Фармакоэпидемиологический анализ и анализ межлекарственных взаимодействий в терапии хронической почечной и печеночной недостаточности

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Хроническая болезнь почек (ХБП) – это персистирующее в течение 3 мес или более поражение органа вследствие действия различных этиологических факторов, анатомической основой которого является процесс замещения нормальных анатомических структур фиброзом, приводящий к его дисфункции.

Распространенность ХБП сопоставима с такими социально значимыми заболеваниями, как гипертоническая болезнь и сахарный диабет, а также с ожирением и метаболическим синдромом. Признаки повреждения почек и/или снижение скорости клубочковой фильтрации выявляют как минимум у каждого десятого представителя общей популяции. Сопоставимые цифры были получены как в индустриальных странах с высоким уровнем жизни, так и в развивающихся странах со средним и низким доходом населения. Глобальная распространенность в общей популяции по результатам метаанализа крупных когортных исследований составила в среднем 13,4% [1].

По данным официальной статистики, смертность от ренальных причин (осложнений дисфункции почек) относительно низка. Это связано с развитием методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) (диализ и трансплантация почки), а также с тем, что наиболее распространенной непосредственной причиной гибели больных с нарушенной функцией почек (на додиализном и диализном этапах лечения) являются сердечно-сосудистые осложнения. Поэтому в официальной статистике случаи смерти пациентов с нарушенной функцией почек учитываются как обусловленные сердечно-сосудистыми причинами, а роль заболевания почек как основного фактора сердечно-сосудистого риска игнорируется. Вместе с тем снижение функции почек, по современным представлениям, является самостоятельной и важной причиной ускоренного развития патологических изменений сердечно-сосудистой системы [2][3].

Оказание помощи пациентам с ХБП требует высоких материальных затрат [4][5]. В первую очередь, это касается проведения ЗПТ – диализа и трансплантации почки, которая жизненно необходима пациентам с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), развивающейся в исходе нефропатий различной природы. Поэтому существует выраженный диссонанс между долей больных с ТПН и долей расходов бюджетов здравоохранения. Так, существенная расходная часть бюджетов систем здравоохранения, направляемая на обеспечение ЗПТ, непропорциональна относительно небольшой доле этих пациентов в общей структуре заболеваемости [6].

В Российской Федерации средний возраст пациентов, получающих ЗПТ, составляет 47 лет, т.е. в значительной мере страдает молодая, трудоспособная часть населения. На сегодняшний день, несмотря на определенный прогресс в развитии ЗПТ в течение последних 10 лет, обеспеченность населения этими видами лечения остается в 2,5–7 раз ниже, чем в странах Европейского союза, и в 12 раз ниже, чем в Соединенных Штатах Америки [7]. В то же время возможности нефропротективной терапии, которая позволяет затормозить прогрессирование ХБП и стабилизировать функцию почек, а затраты на которую в 100 раз ниже, чем на ЗПТ, используются неэффективно. Таким образом, быстрый рост в популяции числа пациентов со сниженной функцией почек – не узкоспециальная, а общемедицинская междисциплинарная проблема, имеющая серьезные социально-экономические последствия для страны.

Трансплантация печени является наиболее эффективным и часто единственным радикальным методом лечения больных с терминальной стадией хронических диффузных болезней печени, фульминантной печеночной недостаточностью, злокачественными и доброкачественными опухолями печени [8]. Высокая распространенность и смертность при диффузных заболеваниях печени в России общеизвестна, в структуре смертности от болезней органов пищеварения болезни печени составляют 60%. Трансплантация печени – комплексное сложное лечение, которое начинается еще задолго до операции и не заканчивается ею. Успех зависит от многих факторов – это и предоперационное состояние пациента, и его сопутствующие патологии, причем каждый фактор отражается на посттрансплантационном течении и исходе операции, а также на дальнейшей жизни пациента. Учитывать нужно и важность экономических затрат: сама трансплантация требует огромных медицинских ресурсов, и в дальнейшем требуется пожизненное наблюдение за реципиентом [9].

Систематизация данных об использовании лекарственных препаратов (ЛП) в различных нозологиях является областью исследования фармакоэпидемиологии. Это синтетическая область знаний по изучению применения и действий лекарственных средств на больших группах людей. Ведущая роль фармакотерапии в современных врачебных стратегиях определяет зависимость результата деятельности системы здравоохранения от качества функционирования системы лекарственного обеспечения, которое как в России, так и в других странах представляет собой один из ключевых и затратных элементов системы здравоохранения [10].

Одной из наиболее важных проблем здравоохранения является удовлетворение потребностей населения в современных, высокоэффективных ЛП и изделиях медицинского назначения [11]. Анализ использования лекарств позволяет получать сведения о применении их в клинической практике, проводить сравнение между странами, регионами и в условиях разных систем здравоохранения, а также отслеживать изменения с течением времени. Изучение потребления лекарств помогает выявлять нерациональное их применение, проводить целенаправленные мероприятия по оптимизации медикаментозного лечения [12]. Международным стандартом потребления ЛП является DDD-анализ (англ. defined daily dose – установленная суточная доза) [13]. DDD-анализ позволяет оценить реальную тенденцию потребления ЛП в медицинской организации, что дает возможность выявить проблемы, связанные с чрезмерным либо недостаточным использованием ЛП [14].

Цель – проведение фармакоэпидемиологического анализа и анализа межлекарственных взаимодействий (МЛВ) при фармакотерапии, сопровождающей трансплантацию печени/почек.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Исследование выполнено на базе многопрофильного стационара г. Нижнего Новгорода на 200 коек, оказывающего как терапевтическую, так и высокотехнологичную хирургическую помощь.

Объект и период исследования / Study object and period

В качестве объекта исследования использовали медицинские карты пациентов (n=34), проходящих фармакотерапию при трансплантации почек или печени за период 2018 г. и I–III кварталов 2019 г. При этом для выявления МЛВ за основу были взяты периоды I–III кварталов 2018 г. и I квартала 2019 г.

Межлекарственные взаимодействия анализировали с помощью электронного ресурса Drugs.com [15]. Оценивали особо опасные умеренные МЛВ, представляющие наибольший риск для здоровья пациента.

АВС-анализ / ABC analysis

Проводили АВС-анализ ЛП, используемых в терапии почечной и печеночной недостаточности. При этом все лекарственные средства разделяли по затратам с учетом их международных непатентованных наименований (МНН) на три класса: класс А – 10–20% МНН, на которые было израсходовано 80% денежных средств, класс В – 10–20% МНН, на которые было израсходовано 15% денежных средств, и класс С – 60–80% МНН, на которые было израсходовано 5% денежных средств [16].

С помощью ABC-анализа оценили затраты на группы ЛП в терапии при трансплантации почек или печени.

ATC/DDD-анализ // ATC/DDD analysis

Фармакоэпидемиологическую оценку выполняли с использованием методологии ATC/DDD (англ. anatomical therapeutic chemical (ATC) classification system – анатомо-терапевтическо-химическая классификация), рекомендуемой Всемирной организацией здравоохранения, по показателю DDD за 100 койко-дней, что позволяет агрегировать данные по применению ЛП с учетом различий в дозировках и активности действующего вещества.

Значения DDD использовали для расчета числа установленных суточных доз (англ. number of defined daily doses, NDDD) и NDDD на 100 пролеченных пациентов.

Значения NDDD рассчитывали для каждого антимикробного ЛП по формуле:

NDDD = Q / DDD,(1)

где Q – израсходованное количество ЛП (мг); DDD – установленная суточная доза (мг).

Значения NDDD на 100 пролеченных пациентов определяли для каждого антимикробного ЛП по формуле:

NDDD₁₀₀ = (NDDD_год × 100) / N_год,(2)

где NDDD_год – число установленных суточных доз в год; N_год – число пациентов в год.

При расчете показателя DDD за 100 койко-дней проводили коррекцию числа койко-дней в соответствии с показателем занятости койки. Для вычисления показателя «средняя занятость койки в году» число коек умножали на длительность работы койки.

Статистический анализ / Statistical analysis

Данные обрабатывали с помощью компьютерной программы Excel (Microsoft, США). Программу использовали для распределения ЛП по группам ABC-анализа. С применением программы проводили ATC/DDD-анализ, рассчитывая показатель DDD за 100 койко-дней.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Фармакотерапевтические группы / Pharmacotherapeutic groups

В фармакотерапии за анализируемый период использовали ЛП 52 фармакотерапевтических групп. Количество ЛП по МНН – 98.

Среди фармакотерапевтических групп выделили те, в которых ЛП были назначены 3 и более раз. Отдельно рассматривали остальные группы, в которых ЛП применяли по 1–2 раза (табл. 1).

Антимикробная терапия / Antimicrobial therapy

Основное место в терапии больных при трансплантации почек или печени занимают антимикробные препараты (АМП). Антимикробная терапия у пациентов с данной патологией проводилась в 95,24% случаев. Доля АМП среди всех ЛП составила 9,18%.

Выбор антимикробной терапии осуществлялся эмпирическим путем с учетом вероятной этиологии и чувствительности предполагаемого возбудителя к данным препаратам. В основном в терапии больных при трансплантации почек или печени применялись такие группы АМП, как цефалоспорины третьего поколения, фторхинолоны, тетрациклины, пенициллины. Использовалась как монотерапия, так и комбинированная терапия.

Если рассматривать АМП более подробно, то в большинстве случаев применялись АМП группы цефалоспоринов. Их количество наибольшее и составляет 55,56% среди всех назначений (табл. 2).

Чаще всего АМП использовали в качестве монотерапии, что было отмечено в 13 историях болезни. Также в 18% случаев применяли комбинации из двух и трех препаратов. В 14% наблюдений имела место замена АМП (табл. 3).

Анализ потенциальных межлекарственных взаимодействий / Analysis of potential drug interactions

Ведущей проблемой клинической фармакологии является анализ потенциальных МЛВ. В ходе исследования проанализированы комбинации ЛП, которые назначались одновременно. Всего обнаружено 111 потенциальных взаимодействий, среди которых основные (англ. major) составили 14,41%, а умеренные (англ. moderate) – 72,07% (табл. 4).

Особое внимание необходимо уделить основным МЛВ, т.к. именно они являются опасными для жизни пациента. При выявлении таких взаимодействий стоит прибегнуть к пересмотру назначений или смене комбинаций ЛП. В структуре основных взаимодействий наибольшее их количество сопряжено с риском кровотечения и непосредственно с приемом эноксипарина натрия. Значительная часть рисков связана с влиянием на сердечно-сосудистую систему, которая является главной точкой приложения МЛВ у такролимуса (табл. 5).

Умеренные МЛВ не так быстро и пагубно воздействуют на здоровье человека, но за счет пролонгированного действия при длительной терапии в стационаре также неблагоприятно влияют на пациента. Их количество больше, чем основных МЛВ. Поэтому за счет кумуляции различных воздействий на одну точку приложения может сформироваться разрушительное действие на состояние и здоровье пациента.

Среди умеренных МЛВ чаще всего встречались взаимодействия, влекущие за собой изменение уровня артериального давления (в 19 случаях назначений возможно снижение, в 8 случаях – повышение), головные боли (в 6 случаях), снижение эффективности ЛП (в 5 случаях) (табл. 6).

Отдельно рассмотрели МЛВ при антибиотикотерапии, т.к. помимо повышения риска селекции антибиотикорезистентных штаммов в отделении повышается и риск дополнительных губительных воздействий на организм пациента при частом и длительном применении антибиотиков. При антимикробной терапии было обнаружено два основных МЛВ: моксифлоксацин – такролимус (аритмия), метипред – моксифлоксацин (дистрофия сухожилий). Это составляет 12,5% от всех основных МЛВ по 21 истории болезни (табл. 7).

Как было указано ранее, умеренные риски составляют наибольший процент всех МЛВ. По умеренным рискам было выделено 8 потенциальных взаимодействий, что составляет 10% от общего количества МЛВ (табл. 8).

Результаты ABC-анализа / ABC analysis results

Наибольшие затраты (группа А) в терапии при трансплантации печени и почек пришлись на фармакотерапевтическую группу иммунодепрессантов: микофеноловая кислота, иммуноглобулин антимоцитарный и базиликсимаб (доля затрат 85,8%). Стоимость курса на эту категорию ЛП составила 686 057,99 руб. (табл. 9). Необходимо отметить, что данные препараты использовали в большинстве случаев лечения. Приоритетными ЛП являются микофеноловая кислота, на которую приходятся наибольшие затраты (доля затрат 45,4%), и иммуноглобулин антитимоцитарный (доля затрат 23,4%).

В группу В вошли препараты, относящиеся к фармакотерапевтическим группам антикоагулянтов (доля затрат 3,8%), регуляторов водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния, включая антидоты (доля затрат 5,5%). Затраты на них составили 512 516,34 руб. Данные ЛП использовались как у пациентов, проходящих терапию при трансплантации печени или почек, так и у больных, находящихся на поддерживающей терапии.

Группу С составили оставшиеся ЛП. По фармакотерапевтическим группам можно выделить иммунодепрессанты (доля затрат 1,4%), хинолоны/фторхинолоны (доля затрат 0,5%) и стимуляторы гемопоэза (доля затрат 0,4%). Стоимость курса на эту категорию препаратов – 225 741,46 руб.

Результаты ATC/DDD-анализа // ATC/DDD analysis results

Далее был выполнен АТС/DDD-анализ препаратов. При проведении фармакоэпидемиологического исследования определили, что одним из самых назначаемых ЛП стал такролимус, относящийся к фармакотерапевтической группе иммунодепрессантов: его принимали 32 из 34 пациентов при трансплантации почек или печени в стационаре. В метаанализе режимов поддерживающей иммуносупрессии у взрослых [17] показано, что наиболее распространенной поддерживающей иммуносупрессией, используемой в целях контроля трансплантации, является такролимус. Данный ЛП назначался в средней разовой дозе 9,25 мг, среднее число приемов в день – 1,032. Таким образом, общее количество такролимуса, использованного в группе исследования, составило 9,55 мг. Используя формулу (1), мы получили NDDD такролимуса 1,91 мг. Аналогичные расчеты проведены и для других ЛП, применяемых в терапии при трансплантации печени или почек.

На следующем этапе определено значение NDDD за 100 койко-дней по формуле (2), что дает представление о доле пациентов в стационаре, получающих определенный вид лечения. Для этого необходимо рассчитать число койко-дней как произведение среднего числа койко-дней и общего числа пролеченных больных. Число койко-дней в нашем анализе составило 123,159 (21 × 5,8647), потребление такролимуса в отделении – 432,18 NDDD за 100 койко-дней, что является одним из наиболее высоких уровней потребления среди всех ЛП.

Анализ потребления ЛП выполнен с учетом их доли в общем NDDD. Рассчитанные показатели NDDD в год для каждого ЛП ранжировали от большего к меньшему, а затем вычисляли долю каждого ЛП в общем NDDD, которое принимали за 100% всех использованных ЛП.

Итогом стало формирование двух групп ЛП: в 1-ю группу включены ЛП, составляющие 90% потребляемого NDDD в стационаре (англ. drug utilisation 90%, DU90%) (табл. 10), во 2-ю группу – ЛП с небольшим показателем NDDD (оставшиеся 10%).

В работе O. Moradi et al. наиболее часто применяемой иммуносупрессивной схемой была комбинация «такролимус + микофеноловая кислота + преднизолон», при этом иммунодепрессанты были вовлечены в 87% выявленных МЛВ [18]. В нашем исследовании в группу, составляющую 90% всех потребляемых NDDD в терапии при трансплантации почек или печени, наибольшую часть занимают такролимус (9,31%), амлодипин (9%), омепразол (7,87%), фентанил (6,87%) и микофеноловая кислота (6,48%). Помимо этих ЛП в группу DU90% входят еще 56 наименований ЛП, включая иммунодепрессанты, которые дают основные МЛВ, но являются неотъемлемой частью лечения больных при трансплантации почек или печени.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Данные, полученные в проведенном исследовании, позволяют сделать следующие выводы:

• в фармакотерапии за анализируемый период были использованы ЛП 52 фармакотерапевтических групп, общее количество ЛП (по МНН) составило 98 наименований;
• АМП оказались наиболее часто применяемой фармакотерапевтической группой в структуре терапии, сопровождающей трансплантацию печени или почек (9,81%);
• среди АМП наибольшее количество назначений сопряжено с антибиотиками цефалоспоринового ряда: цефазолин, цефепим, цефотаксим, цефтриаксон, цефуроксим;
• наибольшее количество МЛВ приходилось на группу умеренных взаимодействий (72,07%), а число опасных взаимодействий основного типа составило 14,41%;
• для АМП, используемых в анализируемом периоде, обнаружено 12,5% основных и 10% умеренных МЛВ (от общего количества МЛВ каждого типа);
• ABC-анализ показал, что в группу А входят микофеноловая кислота, иммуноглобулин антимоцитарный и базиликсимаб (доля затрат на эти препараты составила 85,80%);
• наибольшее количество потребления пришлось на такролимус: показатели NDDD в год и за 100 койко-дней составили 532,27 и 432,18 мг соответственно, что является самым высоким результатом среди всех ЛП.