Анализ данных о лекарственных препаратах, направленных на оценку технологий здравоохранения в рамках деятельности Фонда «Круг добра» в 2021–2024 гг.

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

В 2021 г. для дополнительного финансового обеспечения детей с тяжелыми хроническими заболеваниями, в т.ч. орфанными, был сформирован Указ Президента Российской Федерации (РФ) о создании Фонда поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в т.ч. редкими (орфанными), «Круг добра» (далее – Фонд «Круг добра») [1]. Деятельность фонда позволяет обеспечивать пациентов необходимой медицинской помощью, в частности посредством осуществления закупок дорогостоящих лекарственных препаратов (ЛП) для патогенетического лечения, не зарегистрированных на территории РФ. С 2021 по 2023 гг. Фонд «Круг добра» оказал помощь 23 580 детям с одним из 89 заболеваний на сумму 213,3 млрд руб. [2], из них более 99%¹ расходов составляют затраты на лекарственную терапию [2–4].

В соответствии с постановлением Правительства от 21 мая 2021 г. № 769 (далее – ПП № 769) экспертный совет Фонда «Круг добра», выполняя функцию консультативного органа, утверждает перечень тяжелых жизнеугрожающих и хронических заболеваний, в т.ч. редких (орфанных) заболеваний (далее – перечень заболеваний) и перечень категорий детей с указанными заболеваниями, для которых показано назначение ЛП, медицинских изделий и технических средств реабилитации, а также формирует проект перечня ЛП, закупаемых Минздравом России или подведомственным ему казенным учреждением для нужд Фонда «Круг добра», и перечня ЛП, медицинских изделий, технических средств реабилитации, закупаемых Фондом «Круг добра» для оказания медицинской помощи детям с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в т.ч. редкими (орфанными) заболеваниями (далее – перечни для закупок) для последующего утверждения попечительским советом [5]. Перечни заболеваний и закупок Фонда «Круг добра» постоянно расширяются, таким образом увеличивается доступность лекарственной терапии для детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями. Формирование всех перечней происходит на основании направляемых в Фонд «Круг добра» предложений главных внештатных специалистов, органов исполнительной власти, а также общественных объединений, благотворительных организаций и законных представителей детей.

Рассмотрение экспертным советом Фонда «Круг добра» предложенных ЛП должно сопровождаться предварительным анализом, поскольку высокая неудовлетворенная терапевтическая потребность заболеваний сопровождается значительной неопределенностью в отношении клинической эффективности ЛП, а также высокой стоимостью оказания медицинской помощи при их использовании, что требует разработки отдельных подходов к оценке клинических данных и финансированию технологий. Для обеспечения целесообразности расходования средств в соответствии с ПП № 769 перед рассмотрением ЛП экспертным советом Фонда «Круг добра» в его отношении проводится оценка технологий здравоохранения (комплексная оценка) [5]. Организацией, ответственной за проведение оценки, является ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России. Заключение по результатам комплексной оценки содержит сведения об аналогичных методах патогенетического лечения, анализ доказательной базы клинической эффективности и безопасности ЛП, сведения о его клинико-экономических характеристиках, анализ зарубежного опыта применения данного ЛП, а также информацию об эпидемиологических характеристиках, диагностике и течении самого заболевания.

В работе выполнен анализ данных о ЛП, в отношении которых была проведена комплексная оценка, включая сведения о наличии прочих методов патогенетического лечения, статусе регистрации ЛП на территории РФ, в Европейском союзе (ЕС) и Соединенных Штатах Америки (США)², а также информацию об опубликованных исследованиях, подтверждающих клиническую эффективность анализируемого ЛП.

Цель – анализ характеристик ЛП, в отношении которых была проведена комплексная оценка за четыре года работы Фонда «Круг добра», в зависимости от их статуса включения в перечни для закупок, а также обзор доказательной базы, подтверждающей клиническую эффективность рассмотренных ЛП.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

В рамках анализа рассмотрены сведения о ЛП, поступивших на комплексную оценку в соответствии с ПП № 769 [5] в период с 1 февраля 2021 г. по 31 декабря 2024 г. Сведения о включении ЛП в перечни для закупок были проанализированы по состоянию на 15 января 2025 г.

Пары «ЛП – заболевание» / “Medicine – disease” pairs

В связи с особенностями проведения оценки и включения заболеваний и ЛП в перечень заболеваний и перечни для закупок Фонда «Круг добра» в анализ были включены ЛП в совокупности с заболеваниями, которые были направлены на оценку, т.е. сформированы пары «ЛП – заболевание» (например, «канакинумаб – криопирин-ассоциированный периодический синдром», «канакинумаб – семейная средиземноморская лихорадка»).

Основные характеристики ЛП и заболеваний / Main characteristics of medicines and diseases

Анализ проводился в отношении основных характеристик ЛП и заболеваний, по которым применяется оцениваемый ЛП, а также исследований, на основании которых определялась эффективность применения ЛП при рассматриваемом заболевании. К основным характеристикам ЛП и заболеваний были отнесены:

– класс заболевания согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10);

– статус регистрации ЛП на территории РФ и информация о локализации стадий производства зарегистрированных в РФ опций лекарственной терапии согласно информации, размещенной в Государственном реестре лекарственных средств [6];

– статус регистрации ЛП на территории США и ЕС и сведения о наличии орфанного статуса³ у зарегистрированных ЛП в указанных странах согласно информации, размещенной на официальных сайтах Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (англ. U.S. Food and Drug Administration, FDA) [8] и Европейского агентства лекарственных средств (англ. European Medicines Agency, EMA) [9] соответственно;

– наличие воспроизведенных ЛП;

– отсутствие других опций лекарственной терапии, применяющихся по рассматриваемому показанию и зарегистрированных в РФ, США и ЕС (факт определения неудовлетворенной медицинской потребности).

Исследования клинической эффективности / Studies on clinical efficacy

Характеристики опубликованных исследований о клинической эффективности ЛП, включенных в анализ, содержали данные о дизайне исследования, группе сравнения (активный контроль, использование плацебо или сравнение с отсутствием терапии), а также наличии сравнительных исследований для каждой пары «ЛП – заболевание».

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Пары «ЛП – заболевание» / “ Medicine – disease” pairs

В анализ включено 187 пар «ЛП – заболевание», поступивших на комплексную оценку в 2021–2024 гг., из них большая часть (70 пар, 37%) поступила на оценку в 2021 г., 43 пары (23%) – в 2022 г., 30 пар (16%) – в 2023 г., 44 пары (24%) – в 2024 г. По результатам работы экспертного и попечительского советов Фонда «Круг добра» на 15 января 2025 г. 87 пар «ЛП – заболевание» (46,5%) были включены в перечни заболеваний и перечни для закупок Фонда «Круг добра»⁴. К причинам, по которым сформированные пары не включались в соответствующие перечни согласно требованиям ПП № 769, можно отнести:

– несоответствие требованию наличия регистрации ЛП минимум в одной из восьми стран (РФ, США, ЕС, Аргентина, Бразилия, Сингапур, Республика Корея, Япония);

– отличный от патогенетического механизм действия ЛП;

– ограничения доказательной базы рассматриваемых опций лекарственной терапии;

– наличие возможности льготного лекарственного обеспечения рассматриваемым ЛП без применения дополнительного механизма финансирования через Фонд «Круг добра».

Классы МКБ-10 / ICD-10 classes

При анализе распределения заболеваний из пар «ЛП – заболевание» по классам МКБ-10 отмечено, что около трети поступивших на оценку ЛП предназначены для терапии заболеваний эндокринной системы, расстройств питания и нарушений обмена веществ (IV класс МКБ-10). Менее представлены ЛП для лечения заболеваний крови, кроветворных органов и отдельных нарушений, вовлекающих иммунный механизм, новообразований (все проанализированные ЛП, отнесенные к данному классу, предназначены для лечения злокачественных новообразований), а также для терапии заболеваний нервной системы – 16,0%, 13,9% и 11,8% соответственно. Доли остальных классов МКБ-10 составили не более 10% от общего числа проанализированных ЛП, применяющихся при рассматриваемых заболеваниях (табл. 1).

Заболевания из пар «ЛП – заболевание», где ЛП были включены в перечни для закупок Фонда «Круг добра», распределялись по классам МКБ-10 аналогично ранее описанным данным. Больше трети ЛП предназначено для терапии заболеваний эндокринной системы, расстройств питания и нарушений обмена веществ, менее представленными классами МКБ-10 были новообразования, болезни нервной системы и крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм. Следует отметить, что на момент анализа в перечни для закупок не было включено ни одного ЛП, предназначенного для лечения психических расстройств и расстройств поведения.

Статус регистрации / Registration status

Российская Федерация

Несмотря на то что нормативно-правовая база Фонда «Круг добра» позволяет закупать ЛП, не зарегистрированные на территории РФ, распределение ЛП по факту регистрации на территории РФ на момент проведения оценки при рассмотрении предложений было относительно равномерным: в 47% случаев оценки ЛП был зарегистрирован на территории РФ, в 53% случаев данная регистрация отсутствовала.

Отсутствие выраженных различий сохраняется и при дополнительном подгрупповом анализе ЛП, поступающих на рассмотрение в Фонд «Круг добра»: как среди включенных в перечни для закупок опций лекарственной терапии, так и среди не включенных доля зарегистрированных на территории РФ составила 46–47%. В 21 случае на территории РФ были локализованы все стадии производства ЛП (включая производство фармацевтической субстанции), в 15 случаях – только стадия вторичной упаковки и (или) выпускающего контроля качества, в 3 случаях – все стадии производства без производства фармацевтической субстанции. Однако в большинстве случаев (55%) поступившие на оценку и зарегистрированные на территории РФ опции лекарственной терапии не имели локализации производства (табл. 2).

США и ЕС

При анализе поступивших ЛП выявлено, что в США на момент проведения оценки было зарегистрировано 165 (88,2%) опций терапии, причем в 125 из 165 случаев (75,8%) ЛП обладал орфанным статусом. В ЕС данные показатели составили 137 (73,3%) и 72 из 137 (52,6%) соответственно. Доли зарегистрированных ЛП, включенных в перечни для закупок Фонда «Круг добра», составили 89,7% (78 из 87) и 80,5% (70 из 87) соответственно (табл. 3). Следует отметить, что после включения в перечни для закупок 2 ЛП зарегистрировались на территории США (возоритид и паловартен), 1 ЛП – на территории ЕС (мараликсибат).

Наличие воспроизведенных ЛП и неудовлетворенная медицинская потребность / Availability of generics and unmet therapeutic need

Воспроизведенные ЛП на момент проведения оценки были зарегистрированы для 40 ЛП (21,4% от числа рассмотренных пар «ЛП – заболевание»). Среди ЛП, включенных в перечни для закупок, этот показатель составил 12,6%, среди невключенных – 29,0% (табл. 4).

Прочие опции лекарственной терапии для лечения рассматриваемых заболеваний на момент проведения оценки были доступны в 59,4% случаев, при этом среди включенных в перечни для закупок ЛП данный показатель составлял 49,4%, в то время как среди невключенных доля ЛП с доступными альтернативами составляла 68,0% (табл. 5).

Исследования клинической эффективности / Studies on clinical efficacy

В рамках рассмотрения предложений были проанализированы данные 352 опубликованных исследований по оценке клинической эффективности, доступных на момент проведения оценки, для 172 пар «ЛП – заболевание».

Медианы наблюдения

Значения медианы длительности оценки исходов в проанализированных исследованиях значительно не отличались для включенных и не включенных в перечни для закупок ЛП – они составили 12,00 мес (межквартилный интервал 5,52–24,00) и 13,30 мес (межквартильный интервал 5,52–36,00) соответственно. Общая медиана всех исследований, вошедших в анализ, составила 12,00 мес (межквартильный интервал 5,52–35,94).

Конечные точки

Исключительно суррогатные конечные точки использовались в 196 (56%) исследований, при этом доли таких исследований для ЛП, включенных и не включенных в перечни для закупок, существенно не отличались и составляли 51,5% и 55,3% соответственно.

Дизайн исследований

Найденные в ходе проведения оценки клинической эффективности исследования характеризовались различными дизайнами – от самых доказательных (метаанализов и рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ)) до описаний случаев и серий случаев. Кроме того, в отношении 19 ЛП, применяемых для лечения 20 заболеваний, на момент проведения оценки было доступно 31 когортное исследование (т.е. исследования реальной клинической практики). Наиболее распространенными дизайнами были РКИ (36,7%), несравнительные клинические исследования (30,9%), значительно менее были представлены когортные исследования (8,6%). Доля остальных дизайнов составляла менее 5% от общего числа. Более подробно данные о дизайнах исследований, рассмотренных в рамках проведения оценки, представлены в таблице 6.

Группы контроля

При разделении исследований на основании типов используемых групп контроля отмечено, что значительная их часть являлись несравнительными по дизайну, при этом доли таких дизайнов среди исследований ЛП, включенных и не включенных в перечни для закупок, были схожими (43,4% и 40,4% соответственно). Доли использования активного контроля, а также применения плацебо или отсутствия получения терапии также были практически равнозначны. Реже представлены сравнения с другой лекарственной формой или другой дозой исследуемого ЛП – они составляли менее 4% в каждой из анализируемых групп (табл. 7).

Наличие сравнительных исследований

Таким образом, в отношении большей части пар «ЛП – заболевание» (105 пар, 57,7%) при проведении оценки были доступны опубликованные данные сравнительных исследований (без учета сравнения с другой лекарственной формой или дозой указанного ЛП). В то же время в 36,8% случаев при проведении оценки данные о результатах сравнительных исследований оказались недоступны (табл. 8).

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

На основании данных о 187 парах «ЛП – заболевание», поступивших на оценку технологий здравоохранения (комплексную оценку) в 2021–2024 гг., выделен ряд характеристик (в первую очередь, наличие орфанного статуса в ЕС и/или США и наличие неудовлетворенной терапевтической потребности), существенно различающихся в группах ЛП, включенных и не включенных в перечни для закупок Фонда «Круг добра». Также следует отметить, что практически половина всех ЛП, по которым проведена комплексная оценка, зарегистрирована на территории РФ (в основном без локализации производства), при этом данные ЛП с равной долей вероятности оказывались включенными и не включенными в перечни для закупок.

Несмотря на то что Фонд «Круг добра» направлен на поддержку детей с тяжелыми жизнеугрожающими или хроническими заболеваниями, а не только редкими (орфанными), ввиду существенного преобладания орфанных патологий в перечне заболеваний (среди заболеваний, при которых Фонд «Круг добра» финансирует лекарственную терапию, к орфанным не относится только хронический гепатит C) результаты анализа распределения заболеваний были сопоставлены с опубликованными данными относительно редких заболеваний и орфанных ЛП. Так, отмечается, что бо́льшая часть зарегистрированных орфанных ЛП применяется для лечения онкологических патологий [10].

Однако проведенный нами анализ демонстрирует иную тенденцию в РФ: наибольшее общее количество проанализированных ЛП, в т.ч. тех, которые впоследствии были включены в перечни для закупок, применяется для терапии болезней эндокринной системы, расстройств питания и нарушения обмена веществ. Такое различие может быть обусловлено спецификой отечественной системы лекарственного обеспечения: в РФ дети с онкологическими заболеваниями обеспечиваются ЛП, включенными в перечень жизненно необходимых и важнейших ЛП для медицинского применения и перечень ЛП, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и VI типов, апластической анемией неуточненной, наследственным дефицитом факторов II (фибриногена), VII (лабильного), X (Стюарта–Прауэра), лиц после трансплантации органов и (или) тканей за счет средств регионального и федерального бюджетов, финансовое обеспечение которыми в отношении детей от 0 до 18 лет также осуществляется за счет средств Фонда «Круг добра».

Медиана длительности оценки исходов в проанализированных опубликованных исследованиях о клинической эффективности ЛП составила 12,0 мес. В то же время, по данным K. Jayasundara et al. (2019 г.), средняя длительность клинических исследований орфанных ЛП составляет 1417 дней (46,5 мес) [11]. Существенная разница между приведенными результатами может быть связана с тем, что авторы указанной публикации оценивали общую длительность проведения клинического исследования, в то время как в рамках текущего анализа учитывалось только время оценки исходов клинической эффективности. При этом выявлены схожие характеристики между проанализированными исследованиями и опубликованными зарубежными данными. Так, при анализе орфанных ЛП, зарегистрированных с 2001 по 2021 гг. в США, показано, что несравнительные исследования проведены для 82 из 233 проанализированных ЛП (35,19%) [12], в то время как в рамках нашей работы сравнительные исследования отсутствовали в 36,8% случаев. По данным бельгийского агентства по оценке технологий здравоохранения, при подаче заявлений примерно в половине случаев для доказательства клинической эффективности орфанных ЛП были использованы суррогатные конечные точки, тогда как по результатам нашего анализа, исключительно суррогатные конечные точки применялись в 56% клинических исследований [13].

Процедура комплексной оценки в соответствии с ПП № 769 [5] непрерывно развивается. Так, в 2023 г. в перечень стран, минимум в одной из которых должны быть зарегистрированы ЛП для их включения в перечни для закупок, были добавлены: Федеративная Республика Бразилия, Аргентинская Республика, Республика Сингапур, Республика Корея и Япония. С 2024 г. предметом комплексной оценки также выступают медицинские изделия и технические средства реабилитации. Следующими этапами развития комплексной оценки могут стать сбор и анализ данных реальной клинической практики и заключение соглашений об инновационных моделях лекарственного обеспечения (ИМЛО). Важно отметить, что опубликованные исследования, основанные на анализе данных реальной клинической практики, уже используются при анализе клинической эффективности ЛП, а в рамках изучения международного опыта применения ЛП выполняются сбор и анализ открытых данных о заключенных ИМЛО-соглашениях в различных странах.

Ограничения исследования / Limitations of the study

Проведенный анализ характеризуется рядом ограничений.

Во-первых, в нем учтены только сведения о ЛП, в отношении которых в Фонд «Круг добра» были направлены предложения о включении технологий в перечни закупок. Таким образом, результаты могут не в полной мере отражать характеристики всех ЛП, применяющихся для лечения детей с тяжелыми, жизнеугрожающими, в т.ч. орфанными, заболеваниями, поскольку в отношении части из них медицинским и пациентским сообществами могли быть не сформированы предложения о включении ввиду отсутствия соответствующей потребности.

Во-вторых, информация о ЛП и заболеваниях была извлечена из заключений по результатам проведения оценки без последующего обновления данных. Это, с одной стороны, отражает характеристики ЛП, обосновывающие процесс принятия решений, а с другой – исключает возможность учета в анализе более актуальных данных, опубликованных позднее.

В-третьих, формирование пар «ЛП – заболевание» приводит к двойному учету характеристик ЛП в случаях анализа применения одного ЛП при нескольких показаниях.

Однако эти ограничения обусловлены спецификой оценки и приближают данные анализа к информации, доступной экспертному и попечительскому советам Фонда «Круг добра» при принятии решений.

Несмотря на ограничения, результаты анализа пар «ЛП – заболевание» и последующее включение заболеваний и ЛП в перечни позволяют говорить о соответствии выявленных закономерностей мировым тенденциям, а также о том, что в РФ сформирован институт оценки технологий здравоохранения в отношении орфанных ЛП. Это позволяет детям с тяжелыми жизнеугрожающими, в т.ч. редкими, заболеваниями получать лечение наиболее передовыми опциями терапии, а в отдельных случаях обеспечивает финансирование зарегистрированных ЛП до их ввода в гражданский оборот на территории РФ или включения в перечни возмещения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Анализ данных о ЛП, в отношении которых была проведена комплексная оценка в соответствии с ПП № 769, проведен впервые. Полученные результаты продемонстрировали, что среди препаратов, включенных в перечни для закупок, значительно больше ЛП, обладающих орфанным статусом в ЕС или США, а также ЛП, для которых отсутствуют альтернативные опции терапии.

В отношении исследований клинической эффективности ЛП были отмечены следующие характеристики: преимущественное использование суррогатных исходов, временной горизонт оценки исходов, в среднем равный 12 мес от начала терапии, а также доступность опубликованных результатов сравнительных исследований, подтверждающих клиническую эффективность рассматриваемых ЛП, примерно в 2/3 случаев проведения оценки, что соответствует зарубежным данным об исследованиях орфанных ЛП.

Таким образом, в условиях высокой неопределенности в отношении клинической эффективности орфанных ЛП из-за особенностей их дизайна процедура оценки позволяет обеспечить экспертный и попечительский советы Фонда «Круг добра» наиболее релевантными и актуальными данными о рассматриваемых опциях лекарственной терапии и сделать процесс принятия решений более объективным и обоснованным.