Антибактериальная терапия при внебольничной пневмонии: ретроспективное фармакоэкономическое исследование

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Инфекции нижних дыхательных путей являются третьей ведущей причиной смерти во всем мире и первой ведущей причиной смерти в странах с низким уровнем дохода [1]. Внебольничная пневмония (ВП) – распространенное заболевание, которое создает значительное бремя болезни для общества, особенно у детей в возрасте до 5 лет, пожилых людей и людей с ослабленным иммунитетом [2][3].

Для лечения ВП стандартно используются антибиотики [1]. Неадекватная терапия ВП у госпитализированных пациентов удлиняет время пребывания в стационаре, а также увеличивает стоимость терапии и смертность от ВП. Кроме того, появление полирезистентных к лекарственным препаратам (ЛП) микроорганизмов создает серьезные проблемы при выборе эмпирической и окончательной терапии [4]. В последние годы наблюдается устойчивый рост числа госпитализаций, в т.ч. в отделениях интенсивной терапии по поводу ВП, особенно у пожилых людей [5]. Уровень летальности колеблется от 2% до 20%, достигая 50% у больных, поступивших в отделения интенсивной терапии, и варьирует в зависимости от медицинских учреждений, географического региона, категорий пациентов и возраста [4][5].

Общемировые рекомендации по стратегии терапии ВП заключаются в эмпирическом назначении антибактериальных ЛП – бета-лактамов, фторхинолонов, макролидов [6][7] – до тех пор, пока не будут получены результаты лабораторных исследований по идентификации этиологического агента, ответственного за ВП, для определения этиотропной терапии. Согласно национальным российским клиническим рекомендациям [8][9] эмпирически назначаются макролиды, фторхинолоны, цефалоспорины и аминопенициллины. При этом отмечается, что у амбулаторных пациентов не выявлено существенных различий между этими группами антибактериальных ЛП по эффективности и безопасности.

В других странах стратегии эмпирической антибактериальной терапии (АБТ) первого выбора различаются. Так, в Швейцарии и Нидерландах для пациентов, госпитализированных с ВП в отделения вне интенсивной терапии, в качестве эталона рекомендуется монотерапия бета-лактамами [10][11], в странах Персидского залива ЛП выбора для стартовой АБТ считаются респираторные фторхинолоны [6]. Выбор ЛП в большей степени зависит от национальных эпидемиологических данных по антибиотикорезистентности ключевых возбудителей ВП.

Проведенные метаанализы [12][13] обнаружили лучшие результаты у пациентов, получавших комбинацию макролидов с бета-лактамом, по сравнению с одним бета-лактамом. В то же время клиническая польза от добавления макролидов к бета-лактамам для эмпирического лечения ВП средней тяжести остается спорной [11][14], т.к. разница в результатах терапии может зависеть от возраста и коморбидных состояний пациентов [10].

Также не было выявлено существенных различий в экономической эффективности стратегий предпочтительной АБТ при ВП в палатах вне интенсивной терапии при монотерапии бета-лактамами, комбинированной терапии бета-лактамами/макролидами или монотерапии фторхинолонами [7].

Таким образом, все стратегии терапии имеют приблизительно равную эффективность, зависят от региональной карты антибиотикорезистентности и должны назначаться врачом персонально для каждого пациента, исходя из факторов риска и его коморбидных состояний [15].

Цель – анализ затрат на лечение ВП при различных стратегиях АБТ для оптимизации структуры расходов медицинской организации и планирования бюджета локальных систем здравоохранения.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Проведен ретроспективный эпидемиологический анализ выписок из медицинских карт пациентов среднего возраста в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения, проходивших лечение в многопрофильных медицинских организациях. В исследование вошли 157 медицинских карт. Критерии включения: диагноз «внебольничная пневмония», назначение терапии бета-лактамными антибиотиками. Критерии исключения – другие диагнозы или назначение другой терапии. Глубина исследования – 2 года. За эффективность эмпирической стартовой стратегии АБТ принимали отсутствие ее замены. Информацию из медицинских карт пациентов заносили в специально разработанные регистрационные карты.

Анализ стоимости болезни / Cost of illness analysis

Анализ стоимости болезни проводили с учетом прямых медицинских затрат (англ. direct costs, DC) по ОСТ 91500.14.0001-2002, ГОСТ Р 56044-2014¹.

Первичные прямые медицинские затраты рассчитывали в соответствии с Приложениями 12 и 13 Генерального тарифного соглашения на 2023 г. [16]. В них включали затраты на:

– прием врача – 540 руб.;

– рентгенологическое исследование – 343,10 руб.;

– общий анализ крови – 117,81 руб.

Далее к ним добавили затраты на ЛП (АБТ) и содержание пациента в медицинском учреждении (койко-место).

Величину затрат на АБТ рассчитывали по стоимости суточной дозы антибактериального ЛП. Для этого вычисляли среднее арифметическое стоимости 1 мг ЛП по трем заключенным государственным контрактам, размещенным на официальном сайте государственных закупок [17]. Далее определяли суточную дозу в соответствии с режимом дозирования, указанным в инструкции по медицинскому применению. Стоимость АБТ в сутки рассчитывали как произведение стоимости 1 мг действующего вещества на среднюю суточную дозу.

Полученную среднюю стоимость ЛП в сутки использовали для индивидуального расчета стоимости по каждому пациенту, получавшему соответствующую АБТ, т.к. продолжительность терапии назначается индивидуально. Затраты на содержание пациента с диагнозом ВП в стационаре (койко-день) в соответствии с Приложением 4 Генерального тарифного соглашения [16] – 1645,60 руб. за 1 день пребывания.

Стоимость содержания (госпитализации) пациента в медицинской организации рассчитывали как произведение времени содержания (в сутках) на стоимость пребывания в стационаре в сутки.

В стоимость неэффективной терапии входила стоимость терапии другими антибактериальными ЛП. Стоимость АБТ в случае развития нежелательных явлений не учитывалась вследствие недостаточности достоверных данных.

Непрямые медицинские затраты (англ. indirect costs, IC) в данном исследовании не учитывались.

Анализ минимизации затрат / Cost minimization analysis

При анализе экономической эффективности (англ. cost-effectiveness analysis, CEA), в частном случае – анализе минимизации затрат (англ. cost minimization analysis, CMA), рассчитывали разницу в затратах на 1 пациента при вариантах терапии x и y по формуле [18][19]:

CMA = DC_x – DC_y,

где DC_x – прямые затраты при АБТ_х; DC_y – прямые затраты при АБТ_y.

Анализ «затраты–эффективность» / Cost–effectiveness analysis

Анализ «затраты–эффективность» проводили для оценки стартовых эмпирических АБТ как отношение стоимости болезни к достижению показателя эффективности. Показателем эффективности (англ. cost-effectiveness ratio, CER) считали значение, обратно пропорциональное количеству дней госпитализации до выписки из стационара. Расчет проводили по формуле [18][19]:

CER = (DC + IC) / Ef,

где DC – прямые медицинские затраты; IC – непрямые медицинские затраты (в данном исследовании – 0); Ef – эффективность лечения (дни госпитализации).

Этические аспекты / Ethical aspects

Исследование проводилось в соответствии с положениями Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, 2013 г.). Информированное согласие не получали в связи с ретроспективным характером исследования.

Статистический анализ / Statistical analysis

Полученные данные подвергали статистической обработке в программах MS Excel (Microsoft, США) и Statistica (StatSoft Inc., США). Результаты представлены в абсолютных и относительных значениях. Варианты терапии, которые были назначены менее чем 3 пациентам в нашей выборке, были объединены в категорию «Прочие» и в дальнейшем статистическом анализе не использовались.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Анализ частоты назначений / Rate of prescription аnalysis

Ретроспективный частотный анализ (табл. 1) выявил, что в назначениях преобладала стартовая стратегия лечения комбинацией «цефтриаксон + азитромицин» (n=74; 47%). На втором месте по частоте назначений оказалась монотерапия цефтриаксоном (n=37; 24%), к которой в единичных случаях на следующий день или через 2 дня добавлялся азитромицин.

Укрупненная структура назначений представлена на рисунке 1, в соответствии с которым более 70% стратегий включали антибактериальный ЛП цефтриаксон.

Анализ эффективности и безопасности / Effectiveness and safety analysis

Анализ эффективности выбранных стратегий АБТ показал, что в целом 113 (72%) назначений оказались эффективными (см. табл. 1). Анализ безопасности АБТ выявил в качестве нежелательных реакций 7 (4,5%) случаев антибиотико-ассоциированных диарей. Других побочных реакций на применение антибактериальных ЛП зафиксировано не было. Это говорит о слабой выявляемости нежелательных реакций.

Анализ стоимости болезни / Cost of illness analysis

На первом этапе анализа стоимости болезни при стартовой стратегии эмпирической АБТ провели расчет режима дозирования, далее определили стоимость АБТ в сутки (табл. 2).

Затем была определена стоимость лечения для каждого пациента. Средние ее значения при применении различных стратегий стартовой эмпирической АБТ представлены в таблице 3.

Анализ структуры затрат / Cost structure analysis

Анализ структуры затрат на лечение ВП (рис. 2) показал, что затраты на госпитализацию составляют большую часть: при терапии цефтриаксоном – 87%, цефтриаксоном и азитромицином – 80%, гатифлоксацином – 58%. Доля стоимости ЛП – около 5,2% при терапии цефтриаксоном, 14% – цефтриаксоном и азитромицином. Стоимость ЛП при стартовой эмпирической АБТ гатифлоксацином составила 2% от общей стоимости лечения, несмотря на большее абсолютное значение.

Результаты сравнительного анализа структуры затрат на лечение ВП при наиболее часто назначаемых стратегиях (цефтриаксон, комбинация «цефтриаксон + азитромицин», гатифлоксацин) в абсолютных и относительных величинах представлены на рисунке 3. Стандартные стратегии терапии, предлагаемые к применению утвержденными клиническими рекомендациями, равнозначны в абсолютных значениях стоимости и имеют похожую структуру затрат. Терапия фторхиноловым антибактериальным ЛП гатифлоксацин более затратна, что обусловлено тяжестью клинического случая, сменой терапии и длительностью госпитализации. Согласно утвержденным клиническим рекомендациям [11] фторхиноловые антибактериальные ЛП назначаются пациентам с диагнозом ВП, имеющим значимые сопутствующие заболевания, в качестве альтернативных антибактериальных ЛП. Применение данного ЛП, вероятно, было связано с индивидуальными особенностями пациента или чувствительностью выделенных возбудителей.

Анализ минимизации затрат / Cost minimization analysis

Как видно из таблицы 4, при сравнении монотерапии цефтриаксоном и комбинированной терапии комбинацией «цефтриаксон + азитромицин» стоимость последней была ниже, но эффективность также ниже. Таким образом, с точки зрения минимизиции затрат на терапию ВП следует считать предпочтительнее комбинированную терапию. Однако необходимо отметить, что в данном исследовании не учитывались непрямые затраты, а именно затраты на оплату листка нетрудоспособности. С учетом более длительной госпитализации при монотерапии цефоперазоном стоимость болезни увеличится за счет таких выплат. По данным сравнительного анализа минимизации затрат при комбинированных стратегиях, более экономичной оказалась комбинация «цефтриаксон + азитромицин».

Анализ «затраты–эффективность» / Cost-effectiveness analysis

Результаты анализа «затраты–эффективность» представлены на рисунке 4. На первом месте по соотношению затрат и эффективности оказалась стратегия АБТ комбинацией «цефотаксим + эритромицин», на втором – комбинацией «цефтриаксон + азитромицин», далее – монотерапия цефтриаксоном.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Клинические рекомендации [8] предусматривают эмпирическое назначение АБТ при ВП с учетом ее тяжести, факторов, определяющих спектр возбудителя, и других факторов риска. Различные антибактериальные ЛП применяются в зависимости от стратификации пациента, учитвается также затратная эффективность терапии.

Рекомендуется применение широкого круга антибактериальных ЛП – ампициллин, ингибиторозащищенные аминопенициллины, цефалоспорины с высокой антипневмококковой активностью (цефотаксим, цефтриаксон, цефтаролин), эртапенем, респираторные хинолоны [8]. В нашем исследовании преобладающим назначением оказался цефалоспориновый антибиотик, а также его комбинации с азитромицином. Можно сделать вывод, что ранее именно эти стартовые стратегии оказались наиболее оптимальными в рутинных назначениях с точки зрения как эффективности, так и затрат на терапию.

Выявленные в ходе исследования сроки госпитализации, повышающие стоимость терапии и являющиеся одним из индикаторов эффективности терапии, выше, чем в зарубежных работах. Например, в исследовании B. Mahboub et al. [6] средняя продолжительность пребывания в стационаре для лечения ВП составила 3,9±4,4 сут.

По данным, полученным в нашей работе, наиболее часто назначаемые стартовые АБТ имеют наибольшую клиническую и экономическую эффективность. Более дорогостоящее лечение, как показано на примере гатифлоксацина, назначалось исходя из анамнеза пациента и терапевтической целесообразности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Обнаружена приверженность врачей национальным клиническим рекомендациям по лечению ВП при назначении стартовой эмпирической АБТ, выделены ее доминирующие стратегии: цефоперазон и его комбинация с азитромицином.

Анализ стоимости болезни показал, что данные стратегии являются оптимальными с точки зрения минимизации затрат, соотношения затрат и эффективности. Структура затрат при терапии с использованием различных стратегий АБТ не имеет достоверно значимых отличий.

Таким образом, в медицинских организациях придерживаются наиболее рациональной и экономически оптимальной стратегии терапии ВП и назначают схемы АБТ в каждом индивидуальном случае, исходя из факторов риска, а также результатов исследований чувствительности возбудителей ВП.