметрально противоположным последствиям. В случае блокады ЦОГ-1 усиливается натрийурез, увеличивается диурез, артериальное давление снижается. Блокада ЦОГ-2 приводит к сужению сосудов почек, нарушению кровотока в мозговом веществе почки, в итоге снижается натрийурез и диурез, усиливаются прессорные эффекты ангиотензина II, растет артериальное давление [2]. Поэтому, казалось бы, более селективные ингибиторы ЦОГ-2 могли бы характеризоваться улучшенным профилем безопасности.

Однако результаты клинических исследований не показали преимуществ в эффективности и безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с неселективными ингибиторами ни с точки зрения эффективности, ни с точки зрения безопасности. Более того, применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 с учетом указанного выше «почечного» механизма опосредует развитие кардиотоксичных эффектов [3].

Например, селективные ингибиторы ЦОГ-2 коксибы продемонстрировали повышенный риск развития кардиотоксичности. Хотя неселективные ингибиторы ЦОГ-2 не проявляют выраженной кардиотоксичности, спектр их побочного действия весьма широк и включает не только осложнения со стороны ЖКТ, но и различные системные эффекты. Представляется более рациональным применять НПВП, умеренно селективные по отношению к ЦОГ-2 [2].

Среди умеренно селективных ингибиторов ЦОГ-2 следует выделить оксикамы, отличающиеся приемлемым балансом противовоспалительной эффективности и безопасности. Такому препарату из группы оксикамов, как теноксикам, присуще весьма продолжительное действие (до нескольких суток), что важно для лечения опорно-двигательной патологии. Действительно, в соответствии с фармакокинетическими данными теноксикам быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность 100%), причем максимальная концентрация достигается через 2 ч, а период полувыведения – 72 ч [2–4].

При внутривенном введении теноксикам увеличивает уровни эндогенных опиоидов динорфина и бета-эндорфина, способствуя активации физиологической антиноцицептивной системы организма [5]. Оценка эффективности и безопасности теноксикама (препарат Артоксан^® – Уорлд Медицин Илач Сан. Ве Тидж. А.Ш., Турция) при внутримышечном введении пациентам с дорсалгией (n=70) показала, что в сравнении с мелоксикамом и диклофенаком он статистически достоверно уменьшает болевые проявления в спине, улучшает качество жизни пациентов при отсутствии побочных эффектов [6].

В качестве критерия безопасности НПВП необходимо использовать оценки взаимодействия НПВП не только с ЦОГ-1 и ЦОГ-2, но и с другими белками протеома. Например, теноксикам может влиять на активность протеогликаназ (на 68%) и коллагеназ (на 37% ) – белков, разрушающих хрящ [7].

В целом данные о противовоспалительных и других механизмах действия НПВП «разбросаны» по тысячам научных статей, БД (FAERS, SIDER и др.), которые содержат более подробную информацию, нежели просто инструкция к препарату. Кроме того, даже содержащиеся в БД сведения о побочных действиях не всегда полны и не позволяют сравнивать препараты по тому или иному набору побочных эффектов.

Поэтому возникает необходимость применения новых методов оценки фармакологических и других свойств молекул действующих начал НПВП [8], разрабатываемых в научной школе академиков РАН Ю.И. Журавлёва и К.В. Рудакова по направлению «хемореактомный анализ» [9–11]. Такие алгоритмы производят унифицированные спектры фармакологических свойств различных молекул, которые могут непосредственно сравниваться друг с другом [12], и позволяют делать выводы о молекулярных механизмах препаратов [13], оценивать эффекты на уровне организма пациента (фармакоинформационный анализ), получать диапазон всех вероятных применений лекарства (классы анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ)), прогнозировать частоты встречаемости нежелательных эффектов.

Цель – сравнение эффектов молекул теноксикама, мелоксикама, целекоксиба, кетопрофена, нимесулида, диклофенака, ибупрофена методами хемореактомного, хемопротеомного и фармакоинформационного анализа.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Исследуемые молекулы / Studied molecules

Сходство химических структур молекул указывает на похожие фармакологические свойства соответствующих действующих начал лекарств. Для количественных оценок, во-первых, степени сходства структур молекул и, во-вторых, их фармакологических свойств на основании схожести структур используются методы математических теорий комбинаторной разрешимости, метрического и топологического анализа данных [10]. Для применения этих методов необходимы структуры исследуемых молекул (рис. 1).

Хемореактомный, хемопротеомный и фармакоинформационный анализ / Chemoreactomic, chemoproteomic, and pharmacoinformatic analysis

При прогнозировании свойств молекул комбинаторная теория разрешимости применяется к специальным математическим объектам – хемогрáфам (или χ-графам): конечным связным неориентированным размеченным графам без петель, с кликовым числом менее 3. Графом в дискретной математике называется совокупность двух множеств: множества вершин и множества связей между вершинами (так называемых ребер). Для количественной оценки расстояния между хемографами вводится метрика химического расстояния d_χ, на основании оценки которой определяются и фармакологические свойства молекул [10].

Хемореактомный анализ (оценка биологических активностей), хемопротеомный анализ (оценка взаимодействий с белками протеома) и фармакоинформационный анализ (оценка фармакологического профиля, в т.ч. побочных эффектов и их частот) молекул, формирующих действующие начала НПВП, проводят посредством единого алгоритмического подхода, но с использованием разных БД. Для обучения алгоритмов хемореактомного и хемопротеомного анализа применяется информация из базы PubChem и производных БД [12]. Для обучения алгоритмов фармакоинформационного анализа используются данные международной классификации АТХ, БД TTD, SuperTarget, MATADOR, PDTD, как описано в работах [8][10][12]. Три этапа единого алгоритмического подхода включают:

1) формирование выборки исходных данных на основе заданной БД посредством поиска по ключевым словам (например, 1627 активностей из PubChem для 25 129 при проведении хемореактомного анализа; 4012 активностей для 42 300 молекул из PubChem при проведении хемопротеомного анализа; 5418 активностей из АТХ/TTD/SuperTarget при проведении фармакоинформационного анализа);

2) вычисление расстояний d_χ между молекулами из сформированной таким образом выборки из PubChem и каждой из изучаемых молекул (см. рис. 1) [9];

3) вычисление оценок показателей фармакологических свойств молекул – констант концентрации полумаксимального ингибирования (англ. half-maximal inhibitory concentration, IC50), максимальной концентрации (E_max), полуэффективной дозы (англ. median effective dose, ЕD50) [10].

При вычислении показателей, представленных в таблицах далее, анализировались результаты от 3 до 15 независимых вычислительных экспериментов по каждой из указанных активностей (т.е. упомянутых ранее 1627 активностей для хемореактомного анализа, 4012 активностей для хемопротеомного анализа, 5418 активностей для фармакоинформационного анализа).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

В результате проведения хемореактомного, хемопротеомного и фармакоинформационного анализа получены сравнительные in silico оценки противовоспалительных, противоболевых (в т.ч. центральных ) эффектов теноксикама и молекул сравнения. Также проанализированы профили принадлежности молекул к различным группам АТХ-классификации и профили частот побочных эффектов НПВП (включая нежелательные воздействия на обмен витаминов и микроэлементов). Проведено сравнение эффектов изученных молекул при пероральном, топическом и парентеральном введении.

Противовоспалительные эффекты / Anti-inflammatory effects

В таблице 1 суммированы хемореактомные оценки воздействия исследованных молекул на метаболизм простагландинов. Теноксикам может ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2. В случае ЦОГ-2 ингибирование теноксикамом и мелоксикамом сопоставимо (IC50 42–56 нМ) и более выражено, чем для других НПВП (98–8016 нМ). При фиксированной концентрации веществ (10 мкМ) ингибирование теноксикамом фермента ЦОГ-2 оценено в 73% (другие НПВП: 39–71%).

В отличие от молекул сравнения, теноксикам может ингибировать синтез и активность провоспалительных лейкотриенов, в т.ч. лейкотриена В4 (англ. leukotriene B4, LTB4), ингибируя LTB4-гидролазу (IC50 132 нМ; другие НПВП: 330–551 нМ) и арахидонат-5-липоксигеназу (IC50 360 нМ; другие НПВП: 400–4066 нМ). Дополнительно теноксикам способен ингибировать рецептор LTB4 (IC50 172 нМ; другие НПВП: 730–6968 нМ). При фиксированной концентрации веществ (10 мкМ) рецептор LTB4 может ингибироваться теноксикамом на 72% (другие НПВП: 11–77%).

В таблице 2 суммированы противовоспалительные эффекты теноксикама, связанные с ингибированием обмена цитокинов: кининов, фактора некроза опухоли альфа и транскрипционного ядерного фактора каппа B (англ. nuclear factor kappa B, NF-κB), реализующего эффекты провоспалительных цитокинов. Например, при оценке ингибирования транскрипционной активности NF-κB в клетках линии Jurkat наилучшие результаты найдены для теноксикама, мелоксикама и нимесулида (IC50 227–298 нМ), в то время как другие НПВП характеризовались намного более высокими значениями констант (2082–8581 нМ).

Кроме того, теноксикам потенциально ингибирует эффекты проболевых кининов, в т.ч. посредством ингибирования взаимодействия эндогенных кининов с рецепторами брадикинина В1 (IC50 271 нМ; другие НПВП: IC50 400–481 нМ). Напомним, что брадикинин и нейрокинины – важные составляющие механизмов ноцицепции боли [14].

Противоболевые (в т.ч. центральные) эффекты / Analgesic (including central) effects

Центральные эффекты теноксикама сопоставимы с действием других НПВП (рис. 2). Анализ показал, что ингибирование адренергических рецепторов типа ADRA1 было более выражено для теноксикама и мелоксикама (IC50 645–684 нМ), чем для молекул сравнения (701–1805 нМ). Сопоставимые эффекты наблюдались и для рецепторов типа ADRA2, рецепторов ангиотензина AGTR1 (IC50 94–129 нМ) и AGTR2 (IC50 200–556 нМ).

Не установлено существенных различий между молекулами по отношению к ацетилхолиновым рецепторам CHRNA3,B4 (313–350 нМ) и CHRNA7 (227–264 нМ), рецепторам дофамина DRD1 (IC50 833–944 нМ), DRD2 (IC50 492–603 нМ) и транспортеру дофамина DAT (IC50 962–1183 нМ), рецепторам гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) типов GABRA (IC50 1112–1188 нМ), GABRB (IC50 285–1633 нМ) и ГАМК-транспортеру GAT1 (IC50 642–727 нМ), глутаматным рецепторам: ионотропному GRIN1 (IC50 515–1086 нМ), метаботропным GRMA1 (IC50 389–401 нМ) и GRMA2 (IC50 62–465 нМ).

Также не получено выраженных отличий воздействия молекул по отношению к гистаминовым рецепторам HRH3 (IC50 64–125 нМ), серотониновым рецепторам HTR1A (IC50 291–434 нМ), HTR2A (IC50 118–378 нМ), HTR3 (IC50 14–20 нМ), транспортеру обратного захвата SERT (IC50 276–380 нМ), опиоидным рецепторам типов дельта (IC50 953–1010 нМ), каппа (IC50 1081–1126 нМ), мю (IC50 769–935 нМ) и сигма (IC50 325–353 нМ).

В целом теноксикам не проявляет нежелательных действий центрального характера в большей степени, чем другие широко используемые НПВП. В то же время для метаботропного рецептора глутамата GRMA5 теноксикам (IC50 100 нМ) и мелоксикам (IC50 134 нМ) показали существенно лучшие результаты ингибирования, чем другие молекулы (IC50 235–1313 нМ).

При хемореактомном моделировании ряда тестов in vitro по ингибированию рецепторов ноцицептина теноксикам показал эффекты, сопоставимые с другими НПВП. В некоторых тестах эффекты теноксикама превосходили свойства других молекул. Например, при моделировании взаимодействия с рецептором ноцицептина при высоких концентрациях ноцицептина (10 нМ) значение константы ингибирования было самым низким именно в случае теноксикама (53,5 нМ; мелоксикам: 96,3 нМ; другие НПВП: 146–306 нМ) (табл. 3).

Хемореактомное моделирование противоболевого действия per os у мышей (табл. 4) указало на выраженные противоболевые эффекты теноксикама. При анализе констант ED50 методом фенилхиноновых корчей и в тесте отдергивания хвоста эффекты теноксикама были сопоставимы с действием других НПВП. В случае теста против корчей, вызванных уксусной кислотой, теноксикам отличался наибольшей эффективностью – 50% эффективность (ED50) отмечена при 5 мг/кг (другие НПВП: 11–21 мг/кг). При анализе процентов животных с ингибированием корчей при дозе 100 мг/кг наибольший эффект также был найден для теноксикама (79,6%; другие НПВП: 47–58%).

Хемореактомный анализ анальгезии у крыс (подкожное введение) у теноксикама выявил наибольшее противоболевое действие в формалиновом тесте (32%; другие НПВП: 24–26%) (табл. 5).

Имеющиеся результаты отдельных экспериментальных и клинических исследований подтверждают выводы, сделанные на основе хемореактомного анализа. В экспериментальном исследовании теноксикам показал достоверное превосходство по величине противовоспалительного и анальгетического действия над остальными исследуемыми НПВП, за исключением эторикоксиба. Оценка противовоспалительного действия различных НПВП у крыс в условиях острой воспалительной реакции («фетровая» модель) показала наибольшее (относительно плацебо) уменьшение отека конечностей при применении теноксикама и эторикоксиба (60%; p<0,05). В случае введения животным мелоксикама, нимесулида, целекоксиба, кетопрофена, декскетопрофена, диклофенака, ибупрофена и напроксена отек лапы снизился по сравнению с контролем на 43–55%. Применение теноксикама и эторикоксиба также уменьшало выраженность фазы экссудации на 57–61%, что было достоверно выше (p<0,05), чем в случае использования мелоксикама, нимесулида, целекоксиба, кетопрофена, декскетопрофена, диклофенака, ибупрофена и напроксена, и более выраженно снижало уровни провоспалительного интерлейкина-6 (на 52–56%; другие молекулы: 38–39%) [5].

В клиническом исследовании эффекты 20 или 40 мг теноксикама на выраженность послеоперационной боли у пациентов, перенесших торакотомию, показали достоверное снижение выраженности боли по визуальной аналоговой шкале [15].

Фармакоинформационное профилирование / Pharmacoinformatiс profiling

Группы АТХ-классификации

В рамках фармакоинформационного профилирования исследуемых молекул методом хемореактомного анализа была оценена принадлежность каждой к различным классам фармакологического действия по АТХ-системе и найдены достоверно значимые отличия для 142 классов АТХ. При попарном сравнении полученные АТХ-профили молекул заметно отличались (табл. 6): наиболее схожи были теноксикам и мелоксикам (59%), кетопрофен и диклофенак (54%).

На метрической карте (рис. 3) отображены данные таблицы 6 в наглядной графической форме. Из рисунка 4 очевидно, что профиль фармакологических эффектов теноксикама (и, отчасти, мелоксикама) существенно отличается от профилей фармакологических эффектов других НПВП.

Более подробный анализ фармакоинформационых профилей веществ позволяет детализировать различия между эффектами молекул. Естественно, что фармакоинформационный анализ подтвердил принадлежность всех исследованных НПВП к группе АТХ M01A Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты. В то же время результаты указали на определенные свойства теноксикама, которые отличают эту молекулу от других исследованных НПВП (см. рис. 4а). В частности, теноксикам отличается принадлежностью к группам препаратов B01A Антитромботические средства и A10B Гипогликемические препараты, кроме инсулинов. Антигипертензивные свойства (группа АТХ C02K) возможны для теноксикама, мелоксикама, целекоксиба, нимесулида. К группам S01A Противомикробные препараты и D04AA Антигистаминные препараты для местного применения из исследованных действующих начал препаратов был отнесен только теноксикам.

Анализ показаний к потенциальному назначению препаратов (см. рис. 4b) продемонстрировал, что среди исследованных НПВП только теноксикам и мелоксикам характеризовались наибольшими вероятностями для назначения при акне, муковисцидозе, остеоартрите, как противовирусное или как противомикробное средство. При этом только для теноксикама была предсказана возможность назначения при глазных инфекциях и при юношеских угрях (acne vulgaris). Следует также отметить потенциальные противодиабетические свойства теноксикама (наряду с мелоксикамом и целекоксибом) и использование при мигрени (наряду с кетопрофеном).

Побочные эффекты

Фармакоинформационный анализ частот встречаемости побочных действий для 7 исследованных НПВП выявил достоверные отличия между препаратами для 17 групп побочных эффектов. Корреляционный и кластерный анализ продемонстрировал, что частоты большинства побочных действий коррелировали друг с другом (рис. 5). В этот кластер вошли побочные эффекты, связанные с астенией, отеком, гипогликемией и дерматитом. В то же время тромбоцитопения, желудочно-кишечные расстройства и головная боль не коррелировали с другими побочными действиями, т.е. являлись более независимыми показателями, чем побочные эффекты, сгруппированные в кластере.

По результатам фармакоинформационного анализа частоты встречаемости конкретных побочных эффектов (рис. 6) установлено отсутствие характерных для теноксикама побочных действий, которые встречались бы у него более часто по сравнению с молекулами сравнения. В случае других НПВП такие побочные эффекты были спрогнозированы: например, дерматит для диклофенака, запор для ибупрофена и т.д.

Анализ частот встречаемости побочных эффектов, усредненных по их исследованной выборке, показал, что теноксикам характеризовался наименьшей частотой всех указанных побочных действий, тогда как наибольшая частота была найдена для ибупрофена (рис. 7).

Антивитаминные и антиминеральные эффекты / Аntivitamin and antimineral effects

Негативное влияние фармпрепаратов (в т.ч. НПВП) на организм человека связано, в частности, с усилением потерь витаминов и микроэлементов. Поскольку все витамины и многие микроэлементы проявляют выраженные противовоспалительные, антиоксидантные и даже противоболевые свойства (например, витамин В12) [16], то выведение микронутриентов препаратами утяжеляет состояние пациента, особенно при долговременном приеме НПВП. Поэтому важной частью фармакоинформационного анализа является сопоставление антивитаминных и антиминеральных профилей препаратов (рис. 8).

В соответствии с полученными результатами максимальные антивитаминные и антимикроэлементные эффекты проявляли диклофенак и нимесулид, которые могут стимулировать выведение лития, кальция, магния, цинка, витаминов групп В, С и D. Общий антимикронутриентный балл теноксикама – 7,03, что не превышает существенно антимикронутриентные свойства других НПВП (суммарные баллы 5,7–6,54) и значительно отличается в лучшую сторону от показателя диклофенака (8,11). Таким образом, теноксикам не стимулирует более сильных потерь микронутриентов, чем другие НПВП (за исключением диклофенака).

Эффекты парентерального и топического применения / Effects of parenteral and topical administration

Хемореактомное моделирование противовоспалительных эффектов изученных НПВП на разных организмах (Cavia porcellus, Mus musculus) показало, что топические эффекты теноксикама сопоставимы с противовоспалительным действием других НПВП при топическом применении (табл. 7).

Данные об эффективности топического использования теноксикама подтверждены в клиническом исследовании пациентов с остеоартитом коленных суставов II–III стадий (n=60, возраст 41–78 лет). Топическое применение теноксима (в форме Артоксан^® гель 1%) в течение 14 сут позитивно влияло на снижение боли, скованности, улучшение функционального состояния суставов и качество жизни. По сравнению с диклофенаком отмечено более быстрое и выраженное развитие обезболивающего эффекта [17].

Сравнение хемореактомных оценок эффектов НПВП при внутривенном введении модельным животным (Cavia porcellus, Mus musculus, Mustela putorius, Rattus norvegicus) не показало существенных отличий эффектов теноксикама от других НПВП (табл. 8). Тем не менее в ряде случаев эффекты теноксикама были более выражены. Например, противосудорожные эффекты в бикукуллиновом тесте (у мышей) наиболее проявлены для теноксикама (ED50 12,0 мг/кг; другие НПВП: 12,3–56,8 мг/кг). Аналогичная картина наблюдалась в тесте на кожную анафилаксию у крыс (ID50 38,1 мкмол/кг; другие НПВП: 56–77 мкмол/кг).

Ограничения исследования / Limitations of the study

Возможные ограничения исследования, связанные с использованием in silico моделей, включают ограничения по точности используемых алгоритмов (коэффициент корреляции между рассчитанными и экспериментальными значениями активностей равен 0,87±0,12 в среднем по выборке активностей). Поэтому перспективными направлениями дальнейшей работы являются дополнительные экспериментальные и клинические исследования (например, клинические испытания для подтверждения антитромботических эффектов теноксикама).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Проблема нежелательных эффектов, возникающих при клиническом использовании НПВП, является одной из основных. Кардио- и гепатотоксичность многих НПВП ставит задачу поиска действующих начал НПВП с наилучшим профилем безопасности. Пациенты, нуждающиеся в долговременном применении НПВП (например, при остеоартрите), особенно уязвимы к побочным действиям. Для сравнения различных НПВП с точки зрения баланса между эффективностью и безопасностью необходимо получить стандартизированные профили желательных и нежелательных эффектов препаратов.

В настоящей работе оценены противовоспалительные, противоболевые и центральные эффекты теноксикама и молекул сравнения, а также получены профили частот побочных действий НПВП. Интересным результатом исследования стало установление потенциальных антитромботических, гипогликемических и антигистаминных свойств теноксикама. Кроме того, для противовоспалительных и противоболевых эффектов данного препарата спрогнозирован уникальный механизм действия, включающий ингибирование уровней и активности провоспалительного LTB4 и проболевых кининов (брадикинин и др.). Теноксикам характеризуется наименьшей частотой изученных побочных эффектов (астения, отек, гипогликемия, дерматит, нейтропения, тромбоцитопения, запор, другие желудочно-кишечные расстройства) по сравнению с остальными НПВП и не стимулирует более сильных потерь витаминов и микроэлементов, чем другие НПВП.

Важно отметить, что при различных путях введения (топическом, пероральном, парентеральном) эффекты теноксикама сопоставимы с действием других изученных НПВП. Перспективным направлением в повышении безопасности терапии НПВП является комбинирование нескольких путей введения (топического и перорального, внутримышечного и топического и др.). Поэтому наличие у теноксикама дополнительных механизмов противоболевого действия (антигистаминный, ингибирование эффектов LTB4 и кининов) может позволить снизить дозу, а при необходимости – увеличить длительность курса лечения, причем без угрозы повышения риска побочных эффектов терапии.

Препараты линии Артоксан^® выпускаются в трех формах: для перорального, внутримышечного/внутривенного и наружного применения (в виде геля). Гель Артоксан^® для наружного применения 1% легко проникает через гистогематический барьер, достигая даже синовиальной жидкости суставов пропорционально площади, на которую он наносится. Поскольку теноксикам характеризуется длительным периодом полувыведения (до 75 ч), использование геля позволит существенно улучшить баланс эффективности и безопасности терапии.