Возможности применения коэнзима Q10 для лечения заболеваний, сопряженных с дисфункцией митохондрий и хроническим воспалением

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Коэнзим Q10 (англ. coenzyme Q10, CoQ10) – неотъемлемый компонент митохондриальной цепи переноса электронов, участвующий в аэробном клеточном дыхании, при котором вырабатывается значительное количество аденозинтрифосфата. Литера «Q» в названии этого соединения соответствует слову «хинон» (англ. quinone), а «10» относится к количеству изопренильных химических субъединиц в «хвосте» молекулы (обычно 6–10) (рис. 1). В органах с самыми высокими потребностями в энергии (печень, сердце, мозг, почки) отмечены самые высокие концентрации CoQ10 [1].

Кроме того, CoQ10 влияет на экспрессию генов, участвующих в передаче сигналов, метаболизме и транспорте веществ в клетках [2]. Синтетические статины блокируют выработку промежуточного соединения мевалоната (биохимический путь, ведущий к выработке CoQ10), что снижает накопление CoQ10 в мышечной ткани, приводя к фибромиалгии, судорогам и рабдомиолизу [3].

Одной из важных особенностей действия СоQ10 является то, что он модулирует процесс так называемого инфламейджинга (англ. inflammation-aging – буквально «воспаление-старение») – хронического вялотекущего системного воспаления, приводящего к развитию атеросклероза, патологий печени, почек, поджелудочной железы, нейродегенерации и т.д. Основными показателями инфламейджинга являются повышенные уровни провоспалительных интерлейкинов ИЛ-1β, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), С-реактивного белка (СРБ) и других маркеров воспаления в крови и тканях. Причины возникновения хронического системного воспаления включают неполноценную диету (в т.ч. гиперкалорийную с низким содержанием эссенциальных микронутриентов), дисбиоз желудочно-кишечного тракта, гиподинамию, хронический стресс и нарушения сна. Хроническое воспаление стимулирует, в частности, дегенерацию клеток черной субстанции среднего мозга (что способствует развитию болезни Паркинсона) [4] и нарушения ремиелинизации при рассеянном склерозе [5].

Цель: систематизация сведений о воздействии СоQ10 на хроническое вялотекущее системное воспаление, приводящее к развитию атеросклероза, патологий печени, поджелудочной железы и нейродегенерации.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

По запросу “coenzyme Q10 OR ubiquinone” в базе данных биомедицинских публикаций PubMed/MEDLINE было найдено 16 788 статей. Рассматривались все статьи любого формата с 1900 г. по настоящее время, для которых имелись полные абстракты.

Мы провели систематический компьютерный анализ массива публикаций с использованием современных методов топологического и метрического анализа данных научной школы академика РАН Ю.И. Журавлёва [6–8]. Вкратце, множества прецедентов включают описания объектов (т.е. текстов научных публикаций), состоящие из признакового описания (слов и словосочетаний текста) и информации о принадлежности каждого объекта к тому или иному классу (например, класс К1 – «публикации по теме», класс К2 – «контрольная выборка» и др.). Затем исследуется разрешимость поставленной задачи классификации текстов (т.е. непротиворечивость множеств прецедентов при заданном признаковом описании). Для эффективного установления выполнимости условия разрешимости вводится некоторый функционал информативности каждого признака относительно классов К1/К2 [7]. Вычисление условия на множестве прецедентов и лежит в основе использованного метода классификации текстов. В результате отбираются наиболее информативные признаки, гарантирующие разрешимость задачи классификации, далее проводится анализ метрической диаграммы, на которой отображены эти признаки. Нами было выделено 129 информативных биомедицинских терминов, отличающих публикации по фармакологии CoQ10 от всех остальных текстов.

Анализ позволяет утверждать, что в протеоме человека присутствует по крайней мере 192 CoQ10-зависимых белка, 94 из которых участвуют в поддержании функции печени, 26 – функции почек, 54 – функций центральной нервной системы. В настоящей работе рассмотрены противовоспалительные, антидиабетические, гепатопротекторные, нефропротекторные и нейропротекторные эффекты CoQ10.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Противовоспалительные эффекты / Anti-inflammatory effects

Противовоспалительное действие CoQ10 может быть связано с антиоксидантными эффектами. Метаанализ 17 клинических исследований (n=972) показал, что CoQ10 повышает общую антиоксидантную способность сыворотки (+0,62 ммоль/л; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,18…1,05; p=0,001) и снижает уровни малонового диальдегида (–1,02 ммоль/л; 95% ДИ –1,60…–0,44; р=0,001) [9].

Другим вероятным механизмом противовоспалительного действия CoQ10 является воздействие на транскрипцию определенных генов. В частности, при непрерывной и напряженной тренировке спортсменов в течение 6 дней отмечается повышение уровней моноцитов, экспрессирующих толл-подобный рецептор 4 (англ. toll-like receptor 4, TLR4). Дотации CoQ10 спортсменам (300 мг/сут, 20 дней) способствовали подавлению экспресиии TLR4 (рис. 2) [10].

Противовоспалительный эффект CoQ10 подтвержден в многочисленных клинических исследованиях и метаанализах. Метаанализ 5 рандомизированных исследований (n=159) показал, что дотации CoQ10 снижали уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) в сыворотке у пациентов с повышенными уровнями вч-СРБ (более 3 мг/л) [11]. Метаанализ 9 рандомизированных исследований (n=509) продемонстрировал, что прием CoQ10 (60–500 мг/сут, 8–12 нед) снижает уровни ФНО-α (–0,44 мг/дл; 95% ДИ –0,81…–0,07; p=0,001) и ИЛ-6 (–0,37 пг/мл; 95% ДИ –0,65…–0,09; p=0,01) при хронических воспалительных заболеваниях [12].

Метаанализ 17 рандомизированных исследований подтвердил, что у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ожирением, неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), сахарным диабетом 2-го типа (СД2) или заболеваниями почек дотации CoQ10 значительно снижали уровни маркеров острой фазы воспаления в крови: СРБ (–0,35 мг/л; 95% ДИ –0,64…–0,05; р=0,022), ИЛ-6 (–1,61 пг/мл; 95% ДИ –2,64…–0,58; р=0,002) и ФНО-α (средневзвешенная разница –0,49 пг/мл; 95% ДИ–0,93…–0,06; р=0,027) (рис. 3). Изменения СРБ не зависели от исходного уровня, продолжительности лечения или дозировки. Более высокий исходный уровень ИЛ-6 был ассоциирован с более сильным откликом на применение CoQ10 (р=0,006) [13].

Отметим, что метаанализ 11 клинических исследований продемонстрировал положительное влияние CoQ10 на пародонтит. CoQ10 значительно уменьшил индекс зубного налета (–0,64; 95% ДИ –1,03…–0,26; р=0,002), индекс кровотечения (–1,05; 95% ДИ –1,70…–0,41; р=0,001), глубину карманов (–0,96; 95% ДИ –1,35…–0,58; р=0,001) и десневой индекс (–0,63; 95% ДИ –0,97…–0,28; р=0,001) при пародонтите. Анализ в подгруппах показал, что CoQ10 оказывает более сильное восстанавливающее действие при внутрикарманном введении, чем при топическом [14].

Противовоспалительное действие CoQ10 важно для терапии сердечно-сосудистых патологий. Метаанализ 50 рандомизированных контролируемых исследований (n=2794) подтвердил, что прием CoQ10 в дозе 400–500 мг/сут положительно влияет на липидный профиль при гиперхолестеринемии, снижая уровни общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и повышая уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Анализ «доза – реакция» показал, что доза 400–500 мг/сут оптимальна для достижения максимального антигиперлипидемического эффекта (р<0,01) [15]. Метаанализ 11 исследований (n=1573) продемонстрировал, что применение CoQ10 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с плацебо снижало риск смертности от всех причин на 42% (отношение шансов 0,58; 95% ДИ 0,35…0,95) и риск госпитализации в связи с сердечной недостаточностью на 38% (относительный риск 0,62; 95% ДИ 0,49…0,78) [16].

Метаанализ 12 рандомизированных исследований (n=575) подтвердил влияние CoQ10 на статин-индуцированную миопатию. Дотации CoQ10 уменьшали мышечную боль (–1,60; 95% ДИ –1,75…–1,44; р<0,001), слабость в мышцах (–2,28; 95% ДИ –2,79…–1,77; р=0,006), мышечные спазмы (–1,78; 95% ДИ –2,31…–1,24; р<0,001) и усталость мышц (–1,75; 95% ДИ –2,31…–1,19; р<0,001) [17].

Терапия нарушений углеводного обмена / Therapy of carbohydrate metabolism disorders

В модели диабета, вызванного сиролимусом у крыс, дотации CoQ10 per os (20 мг/кг) и метформина (250 мг/кг) снижали гипергликемию и индекс инсулинорезистентности (англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR). Сиролимус индуцировал снижение интенсивности окрашивания инсулином островков поджелудочной железы, что сопровождалось снижением окислительного стресса и апоптоза [18]. Добавление CoQ10 к терапии метформином приводило к восстановлению функциональной ткани поджелудочной железы (рис. 4).

Метаанализ 14 рандомизированных исследований показал, что дотации СоQ10 снижают уровень глюкозы в крови натощак (в среднем на –0,20 г/л; 95% ДИ –0,38...–0,02) [19]. Метаанализ типа «доза – эффект», проведенный на основании данных 40 рандомизированных исследований пациентов с СД2 (n=2424), продемонстрировал, что прием CoQ10 значительно снижал уровень глюкозы натощак (–5,22 мг/дл; 95% ДИ –8,33…–2,11; р<0,001), инсулина натощак (–1,32 МЕ/мл; 95% ДИ –2,06…–0,58; р<0,001), HbA1c (–0,12%; 95% ДИ –0,23…–0,01; р=0,04) и индекс HOMA-IR (–0,69; 95% ДИ –1,00…–0,38; р<0,001) (рис. 5). Кривая зависимости «доза – реакция» в форме буквы U показала, что доза 100–200 мг/сут оптимальна для наибольшего положительного влияния на гликемический контроль при СД2 [20].

Прием CoQ10 пациентками с синдромом поликистозных яичников (n=86) в течение 8 нед оказал значительное влияние на снижение уровня сахара в крови натощак и индекса HOMA-IR. Дотации CoQ10 в сочетании с витамином Е значительно повысили уровень глобулина, связывающего половые гормоны, по сравнению с контролем (р=0,008) [21]. По сравнению с плацебо прием CoQ10 приводил к значительному снижению сывороточных уровней ФНО-α (p=0,009), вч-СРБ (p=0,001) и ИЛ-6 (p=0,007), протромботических белков VCAM-1 (р=0,002) и Е-селектина (р=0,006) в сыворотке по сравнению с контролем [22].

Метаанализ 9 рандомизированных исследований (n=1021) показал эффективность и безопасность дотаций CoQ10 при лечении синдрома поликистозных яичников. Добавление CoQ10 к стандартной терапии оказывало комплексное терапевтическое воздействие: снижались индекс HOMA-IR (–0,67; 95% ДИ –0,87…–0,48; р<0,00001), уровень инсулина натощак (–1,75; 95% ДИ –2,65…– 0,84; р=0,0002), уровень глюкозы в плазме натощак (–5,20; 95% ДИ –8,86…–1,54; р=0,005), уровни фолликулостимулирующего гормона (–0,45; 95% ДИ –0,11…–0,78; р=0,009) и тестостерона (–0,28; 95% ДИ –0,49…–0,06; р=0,01), триглицеридов (–0,494; 95% ДИ –0,89...–0,09; р=0,02), общего холестерина (–0,35; 95% ДИ –0,5…–0,14; р=0,001), ЛПНП (–0,22; 95% ДИ –0,43…–0,01; р=0,04) и повышались уровни ЛПВП (+0,22; 95% ДИ 0,01…0,43; р=0,04). Не было зарегистрировано нежелательных явлений, ассоциированных с приемом CoQ10 [23].

Поддержка функций печени и почек / Liver and kidney function support

В эксперименте у мышей линии C57BL/6J показано, что CoQ10, активируя сигнальный путь AMPK, тормозит развитие НАЖБП, вызванной диетой с высоким содержанием жиров (ВСЖ) у мышей. В течение 24 нед мыши получали обычную диету с ВСЖ или диету с ВСЖ и дотацией CoQ10 (1800 мг/кг). CoQ10 облегчал вызванное ВСЖ увеличение веса и НАЖБП, что сопровождалось антигиперлипидемическим эффектом за счет снижения уровней триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП в сыворотке крови. При этом CoQ10 подавлял экспрессию белка SREBP-1c, связывающего ДНК-регуляторные элементы, ацетил-КоА-карбоксилазы и синтазы жирных кислот. Эти белки связаны с синтезом липидов и усиливают экспрессию рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, и карнитин-пальмитоилтрансферазы СРТ-1, ассоциированной с окислением жирных кислот. Ингибитор AMPK блокировал действие CoQ10, указывая на молекулярный путь реализации эффектов последнего (рис. 6) [24].

В модели фиброза почек у крыс CoQ10 снижал фибротические изменения паренхимы, ингибируя сигнальный путь некровоспаления RIP1-RIP3-MLKL, регулируя каскад Wnt/катенин/GSK-3 [25]. В клинике дотации селена (200 мкг/сут) и CoQ10 (200 мг/сут) улучшали функцию почек у пожилых пациентов с дефицитом селена (n=117), снижая концентрации креатинина и цистатина С в сыворотке крови (р=0,0002 по сравнению с плацебо) [26].
У пациентов на гемодиализе дотации CoQ10 (100 мг/сут, 3 мес) снижали уровень СРБ (р<0,001) и повышали уровни альбумина в крови (р=0,044) [27].

Пероральный прием CoQ10 способствует лучшему сохранению функции почек при стероид-резистентном нефротическом синдроме, возникшем вследствие дефицита CoQ10 (n=116). Дотации CoQ10 приводили к значительному и устойчивому снижению протеинурии на 88% через 12 мес и лучшему сохранению функции почек, оцененной как 5-летняя выживаемость без почечной недостаточности (CoQ10 – 62%, контроль – 19%) [28].

Метаанализ 7 клинических исследований продемонстрировал, что дотации CoQ10 существенно улучшали метаболический профиль у пациентов с хронической болезнью почек. Прием CoQ10 приводил к значительному снижению уровней общего холестерина (–0,58; 95% ДИ –0,94…–0,21; р=0,002), ЛПНП (–0,47; 95% ДИ –0,78…–0,17; р=0,003), малонового диальдегида (–3,0; 95% ДИ –5,10…–0,90; р=0,005) и креатинина (–1,65; 95% ДИ –2,75…–0,54; р=0,003) [29].

Применение у пациентов с неврологическими расстройствами / Use in patients with neurological disorders

Митохондриальная дисфункция и окислительный стресс играют ключевую роль в патогенезе различных неврологических расстройств (особенно нейродегенеративных) и вносят значительный вклад в процессы старения мозга. Устранение митохондриальной дисфункции и нейродегенерации с помощью CoQ10 важно для лечения болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза и болезни Альцгеймера [30][31]. Кроме того, CoQ10 может ослаблять симптоматику психических расстройств на фоне митохондриальной миопатии и энцефалопатии [32].

В эксперименте CoQ10 ингибировал секрецию глутамата у крыс в цереброкортикальных нервах посредством потенциал-зависимых каналов Cav2.2 (N-тип) и Cav2.1 (P/Q-тип) и сигнального пути MAPK [33]. CoQ10 ингибировал эксайтотоксичность глутамата и окислительный стресс в экспериментальной модели глаукомы (линия мышей DBA/2J). Он способствовал повышению выживания клеток сетчатки на 29% и сохранял аксоны в головке зрительного нерва, ингибировал активацию астроглии за счет снижения экспрессии глиального фибриллярного кислого белка (англ. glial fibrillary acidic protein, GFAP), предотвращал апоптоз посредством снижения экспрессии белка Bax и увеличения экспрессии белка pBad (рис. 7, 8) [34].

Дотации CoQ10 (10 мг/кг, 4 нед) снижали ишемические повреждения мозга, вызванные кратковременной окклюзией средней мозговой артерии у крысы с гипергликемией, индуцированной стрептозотоцином. Предварительный прием CoQ10 значительно уменьшал балл неврологической дисфункции, объем инфаркта и число пикнотических клеток на фоне снижения экспрессии белка Fis1 и увеличения экспрессии белка Mfn2 в мозге [35].

У крыс с гиперхолестеринемией и нейродегенерацией, опосредованной окислительным стрессом, CoQ10 и полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 (по отдельности или в комбинации) снижали окислительный стресс и воспаление головного мозга, регулировали холинергическую трансмиссию и улучшали функциональный результат. Нейропротекторный потенциал CoQ10 осуществлялся посредством антиоксидантной, противовоспалительной, антиамилоидной и холинергической активности. Таким образом, CoQ10 может служить важным дополнением к терапии болезни Альцгеймера с гиперхолестеринемией [36].

CoQ10 полезен для торможения диабетической невропатии. Дотации CoQ10 (100 или 600 мг/кг, 90 дней) снижали нарушения долгосрочной потенциации в зернистых клетках зубчатой извилины гиппокампа крыс со стрептозотоцин-индуцированным диабетом. Прием как низкой, так и высокой дозы CoQ10 увеличивал наклон возбуждающих постсинаптических потенциалов и амплитуду пиков долговременной потенциации в зернистых клетках (р<0,05), тем самым ослабляя неврологические эффекты модели диабета [37].

Дотации CoQ10 предотвращали периферическую невропатию и ослабляли потерю нейронов у мышей линии db-/db- (модель СД2). У мышей с этой моделью диабета в возрасте 8 мес наблюдались потеря чувствительности, гипоалгезия (повышение механического порога), холодовая аллодиния и нарушение скорости проведения по седалищному нерву. Эти изменения практически полностью отсутствовали после 6-месячного ежедневного лечения CoQ10 (начиная с возраста 7 нед). При этом потери нейронов в ганглиях задних корешков поясничного отдела были значительно снижены [38].

Комбинированный прием CoQ10 (10 мг/кг перорально, 5 нед) и альфа-липоевой кислоты (100 мг/кг) уменьшал диабетическую невропатию, вызванную стрептозотоцином у крыс. Комбинация «CoQ10 + липоевая кислота» ослабляла двигательную недостаточность, повышала уровни глутатиона, предотвращала апоптоз и дегенерацию нейронов [39].

Нейропротекторный эффект CoQ10 (в дозе 50 или 100 мг/кг, 10 нед) продемонстрирован в модели невропатической боли, вызванной алкоголем у крыс. CoQ10 вводили одновременно после этанола в течение 10 нед, что показало значительное и дозозависимое повышение уровня ноцицептивного порога, концентраций эндогенных антиоксидантов в крови, снижение уровней провоспалительных цитокинов ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-4 и приводило к восстановлению скорости проводимости сенсорных и двигательных нервов [40].

Повышенный уровень гомоцистеина ускоряет гибель дофаминергических клеток при болезни Паркинсона за счет нейротоксических эффектов. Уровни CoQ10 при данном заболевании позволяют прогнозировать токсичность гомоцистеина. Метаанализ подтвердил, что у пациентов с болезнью Паркинсона снижены уровни CoQ10 в коре мозжечка, тромбоцитах и лимфоцитах, повышены уровни окисленного CoQ10 в спинномозговой жидкости. У больных с множественной системной атрофией наблюдалось снижение уровня CoQ10 в коре мозжечка, сыворотке/плазме, спинномозговой жидкости и фибробластах кожи. У пациентов с деменцией с тельцами Леви отмечено снижение содержания CoQ10 в коре мозжечка, а у больных с прогрессирующим надъядерным параличом – снижение уровня CoQ10 в спинномозговой жидкости [41].

Метаанализ 4 рандомизированных исследований применения СоQ10 (1200 мг/сут, 16 мес) у пациентов с паркинсонизмом (n=452) показал улучшение повседневной активности: снижение балла по единой шкале оценки болезни Паркинсона (англ. Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS) на –3,12 (95% ДИ –5,88…–0,36) и повышение балла по шкале Шваба (+4,43; 95% ДИ 0,05…8,81). При этом прием CoQ10 даже в таких высоких дозах не приводил к достоверному увеличению частоты отказов от лечения вследствие побочных эффектов (относительный риск 0,61; 95% ДИ 0,23…1,62, р>0,1) [42].

Достаточная обеспеченность CoQ10, рибофлавином, никотинамидом, пантотеновой кислотой важна для поддержки функции митохондрий. В частности, дотации рибофлавина и СоQ10 являются безопасной и эффективной профилактической терапией мигрени, поскольку нарушения энергетического метаболизма при мигрени зачастую связаны с дисфункцией митохондрий [43]. Метаанализ 6 исследований роли CoQ10 в профилактике мигрени (n=371) показал, что CoQ10 по сравнению с плацебо уменьшал продолжительность приступов головной боли (–0,19; 95% ДИ –0,27…–0,11; p<0,00001) и частоту мигренозной головной боли (–1,52; 95% ДИ –2,40…–0,65; p<0,001) [44].

Дефицит CoQ10 усиливает нервно-психические расстройства, в т.ч. шизофрению. Рандомизированные контролируемые исследования CoQ10 в качестве единственного вмешательства показали его положительное влияние на утомляемость, когнитивные нарушения и аффективные расстройства у пациентов [45].

Сочетание с другими микронутриентами / Combination with other micronutrients

При сочетанном приеме CoQ10 с другими микронутриентами и нутрицевтиками его действие усиливается. Перспективно применение CoQ10 в комбинации с ферментированными экстрактами красного риса, содержащими полифенолы, проантоцианидины и природные статины.

В России представлен комплекс Lactoflorene^® Холестерол (Montefarmaco OTC S.p.A., Италия) на основе ферментированного экстракта красного риса, стандартизированного по монаколину К (350,9 мг, 3% монаколина), который содержит ряд синергидных компонентов: коэнзим Q10 (21 мг), пребиотики сорбитол (1253 мг) и мальтодекстрин (1575,5 мг), пробиотические бифидобактерии лонгум ВВ536 (37,5 мг лиофилизата), витамин РР (никотинамид, 19,4 мг). Никотинамид необходим для синтеза никотинамидадениндинуклеотида, который является коферментом белков, вовлеченных в синтез аденозинтрифосфата из жиров и углеводов. CoQ10 в сочетании с никотинамидом и другими синергидными компонентами способствует снижению системного воспаления, компенсации нарушений обмена углеводов и липидного профиля, поддержке функций нервной системы, печени и почек.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Недостаточность СоQ10, способствуя формированию митохондриальной дисфункции, негативно сказывается на функции гепатоцитов, нефроцитов, нейронов, лейкоцитов и бета-клеток островков Лангерганса. В работе систематизированы результаты экспериментальных и клинических исследований CoQ10, указывающие на перспективность его применения не только у пациентов со статиновой миопатией, но и при лечении НАЖБП, атеросклероза, СД2, хронических заболеваний почек и других патологий, сопровождающихся хроническим вялотекущим воспалением. Кроме того, CoQ10 необходим для лечения ряда неврологических заболеваний (мигрень, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, атаксия Фридрейха, рассеянный склероз, аутизм и др.).