Разработка методических подходов к формированию риск-ориентированной модели для минимизации возникновения нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов в медицинских организациях города Москвы

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Нежелательные эффекты лекарственных препаратов (ЛП) являются крайне значимой причиной заболеваемости и смертности у пациентов, которым оказывается медицинская помощь в амбулаторных или стационарных условиях [1–5]. По результатам нескольких международных исследований, количественная оценка частоты возникновения нежелательных реакций (НР) при применении ЛП находится в диапазоне 2,4–30% у стационарных пациентов [1][6–10]. Группой австралийских исследователей показано, что 16,6% госпитализаций сопровождались нежелательными явлениями, причем половина из них считалась предотвратимой. Приблизительно 10% этих событий были связаны с приемом ЛП [11].

Высокие затраты на купирование НР являются общепризнанным фактом [1][2][12]. Установлено, что предотвратимые побочные эффекты, включая НР, обходятся Британской национальной службе здравоохранения в сумму, превышающую 2,5 млрд долл. США в год [13]. Также показано, что в США ежегодно тратится около 3,5 млрд долл. на медицинские расходы, связанные с НР [13].

Традиционные усилия по сокращению числа НР в стационаре, как правило, сосредоточены в первую очередь на разработке медицинских информационных систем [14][15]. Показано, что внедрение электронных систем управления лекарствами, включая электронное назначение и автоматическую выдачу, значительно снижает количество ошибок при их назначении [16–18]. Однако такие системы являются дорогостоящими, и если они не будут должным образом внедрены и подвергаться обслуживанию, то могут привести к возникновению новых НР [17][18].

Учитывая, что до 80% НР считаются предсказуемыми [19], а 50% оцениваются как предотвратимые [20][21], необходима разработка и внедрение валидированной модели, включающей все значимые факторы риска, связанные с НР [21–26]. Шкалы риска, которые объединяют значимые факторы риска со стороны пациента и медицинской организации в целях ранжирования пациентов по степени риска, находят все более широкое применение для минимизации и предотвращения НР [27–29].

В настоящее время в рутинной клинической практике используется несколько прогностических показателей риска. К ним относятся инструмент расчета риска повторной госпитализации пациентов (англ. patients at risk of rehospitalisation, PARR), система оценки риска кардиохирургических операций (англ. European System for Cardiac Operative Risk Evaluation, EuroSCORE) [30], Фрамингемская шкала (англ. Framingham Risk Score) [31] для определения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также Оттавские правила голеностопного сустава (англ. Ottawa Ankle Rules) [32] в ортопедии. Однако универсальные модели для прогнозирования рисков НР в многопрофильном стационаре немногочисленны. В недавнем систематическом обзоре, проведенном J.M. Stevenson et al., были выделены четыре универсальные модели, прогнозирующие риск НР для госпитализированных пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше [33].

В работах B. Tangiisuran et al. (оценка риска нежелательной лекарственной реакции Брайтона – англ. Brighton Adverse Drug Reactions Risk, BADRI) [34], G. Onder et al. (система оценки GerontoNet) [35], С. Trivalle et al. [36], J.C. McElnay et al. [37], а также M.C. Passarelli и W.J. Filho [38] созданы модели для использования у пожилых стационарных пациентов в реабилитационных и/или неотложных стационарах. В исследованиях M. Sakuma et al. [39], O. Urbina et al. [40], Y. Zopf et al. [41] и T.L. Nguyen et al. [42] разработаны модели для применения у неотложных медицинских и хирургических стационарных взрослых пациентов, а в исследовании F.S. Sharif-Askari et al. [43] – специально для стационарных пациентов с почечной недостаточностью.

Однако в Российской Федерации в настоящее время практически не применяются валидированные риск-ориентированные модели, направленные на минимизацию и предотвращение возникновения НР при применении ЛП в медицинских организациях. Также использование подобных моделей необходимо для оптимизации частоты контрольно-надзорных мероприятий в части фармаконадзора.

Цель – разработка подходов, позволяющих прогнозировать вероятность возникновения НР при применении ЛП на основе комплексной оценки факторов риска.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Источники данных / Data sources

В ходе исследования использовали базу данных, содержащую 1450 извещений, предоставленных в ГБУ «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента» Департамента здравоохранения г. Москвы за январь – декабрь 2021 г. включительно, а также информацию, предоставляемую медицинскими организациями государственной системы здравоохранения г. Москвы в рамках ведомственного контроля в Департамент здравоохранения г. Москвы.

Этапы исследования / Study stages

Исследование выполняли в два этапа. На первом этапе применяли статистический анализ, на втором – метод моделирования.

Этап статистического анализа

В качестве эталонной группы для выполнения различных видов многофакторного регрессионного анализа был выбран перечень антибактериальных препаратов по международному непатентованному наименованию (МНН), количество извещений о возникновении НР по которым составляет 4 и более.

Суммарно многофакторный регрессионный анализ проведен на базе данных из 187 извещений о возникновении НР по 13 МНН антибактериальных ЛП (цефтриаксон, левофлоксацин, амоксициллин + [клавулановая кислота], ванкомицин, цефепим, цефотаксим + [сульбактам], меропенем, моксифлоксацин, амоксициллин, ципрофлоксацин, метронидазол, азитромицин, цефотаксим).

Были последовательно применены следующие виды статистического анализа:

• классическая множественная регрессия по всем полям базы данных спонтанных сообщений о НР по всем МНН (в качестве независимой переменной) в целях первичного отбора наиболее значимых факторов;
• повторная классическая множественная регрессия для выборки из базы данных по перечню антибактериальных ЛП по ограниченному набору факторов (признаков): пол пациента, масса тела пациента, возраст пациента, условия оказания медицинской помощи (МП), путь введения, разовая доза в миллиграммах, код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10);
• линейный дискриминантный анализ в целях нахождения линейной комбинации признаков и идентификации линейного классификатора для всех отобранных антибактериальных ЛП, что позволит провести первичную классификацию и стратификацию рисков;
• факторный анализ для описания изменчивости наблюдаемых коррелирующих количественных переменных с точки зрения потенциально меньшего числа ненаблюдаемых переменных, что позволяет оценить влияние тех факторов, которые не были классифицированы по результатам дискриминантного анализа;
• регрессия главных компонент для сведения всех анализируемых факторов (признаков) к двум измерениям в целях получения двух коэффициентов для риск-ориентированной модели;
• частичная регрессия методом наименьших квадратов в целях нахождения модели линейной регрессии, описывающей взаимосвязь имеющихся в модели факторов риска;
• оценка точности дисперсий для визуализации взаимосвязи всех исследуемых факторов риска по величине дисперсии.

После последовательного выполнения всех перечисленных выше видов многофакторного регрессионного анализа сформирована методика риск-ориентированного подхода по предотвращению возникновения НР, возникающих при применении антибактериальных ЛП.

Статистическую обработку данных проводили в программе Statistica 10 (StatSoft Inc., США).

Этап моделирования

В рамках данного этапа использовали методику балльной интегральной оценки. Интегральная оценка риска возникновения НР при применении ЛП представлена в виде суммы значений по отдельным факторам риска.

Предлагается проводить оценку рисков по двум группам:

• значение риска возникновения НР для каждого фактора (признака) – R_фактор, который равен сумме рисков всех факторов (условий), при которых применяется ЛП (если какой-либо из факторов в конкретной ситуации отсутствует, то значение риска по нему принимается равным нулю):
  R_фактор = R_пол + R_{масса тела} + R_{возраст} + R_{условия МП} +
  R_{путь введения} + R_{разовая доза} + R_МКБ-10 ;
• собственное значение риска возникновения НР для антибактериальных ЛП по каждому МНН (R_МНН).

Суммарное значение риска определяется как сумма риска ЛП и всех факторов (условий), при которых этот ЛП применяется:

R_общий = R_фактор + R_МНН .

Значение риска для каждого фактора (признака) получено на основании всех результатов всех проведенных видов многофакторного регрессионного анализа. Учитывались результаты множественной регрессии, дискриминантного анализа в части факторов, факторного анализа, регрессии главных компонент и частичной регрессии методом наименьших квадратов.

Значение риска для антибактериальных ЛП по каждому МНН определено на основании результатов дискриминантного и факторного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Оценка риска возникновения НР для отдельных факторов (признаков) / Assessing risk of ARs for individual factors (attributes)

Собственное значение риска для каждого фактора (признака) складывалось из следующих составляющих:

• результаты множественной регрессии – учитывались только для тех факторов, для которых было получено p-значение менее 0,05; далее соответствующие этим p-значениям модули стандартизованных b-коэффициентов умножались на 100 баллов (например, для пола пациента b=–0,317973, p=0,013715, тогда значение составляющей риска по данному виду анализа равно 0,317973 × 100 = 31,7973 балла);
• результаты дискриминантного анализа в части признаков – учитывались только факторы, для которых было получено p-значение менее 0,05; для перевода в рисковую шкалу p-значение вычиталось из единицы и полученное значение умножалось на 100 баллов (например, для возраста p-значение по результатам дискриминантного анализа равно 0,019623, тогда значение составляющей риска по данному виду анализа равно (1 – 0,019623) × 100 = 98,0377 балла;
• результаты факторного анализа – учитывались все полученные степени влияния, которые переводились в соответствующее количество баллов путем умножения на 100 баллов (например, для перорального пути введения степень влияния составила 0,810101, тогда значение составляющей риска по данному виду анализа равно 0,810101 × 100 = 81,0101 балла);
• результаты регрессии главных компонент – учитывались все полученные вероятности отнесения признаков, а именно: вычислялась сумма вероятности отнесения признака к факторным группам 1 или 2 с сохранением соответствующих знаков вероятностей, далее модуль полученной суммы умножался на 100 баллов (например, для условий медицинской помощи вероятность отнесения к факторной группе 1 составила –0,331632, а к факторной группе 2 +0,225294, тогда значение составляющей риска по данному виду анализа равно (–0,331632 + 0,225294) × 100 = 10,6338 балла);
• результаты частичной регрессии методом наименьших квадратов – учитывались все значения прогнозируемой важности соответствующей переменной, которые умножались на 100 баллов (например, значение прогнозируемой важности для массы тела пациента составило 0,387799, тогда значение составляющей риска по данному виду анализа равно 0,387799 × 100 = 38,7799 балла).

Для наглядности перевода результатов всех видов многофакторного регрессионного анализа в рисковую балльную шкалу представлена матрица собственных значений риска для факторов (признаков), в которой все результаты переведены в соответствующие баллы по описанной выше методике (табл. 1).

Наибольшей итоговой суммой риска характеризовался пол пациента – суммарный риск составил 295,2994 балла. Однако следует отметить, что данное значение риска не позволяет судить о том, какой конкретно пол пациента при каком конкретно ЛП принимает большее или меньшее значение риска. Требуется проведение дополнительных исследований по каждому ЛП в разрезе пола пациентов для оценки соответствующих пороговых значений рисков в каждом из случаев.

Оценка риска возникновения НР для антибактериальных ЛП / Assessing risk of ARs for antibacterial drugs

Собственное значение риска для каждого антибактериального ЛП складывалось из следующих составляющих:

• результаты дискриминантного анализа в части МНН – учитывались все полученные вероятности корректного отнесения; для перевода в рисковую шкалу вероятность корректного отнесения по соответствующему антибактериальному ЛП в процентах напрямую переводилась в соответствующее количество баллов (например, для цефтриаксона вероятность корректного отнесения составляет 63,33%, тогда соответствующее значение риска по данной составляющей равно 63,33 балла);
• результаты факторного анализа – учитывались все полученные степени влияния, которые переводились в соответствующее количество баллов путем умножения на 100 баллов (например, для ванкомицина степень влияния составила 0,116825, тогда значение составляющей риска по данному виду анализа равно 0,116825 × 100 = 11,6825 балла).

Итоговое значение риска по каждого ЛП рассчитывалось как сумма перечисленных выше составляющих. Для наглядности в таблице 2 представлены как исходные параметры многофакторного регрессионного анализа, так и итоговые значения риска в баллах.

Итоговая оценка суммарного риска возникновения НР для антибактериальных ЛП с учетом различных факторов (признаков) / Final assessing total risk of ARs for antibacterial drugs considering various factors (attributes)

Как уже было обозначено выше, суммарное значение риска определялось как сумма риска ЛП и всех факторов (условий), при которых этот ЛП применяется.

В таблице 3 представлена итоговая двухуровневая матрица риск-ориентированной модели оценки суммарного риска применения антибактериальных ЛП с учетом различных факторов (признаков). По строкам таблицы представлены МНН соответствующих антибактериальных ЛП, а в первых двух столбцах – значения риска в баллах по соответствующим ЛП по результатам дискриминантного и факторного анализа. Далее по всем остальным столбцам представлены соответствующие факторы (признаки), и в первой строке указаны суммарные собственные значения риска для каждого фактора (признака). Соответственно, каждая из оставшихся ячеек таблицы является суммой собственного значения риска ЛП и риска воздействия соответствующего фактора или его значения. На таблицу наложена «тепловая карта», в которой проведено картирование суммарного риска по соответствующей цветовой шкале. Более яркий красный цвет соответствует более высокому суммарному значению риска, более яркий зеленый цвет – более низкому значению риска. Промежуточные желтые и оранжевые цвета отражают соответствующие промежуточные значения суммарного риска.

В таблице 3 показаны все возможные бинарные комбинации соответствующих ЛП с одним из анализируемых факторов (признаков). Максимальное суммарное значение риска получено для цефтриаксона – 404,96 балла в зависимости от пола пациента, что соответствует наибольшей вероятности развития НР при применении данного ЛП. Минимальное суммарное значение риска получено для азитромицина и цефотаксима в зависимости от кода по МКБ-10 – 88,46 балла. Однако следует отметить, что данные значения риска не позволяют судить о том, какой конкретно пол пациента или код МКБ-10 при каком конкретно ЛП принимает большее или меньшее значение риска. Требуется проведение дополнительных исследований по каждому ЛП в разрезе пола пациентов и кодов МКБ-10 для оценки соответствующих пороговых значений рисков в каждом из случаев.

Предложенный методический подход также позволяет комбинировать все возможные сочетания ЛП и условий их применения. Например, для применения ванкомицина в стационарных условиях путем внутривенного введения:

• собственный риск применения – 42,93 балла;
• риск применения в стационарных условиях – 183,68 балла;
• риск при внутривенном введении – 209,95 балла;
• суммарное значение риска в обозначенной ситуации – 436,56 балла.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

В ходе исследования был предложен и апробирован методический подход к разработке многофакторной риск-ориентированной модели по предотвращению возникновения НР при применении антибактериальных ЛП.

Можно выделить следующие преимущества представленного методического подхода по сравнению с существующими аналогами [30–33]:

• он достаточно универсален, т.к. позволяет проводить оценку рисков для любого ЛП и для любых факторов (условий);
• возможно его использование по типу «конструктора», т.е. как раздельный учет отдельных рисков, так и суммарный учет нескольких или всех типов рисков;
• возможны перевод данной модели в цифровой формат и интеграция с медицинскими информационными системами различного уровня вследствие примененного матричного подхода;
• оценка рисков по каждому из факторов складывается из нескольких видов анализа, что предотвращает одностороннюю оценку рисков и возникновение необоснованных выбросов по результатам использования модели;
• статистически обоснован принцип формирования значений суммарных рисков в баллах по единой стандартизованной методике перевода различных коэффициентов, получаемых при статистическом анализе, в балльную шкалу.

Также можно отметить следующие недостатки предложенного методического подхода по сравнению с рядом существующих зарубежных подходов [34–41]:

• небольшой «эталонный» массив данных (187 извещений по 13 МНН);
• отсутствие точно определенных пороговых значений для количественных факторов (признаков) риск-ориентированной модели (возраст и масса тела пациента, разовая доза), для определения которых необходимо проведение целой серии отдельных исследований для каждого ЛП на достаточной выборке инцидентов;
• учет ограниченного количества факторов (признаков) в риск-ориентированной модели.

С учетом всех перечисленных преимуществ и недостатков разработанный методический подход к формированию риск-ориентированной модели по предотвращению НР, возникающих при применении антибактериальных ЛП, может быть рекомендован для апробации как на уровне отдельных медицинских организаций в качестве отдельного элемента системы внутреннего контроля качества и безопасности медицинской деятельности, так и на уровне территориального органа Росздравнадзора или органа исполнительной власти субъекта Российской Федерации в сфере охраны здоровья граждан.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Разработанный подход позволит медицинским организациям значительно сократить количество случаев НР, возникающих при применении ЛП, путем категоризации и предотвращения рисков до их возникновения. Кроме того, он может способствовать обоснованному сокращению контрольных мероприятий со стороны Росздравнадзора или органа исполнительной власти субъекта Российской Федерации в сфере охраны здоровья граждан путем включения данного подхода как одного из элементов общего риск-ориентированного подхода к проведению контрольно-надзорных мероприятий соответствующего уровня. Предложенный подход также обладает значительными перспективами применения на федеральном уровне при условии его модификации на большом объеме данных.