Сравнительный фармакоэкономический анализ применения фоллитропина дельта для индукции суперовуляции при проведении искусственного оплодотворения

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Уже несколько десятилетий проблема бесплодия остается одной из ведущих в современной медицине и приобретает все большее медико-социальное значение. Это связано с увеличением частоты распространения бесплодия в парах, что приводит к снижению рождаемости и, как следствие, сокращению численности населения¹ [1]. Бесплодие затрагивает миллионы людей репродуктивного возраста во всем мире, оказывая воздействие на их семьи и общество в целом. По оценкам экспертов, проблема бесплодия касается 48 млн пар и 186 млн человек в мире [2–4].

По данным некоторых эпидемиологических исследований, частота бесплодных браков в Российской Федерации (РФ) колеблется от 10% до 19% и в ряде регионов превышает критический уровень, установленный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ)². В рамках международной программы ВОЗ «Репродукция человека» проведен ряд эпидемиологических исследований в Алтайском крае, Томской, Иркутской и Кемеровской областях, которые позволили уточнить истинную распространенность и структуру бесплодного брака в этих регионах³ [5–7]. Согласно полученным результатам в различных субъектах Сибирского федерального округа показатель бесплодных браков составлял от 16,2% в Алтайском крае до 24,9% в Забайкальском крае.

Главным методом преодоления последствий бесплодия, которое не удалось излечить, является использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в т.ч. экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) и внутриматочной инсеминации [8].

Ретроспективный анализ данных нескольких национальных регистров Европейского союза, Соединенных Штатов Америки (США), Австралии и Новой Зеландии за период 1997–2016 гг. продемонстрировал увеличение количества не только методов ВРТ, но и проводимых процедур [9]. В структуре различных методов ВРТ преобладают ЭКО, ИКСИ и перенос размороженных эмбрионов. В 2016 г. в странах Европы было реализовано более 918 тыс. процедур ВРТ, в США – более 301 тыс., в Австралии и Новой Зеландии – более 78 тыс. В среднем количество циклов на 1 млн женщин репродуктивного возраста составило 1220 для Европейского союза, 934 для США, 2688 для Австралии и Новой Зеландии [9].

Данные отчета Российской Ассоциации Репродукции Человека (РАРЧ) за 2020 г. [10] демонстрируют, что общее количество доступных анализу циклов ВРТ, выполненных в российских центрах, составило 148 660 (в 2019 г. – 165 463 цикла (–10,2%)). В 2020 г. на 1 млн населения было выполнено 1017 циклов ВРТ (в 2019 г. – 1128 циклов (9,8%)). В сравнении с 2014 г. этот показатель увеличился почти в 2 раза. Доля родов после преодоления бесплодия с помощью ВРТ в общем числе родов в РФ сохранилась на уровне 2019 г. (2,4%), что привело к рождению 333 599 детей за период с 1995 г.

В настоящее время на территории РФ реализуется национальный проект «Демография», в рамках которого предусмотрено развитие применения ВРТ, за период 2019–2024 гг. планируется проведение не менее 450 тыс. циклов ЭКО за счет средств базовой программы обязательного медицинского страхования (ОМС) [11].

Овариальная стимуляция, или стимуляция яичников, в программах ЭКО и ИКСИ – это фармакологическая стимуляция одномоментного развития и созревания пула фолликулов с целью получения нескольких/множества ооцитов при их пункции. Стимуляция яичников является неотъемлемой частью ЭКО [12].

К настоящему времени нет международного или общенационального консенсуса по проведению программ стимуляции яичников, в результате чего подбор оптимальной дозы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) для получения приемлемого количества ооцитов остается крайне сложным и субъективным процессом, нередко решение о подборе необходимой дозы препарата принимается исходя из личного клинического опыта врача. При бедном ответе яичников значительно снижаются шансы получить бластоцисты хорошего качества, которые впоследствии могут привести к беременности и рождению здорового ребенка. При чрезмерном ответе яичников на стимуляцию может развиться крайне опасная для здоровья женщины ситуация – синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) [12].

Следует отметить высокую медицинскую и социоэкономическую значимость данной проблемы. Прежде всего, СГЯ является инвалидизирующим и потенциально летальным ятрогенным осложнением. Также этот синдром ассоциирован с неблагоприятными социально-экономическими последствиями, такими как длительное пребывание пациенток на стационарном лечении в отделениях интенсивной терапии и реанимации, необходимость значительных затрат на лечение и поддержание жизнедеятельности, длительная нетрудоспособность и реабилитация [13]. По данным отчета РАРЧ за 2020 г. [10], было зафиксировано 462 случая развития СГЯ средней и тяжелой степени (в 2019 г. – 359 случаев, в 2018 г. – 407, в 2017 г. – 744). В расчете на число начатых циклов частота СГЯ средней и тяжелой степени составила 0,3% (в 2019 г. – 0,2%, в 2018 г. – 0,3%).

В современной клинической практике для индукции множественного развития фолликулов при проведении искусственного оплодотворения применяют несколько видов рекомбинантного ФСГ: фоллитропин альфа, фоллитропин бета, корифоллитропин альфа и фоллитропин дельта. Последний был зарегистрирован на территории РФ в 2021 г.

Фоллитропин дельта – рекомбинантный ФСГ человека, он является препаратом, стимулирующим рост и развитие фолликулов. При подкожном введении рекомбинантного ФСГ наблюдается образование множественных зрелых фолликулов. Аминокислотная последовательность двух субъединиц фоллитропина дельта идентична последовательности аминокислот в эндогенном ФСГ человека. Синтез фоллитропина дельта осуществляется с использованием клеток человека линии PER.C6, поэтому профиль гликозилирования отличен от такового у фоллитропина альфа и фоллитропина бета [14]. Режим дозирования препарата фоллитропин дельта подбирается индивидуально для каждой пациентки с целью достижения ответа яичников с благоприятным соотношением безопасности и эффективности терапии, т.е. получения достаточного количества ооцитов и снижения частоты возникновения СГЯ [14].

Наличие на отечественном фармацевтическом рынке нескольких препаратов для стимуляции яичников создает проблему выбора конкретного препарата в конкретной ситуации. С учетом ограниченности бюджета системы здравоохранения при выборе лекарственных препаратов должны приниматься во внимание как клинические особенности, так и фармакоэкономический профиль используемой медицинской технологии. Обзор отечественной литературы показал, что на данный момент не существует клинико-экономических исследований применения фоллитропина дельта для овариальной стимуляции при проведении циклов ВРТ.

Цель – провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения фоллитропина дельта для выполнения контролируемой стимуляции яичников у взрослых женщин с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении циклов программ ВРТ – ЭКО или ИКСИ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Задачи исследования / Study tasks

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

• поиск и анализ научных публикаций по сравнительной клинической эффективности и безопасности применения фоллитропина дельта и фоллитропина альфа для индукции суперовуляции;
• разработка и построение модели оказания помощи взрослым пациенткам в рамках выполнения контролируемой стимуляции яичников при проведении циклов программ ВРТ;
• анализ прямых медицинских затрат, связанных с выполнением овариальной стимуляции при проведении циклов программ ВРТ;
• сравнительный клинико-экономический анализ двух схем терапии при проведении овариальной стимуляции – фоллитропин дельта и фоллитропин альфа;
• анализ влияния на бюджет (АВБ) применения лекарственного препарата фоллитропин дельта при проведении контролируемой стимуляции яичников в рамках циклов программ ВРТ на территории РФ;
• анализ чувствительности полученных результатов к изменению исходных параметров.

Гипотеза исследования / Study hypothesis

Применение фоллитропина дельта обладает схожей клинической эффективностью c фоллитропином альфа, но при этом позволяет достичь ответа яичников с благоприятным соотношением безопасности и эффективности терапии, т.е. получить достаточное количество ооцитов при снижении частоты возникновения СГЯ, что приведет к уменьшению прямых медицинских затрат на проведение циклов программ ВРТ (ЭКО или ИКСИ).

Препарат сравнения / Comparison drug

Исходя из гипотезы исследования о том, что применение фоллитропина дельта для выполнения контролируемой стимуляции яичников у взрослых женщин с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении циклов программ ВРТ (ЭКО или ИКСИ) является клинически эффективной и экономически оправданной стратегией организации помощи пациенткам на территории РФ, для определения лекарственных препаратов сравнения были использованы следующие критерии отбора:

• показание к применению – проведение контролируемой стимуляции яичников у взрослых женщин с целью индукции роста множественных фолликулов в рамках циклов программ ВРТ (ЭКО или ИКСИ) согласно официальной инструкции по медицинскому применению препарата;
• схожие фармакокинетический и фармакодинамический профили;
• наличие в перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) на 2023 г.

Несоответствие хотя бы одному из критериев служило основанием для исключения препарата из дальнейшего анализа. В качестве технологий сравнения могли быть использованы следующие препараты: фоллитропин альфа, фоллитропин бета, корифоллитропин альфа и комбинация «фоллитропин альфа + лутропин альфа».

Среди представленных препаратов только комбинация «фоллитропин альфа + лутропин альфа» имеет отличное от других показание к применению. Корифоллитропин альфа является стимулятором роста фолликулов пролонгированного действия, который по фармакодинамическим свойствам сопоставим с рекомбинантным ФСГ, но обладает значительно более длительным действием за счет присоединения к бета-цепи человеческого ФСГ конечного С-пептида бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека.

Среди оставшихся возможных технологий сравнения только фоллитропин альфа входит в перечень ЖНВЛП на 2023 г. и соответствует всем остальным критериям отбора.

Анализ данных о клинической эффективности и безопасности / Analysis of data on clinical efficacy and safety

В доступных источниках был проведен поиск работ по эффективности и безопасности применения препаратов для контролируемой стимуляции яичников у взрослых пациенток при проведении циклов программ ВРТ. Для выполнения обзора литературы были определены критерии в соответствии со схемой PICO(S) [15]:

• популяция (P): взрослые пациентки, которым необходимо проведение контролируемой овариальной стимуляции в рамках циклов программ ВРТ (ЭКО или ИКСИ);
• интервенция (I): фоллитропин дельта;
• компаратор (C): фоллитропин альфа;
• результаты (O): частота продолжающейся беременности на 10–11-й неделе после переноса, частота имплантации эмбриона (количество внутриутробных жизнеспособных плодов через 10–11 нед после переноса), исход беременности, частота живорождений (рождение по меньшей мере одного живого ребенка), целевой ответ яичников (8–14 ооцитов), диапазон ответа яичников ниже/выше целевого (<4, ≥15 или ≥20 ооцитов), эмбриологические показатели, частота развития нежелательных явлений, доля женщин с развитием раннего и позднего СГЯ (включая СГЯ средней/тяжелой степени, классифицированные с использованием системы Голана) и/или профилактическими вмешательствами в отношении раннего СГЯ (т.е. отмена цикла из-за избыточного ответа яичников;
• вид исследований (S): рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), метаанализы, систематические обзоры, непрямые сравнения интервенции с компараторами, сетевой метаанализ.

Для анализа были отобраны полнотекстовые работы с высоким уровнем доказательности, в которых проводилось сравнение эффективности и безопасности применения анализируемых препаратов для выполнения контролируемой овариальной стимуляции в рамках циклов программ ВРТ у взрослых пациенток. В результате поиска было отобрано два крупных РКИ – ESTHER-1 [16] и ESTHER-2 [17]. Также отдельно рассматривались результаты объединенного анализа указанных РКИ [18].

Выбор метода фармакоэкономического анализа / The choice of pharmacoeconomical analysis method

Исходя из гипотезы исследования о том, что применение препарата фоллитропин дельта ассоциировано с более предсказуемым овариальным ответом и минимизированным риском развития СГЯ, включая пациенток с эндокринным фактором бесплодия (в т.ч. с синдромом поликистозных яичников), по сравнению с применением фоллитропина альфа при проведении контролируемой овариальной стимуляции в рамках программ ВРТ, анализ проводился с использованием метода «затраты–эффективность», который подразумевает соотнесение затрат с полученными результатами и сравнение двух и более альтернативных медицинских технологий по этому показателю [19]. В случае проведения овариальной стимуляции в рамках программ ВРТ был выбран показатель, оценивающий безопасность терапии (частота выполнения профилактических медицинских вмешательств в отношении развития СГЯ), для которого получены статистически значимые различия при применении фоллитропина дельта и фоллитропина альфа в ходе крупного РКИ ESTHER-1 [16].

Результаты РКИ ESTHER-1 [16] продемонстрировали, что индивидуальный подбор дозы фоллитропина дельта позволяет значительно снизить частоту развития СГЯ, а также минимизировать проведение профилактических вмешательств для его предотвращения – 2,3% в группе фоллитропина дельта и 4,5% в группе фоллитропина альфа (р=0,005). В отношении других параметров безопасности также отмечается тенденция к снижению риска развития СГЯ любой степени тяжести и необходимости проведения профилактических мероприятий в группе фоллитропина дельта.

В рамках исследования ESTHER-2 [17] было продолжено изучение профиля безопасности фоллитропина дельта и показано, что при повторном лечении данным препаратом у пациенток с ранее существовавшими или вызванными лечением антителами к ФСГ не увеличивается их титр, не снижается ответ яичников и не возникает побочных эффектов, связанных с иммунитетом.

Объединенный анализ результатов ESTHER-1 и ESTHER-2 показал, что индивидуальный режим дозирования фоллитропина дельта по сравнению со стандартным протоколом фоллитропина альфа имеет статистически значимые преимущества: отношение шансов развития СГЯ средней/тяжелой степени составило 0,50 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,26–0,97; р=0,036), необходимости профилактических вмешательств – 0,56 (95% ДИ 0,31–0,99; р=0,044), СГЯ средней/тяжелой степени и/или необходимости проведения профилактических вмешательств – 0,59 (95% ДИ 0,38–0,92; р=0,018) [18].

Моделирование / Modeling

Древо решений

Для подтверждения гипотезы настоящего анализа была разработана модель древа решений, которая представляет собой структуру возможного развития событий после проведения контролируемой овариальной стимуляции в рамках циклов программ ВРТ (ЭКО/ИКСИ) и отражает возможные исходы (рис. 1).

Ограничением модели древа решений является то, что она не учитывает временной аспект [20]. Однако с учетом того, что рассматриваемая медицинская технология применяется циклами, которые, по данным ряда клинических исследований, длятся в среднем от 8,6 до 9,0 дней [16–18], то применение этого метода моделирования оправданно.

Древо решений начинается с узла принятия решения о применении двух вариантов лекарственных препаратов для проведения овариальной стимуляции: фоллитропина дельта или фоллитропина альфа. Для каждой ветви древа решения была определена соответствующая ей вероятность рассматриваемого события – наступления беременности или прекращения терапии по причине развития тяжелых нежелательных явлений. Вероятность проведения повторных циклов овариальной стимуляции (цикл 2 и цикл 3) являлась условной – вероятность наступления этого события при условии, что другое событие (предыдущий цикл стимуляции) уже произошло. Терминальные узлы замыкают определенную уникальную последовательность развития событий. В качестве исхода рассматривалось наступление беременности или развитие серьезного нежелательного явления, повлекшего за собой необходимость прекращения дальнейшего лечения, – так в конце каждого цикла стимуляции яичников оценивалась необходимость проведения повторного цикла. А вероятность пути определялась как произведение вероятности наступления первого события на условные вероятности наступления последующих событий. Общая характеристика основных параметров модели представлена в таблице 1.

Всего в рамках модели рассматривалось проведение трех циклов овариальной стимуляции. Это обусловлено имеющимися клиническими данными о количестве проводимых циклов овариальной стимуляции при использовании фоллитропина дельта и фоллитропина альфа (ESTHER-1 и ESTHER-2 [16–18]).

Для каждого пути древа решений определялись затраты, связанные с проведением цикла овариальной стимуляции в рамках программы ВРТ, а также затраты на купирование развившихся нежелательных явлений (СГЯ). Ожидаемая стоимость рассматриваемых альтернатив рассчитывалась путем определения средневзвешенной стоимости каждого пути относительно соответствующей вероятности пути, а затем суммирования полученных значений всех путей [20].

Основные допущения модели

В рамках модели рассматривались только два варианта проведения контролируемой овариальной стимуляции – с использованием фоллитропина дельта и фоллитропина альфа. Анализ этих вариантов обусловлен наличием прямых сравнительных исследований (ESTHER-1 и ESTHER-2) [16–18].

Вероятности развития событий и количество проводимых циклов в рамках программ ВРТ было определено на основании данных объединенного анализа двух крупных РКИ (ESTHER-1 и ESTHER-2) [18].

Популяция пациенток, участвовавших в РКИ ESTHER-1 [16] и ESTHER-2 [17], считалась сопоставимой с рассматриваемой в рамках данного клинико-экономического анализа отечественной популяцией пациенток с бесплодием. Данные исследования являются международными мультицентровыми, с участием и пациенток из России, что позволило адаптировать полученные результаты к условиям отечественной системы здравоохранения.

В качестве исхода рассматривалось наступление беременности или развитие серьезного нежелательного явления. В рамках каждого цикла программы ВРТ пациентка могла пройти еще один цикл программы ВРТ при отсутствии наступления беременности или развития серьезных нежелательных явлений, повлекших необходимость прекращения лечения.

В рамках каждого цикла курсовая доза анализируемых препаратов была определена на основании данных двух крупных РКИ (ESTHER-1 и ESTHER-2) [16–18].

В рамках каждого цикла проведения овариальной стимуляции рассматривалась вероятность наступления СГЯ различной степени тяжести и/или проведения профилактических мероприятий и связанных с этим затрат (ESTHER-1 и ESTHER-2) [16–18].

Анализ затрат / Cost analysis

Настоящий клинико-экономический анализ выполнялся с позиции системы здравоохранения РФ, в связи с этим оценивались только прямые медицинские затраты, связанные с проведением контролируемой овариальной стимуляции в рамках циклов программ ВРТ:

• лекарственные препараты (рассматривались отдельно);
• цикл проведения программы ВРТ;
• купирование развившихся нежелательных явлений (терапия СГЯ и проведение профилактических мероприятий, связанных с СГЯ).

Основные допущения фармакоэкономического анализа:

• расчет затрат осуществлялся на 1 пациентку, получающую медицинскую помощь в рамках проведения цикла ЭКО/ИКСИ программы ВРТ;
• лекарственные затраты на проведение контролируемой овариальной стимуляции оценивались отдельно, т.к. стимуляция входит в один из этапов проведения процедуры ЭКО/ИКСИ;
• анализируемые затраты рассчитывались на основании разработанной модели древа решений для трех циклов проведения программ ВРТ;
• анализ «затраты–эффективность» выполнялся в отношении показателей безопасности проведения цикла 1 ЭКО/ИКСИ программы ВРТ, которые были получены в ходе крупного РКИ ESTHER-1 [16] с наибольшим количеством пациенток, участвовавших в нем.

При расчете лекарственных затрат режим дозирования препаратов определялся на основании данных крупных РКИ (ESTHER-1 и ESTHER-2) [16–18], в которых показано, что применение фоллитропина дельта ассоциировано со статистически значимо более низкой курсовой дозой препарата. Рассматриваемый в ходе указанных исследований режим дозирования соответствовал официальной инструкции по применению препаратов [21].

Поскольку в рамках РКИ [16][17] средняя курсовая доза препаратов была указана в микрограммах, то для каждого препарата определялась стоимость 1 мкг действующего вещества. При этом в анализ были включены все торговые наименования без учета формы выпуска и дозировки. Для препарата фоллитропин альфа, включенного в перечень ЖНВЛП, расчет медианы стоимости 1 мкг проводился на основании всех зарегистрированных действующих цен согласно Государственному реестру предельных отпускных цен с учетом налога на добавленную стоимость (НДС) в размере 10%. Цена на лекарственный препарат фоллитропин дельта была предоставлена компанией-производителем. Все данные представлены в таблице 2.

На следующем этапе проводилась оценка затрат, связанных с проведением циклов программы ВРТ. Согласно Методическим рекомендациям по способам оплаты медицинской помощи за счет средств ОМС [22] проведение процедур ЭКО осуществляется в дневном стационаре. При этом в рамках проведения процедуры ЭКО/ИКСИ в соответствии с порядком использования ВРТ выделяются следующие этапы:

• I этап – стимуляция суперовуляции;
• II этап – получение яйцеклетки;
• III этап – ЭКО и культивирование эмбрионов;
• IV этап – внутриматочное введение (перенос) эмбрионов;
• V этап – дополнительно в процессе проведения процедуры ЭКО возможно осуществление криоконсервации полученных на III этапе эмбрионов.

Поскольку в основе гипотезы исследования лежит положение о том, что сравниваемые препараты обладают различным профилем безопасности, то дополнительно был проанализирован процесс проведения процедуры ЭКО/ИКСИ в рамках циклов программы ВРТ с учетом того, что на фоне развития нежелательных явлений и других факторов проведение процедуры может быть прекращено на любом из этапов. В РКИ ESTHER-1 [16] и ESTHER-2 [17] подробно проанализирована процедура проведения цикла ЭКО/ИКСИ и движение пациенток в процессе проведения исследования, что позволило определить частоту выполнения различных этапов процедуры ЭКО/ИКСИ в рамках каждого из отдельных циклов ВРТ (табл. 3).

На заключительном этапе оценки затрат проводился расчет стоимости оказания медицинской помощи по причине развития осложнений – СГЯ средней/тяжелой степени и проведение профилактических мероприятий в связи с ним. Частота указанных осложнений была определена на основании крупных РКИ ESTHER-1 и ESTHER-2 [16–18]. Было принято допущение, что в случае развития СГЯ средней/тяжелой степени тяжести пациентка получает специализированную медицинскую помощь в условиях круглосуточного стационара, в случае необходимости проведения профилактических мероприятий в связи с СГЯ – в условиях дневного стационара. При этом помимо затрат на стационарное лечение в случае развития СГЯ средней/тяжелой степени также учитывались затраты на оказание скорой медицинской помощи (СМП).

Затраты на все виды стационарного лечения рассчитывали на основании нормативов финансовых затрат на 1 случай лечения в стационарных условиях за счет средств ОМС согласно Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2023 год (ПГГ) [23] с учетом Методических рекомендаций по способам оплаты медицинской помощи за счет средств ОМС [22] и методических рекомендаций ФГБУ «ЦЭККМП» [24], определяли коэффициенты затратоемкости для соответствующих клинико-статистических групп (табл. 4, 5).

Затраты на СМП рассчитывали на основании норматива финансовых затрат на 1 вызов СМП за счет средств ОМС согласно ПГГ, который составляет 3 288,90 руб.

Анализ влияния на бюджет / Budget impact analysis

Основной целью АВБ была оценка уровня влияния на бюджет системы здравоохранения применения различных вариантов овариальной стимуляции (фоллитропина дельта и фоллитропина альфа) при условии изменения долей использования препаратов. Временной горизонт составил 1 год, с учетом этого при проведении АВБ был использован статический подход, когда численность целевой популяции пациенток не меняется с течением времени [20]. Основная характеристика популяции, у которой предполагается применение анализируемых медицинских технологий: взрослые пациентки с установленным диагнозом бесплодия, которым необходимо выполнение контролируемой овариальной стимуляции в рамках проведения циклов программ ВРТ (ЭКО или ИКСИ).

В рамках реализуемого с 2019 г. национального проекта «Демография» согласно паспорту федерального проекта «Финансовая поддержка семей при рождении детей» на 2023 г. запланировано 78 тыс. циклов ЭКО [11].

Лекарственный препарат фоллитропин альфа, включенный в анализ в качестве препарата сравнения, применяется в текущей практике лечения пациенток с бесплодием по тем же показаниям и в такой же клинической ситуации, что и фоллитропин дельта, и единственный включен в перечень ЖНВЛП. Таким образом, для проведения АВБ рассматривались два альтернативных сценария помощи пациенткам в рамках проведения цикла ЭКО/ИКСИ программы ВРТ:

• текущая медицинская практика – базовый сценарий, описывает текущие расходы на проведение циклов ЭКО/ИКСИ в рамках программ ВРТ при 100% применении фоллитропина альфа;
• моделируемая медицинская практика (с учетом прогнозируемого изменения структуры лекарственного обеспечения пациенток) – альтернативный сценарий, описывает прогнозируемое изменение расходов системы здравоохранения РФ при включении препарата фоллитропин дельта в перечень ЖНВЛП с учетом изменения затрат на проведение циклов ЭКО/ИКСИ в рамках программ ВРТ, доли применения препаратов фоллитропин альфа и фоллитропин дельта по 50%.

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

На заключительном этапе исследования проведен детерминистический анализ чувствительности, целью которого было выявить чувствительность результатов к изменению исходных параметров. В ходе анализа для каждого параметра модели (стоимость лекарственных препаратов, показатели их клинической эффективности, численность целевой популяции и доли применения препаратов в рамках моделируемой практики, а также затраты на цикл программы ВРТ) по очереди изменяли значения в сторону увеличения и уменьшения максимально на 10% с шагом в 1%.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Анализ прямых медицинских затрат / Direct medical costs analysis

Анализ лекарственных затрат показал, что применение препарата фоллитропин дельта ассоциировано с более высоким уровнем затрат по сравнению с фоллитропином альфа. Разница за цикл 1 составляет 48%, суммарно за три цикла – 49%. При этом при повторных циклах отмечается значительное снижение лекарственных затрат (около 80%) как для фоллитропина дельта, так и для фоллитропина альфа (табл. 6).

Суммарные затраты, связанные с проведением трех циклов ЭКО/ИКСИ программ ВРТ, представлены в таблице 7.

Как видим, применение фоллитропина дельта ассоциировано с меньшим уровнем затрат на проведение циклов ЭКО/ИКСИ программ ВРТ. Данная тенденция характерна как для цикла 1, так и для повторных циклов ЭКО/ИКСИ. Разница в цикле 1 составляет 1%, в цикле 2 – 4,3%, в цикле 3 – –2,1%. Суммарная разница за три цикла ЭКО/ИКСИ составляет 2 769,97 руб. (1,4%).

При этом следует понимать, что проанализированные ранее затраты на лекарственную терапию овариальной стимуляции входят в затраты на цикл программ ВРТ. В цикле 1 на долю лекарственных затрат пришлось 33,9% для фоллитропина дельта и 17,3% для фоллитропина альфа, в цикле 2 – 40,5% и 20,4% соответственно, в цикле 3 – 48,6% и 22,3% соответственно. Т.е. в структуре затрат на цикл программы ВРТ лекарственные затраты занимают меньшую долю по сравнению с остальными затратами.

Применение фоллитропина дельта связано также с меньшим уровнем затрат на купирование осложнений по сравнению с фоллитропином альфа. Необходимо отметить, что полученные затраты представляют собой средневзвешенные на 1 пациентку. При этом 1 случай развития СГЯ средней/тяжелой степени может оказывать намного более значимую экономическую нагрузку на бюджет системы ОМС за счет необходимости оказания узкоспециализированной медицинской помощи, на государство и общество в целом за счет непрямых затрат, связанных не только с временной утратой трудоспособности, но и с инвалидизацией и даже смертельным исходом среди женщин молодого возраста (материнская смертность).

Таким образом, разработанная модель продемонстрировала, что применение фоллитропина дельта ассоциировано с меньшим уровнем затрат на проведение всех трех циклов ЭКО/ИКСИ программ ВРТ. Суммарные затраты на проведение цикла 1 при применении фоллитропина дельта составили 132 123,99 руб., фоллитропина альфа – 133 392,19 руб. Суммарные затраты за три цикла при использовании фоллитропина дельта составили 200 952,17 руб., фоллитропина альфа – 204 296,62 руб. (разница 2%).

Можно сделать вывод, что за счет более предсказуемого овариального ответа и минимизированного риска развития СГЯ применение фоллитропина дельта приводит к снижению нагрузки на систему здравоохранения и более рациональному расходованию средств бюджета системы ОМС.

Анализ «затраты–эффективность» / Cost-effectiveness analysis

Итоговые результаты проведенного анализа «затраты–эффективность» представлены в таблице 8. Результаты сравнительного клинико-экономического анализа демонстрируют, что показатель затрат на 1 случай отсутствия медицинских вмешательств в связи с СГЯ для фоллитропина дельта составил 135 234,38 руб., это на 3,2% меньше по сравнению с аналогичным показателем при применении фоллитропина альфа (139 677,69 руб.).

Таким образом, применение фоллитропина дельта по сравнению с фоллитропином альфа является строго предпочтительной альтернативой, т.к. он демонстрирует лучшую эффективность при более низких затратах.

Анализ влияния на бюджет / Budget impact analysis

С учетом всех допущений и предположительного размера целевой когорты (78 тыс. циклов ВРТ) анализ текущей практики показал, что затраты в течение 1 года составляют 10,4 млрд руб. В рамках моделируемой практики при условии применения анализируемых препаратов в соотношении 50/50 затраты в течение 1 года составят 10,35 млрд руб. (разница 49,5 млн руб., или 0,5%) (табл. 9). Т.е. применение фоллитропина дельта снизит экономическую нагрузку на систему здравоохранения РФ, а полученная экономия финансовых средств позволит дополнительно провести 374 цикла программ ВРТ в течение 1 года.

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

Анализ чувствительности выявил устойчивость результатов разработанной модели к изменению значений исходных параметров стоимости анализируемых лекарственных препаратов, затрат на оказание медицинской помощи в рамках циклов программ ВРТ, численности целевой популяции и долей применения анализируемых препаратов в пределах 3%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Результаты проведенного исследования показали, что применение индивидуального режима дозирования фоллитропина дельта для проведения контролируемой овариальной стимуляции у взрослых пациенток в рамках циклов ЭКО/ИКСИ программ ВРТ является клинически эффективным и экономически целесообразным подходом к организации медицинской помощи взрослым пациенткам с бесплодием на территории РФ.