Фармакотерапия инсомнии в детском возрасте

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Сон имеет важнейшее значение для развивающегося организма ребенка, т.к. влияет на процессы роста и развития мозга, когнитивные функции, нейропластичность, психологическую адаптацию и формирование иммунитета [1][2]. Недостаточный сон является фактором риска развития психосоматических расстройств: сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета, ожирения [3]. Проблемы со сном в том или ином возрасте обнаруживаются почти у 50% детей [4]. Детская бессонница отмечается у 40% младенцев, в дошкольном возрасте частота ее встречаемости варьирует в пределах 25–50%, у детей школьного возраста – в пределах 15–27% [5].

Существует множество видов нарушения сна. Последняя (третья) версия Международной классификации расстройств сна и бодрствования (англ. International Classification of Sleep Disorders, ICSD), принятая в 2014 г., основана на феноменологическом принципе. Согласно классификации выделяют: инсомнии, нарушение дыхания во сне, гиперсомнии центрального происхождения, расстройства циркадного ритма сна, парасомнии, нарушение движений во сне и прочие расстройства сна [6].

«Золотым стандартом» в оценке нарушения сна является полисомнограмма. Основными показаниями для проведения полисомнографического исследования у детей, прежде всего, являются ночные апноэ, чрезмерные движения конечностей во сне, судорожные приступы, парасомнические расстройства и другие нарушения [7]. Данный метод позволяет определить латентный период и соотношение фаз сна. Важнейшим для диагностики инсомнии является клинический метод, основанный на тщательном анализе жалоб пациента, сомнологических симптомах, учитывая частоту и время их возникновения, нарушение дневного бодрствования. В более старшем возрасте применяют опросники и шкалы для диагностики различных видов нарушения сна.

Наиболее распространенной формой нарушения сна является инсомния – клинический синдром, который характеризуется нарушением инициации, продолжительности, консолидации или качества сна, возникающих несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для него и проявляющихся различными нарушениями дневной деятельности: дневной сонливостью, усталостью, снижением памяти, внимания, нарушением настроения, раздражительностью [6][8].

Согласно классификации ICSD-3 2014 г. в разделе «Инсомния» выделяют следующие состояния:

• хроническая инсомния;
• острая инсомния;
• другие инсомнические расстойства;
• изолированные симптомы и варианты нормы;
• чрезмерное нахождение в кровати;
• короткий сон.

Детская хроническая инсомния является основной формой инсомнии, которую можно диагностировать начиная с 6 мес жизни [9]. При этом нарушения сна и связанные с ними дневные симптомы должны наблюдаться не менее 3 раз в неделю в течение не менее 3 мес. Наряду с хронической инсомнией выделяют острую (адаптационную) инсомнию, которая обусловлена острым стрессом, конфликтной ситуацией или изменением окружения, что приводит к нарушению процесса засыпания, частыми ночными пробуждениями вследствие чрезмерной активации центральной нервной системы (ЦНС) [10].

На практике инсомния проявляется тем, что дети засыпают с трудом, часто просыпаются по ночам и не могут снова уснуть или просыпаются раньше обычного. При инсомнии, связанной с трудностями засыпания, ребенок просыпается в условиях, отличных от тех, в которых он засыпал, и не может самостоятельно вернуться ко сну. Недостаточный ночной сон нарушает дневное самочувствие, появляются сонливость, снижение внимания, ограничение активности, головная боль и нарушение функции желудочно-кишечного тракта [11]. Развитие инсомнии тесно связано с множеством факторов, к которым относят стрессовые состояния, психические заболевания, состояния, связанные с тревогой и нарушением настроения, а также расстройства аутистического спектра, хроническую боль, синдром беспокойных ног [12].

В зависимости от возраста инсомнии в детском возрасте подразделяют на три формы: поведенческую (по типу неправильных ассоциаций засыпания, по типу неправильных установок сна), психофизиологическую и преходящую.

При поведенческой инсомнии по типу неправильных ассоциаций дети засыпают только в присутствии родителей, во взаимодействии с другими объектами (соска, бутылочки со смесью) или при укачивании. Обычно данное расстройство проходит к 3–4 годам. Нарушение установок засыпания часто встречается у детей старше 1,5 лет. Родителям сложно уложить детей спать в определенное время из-за неправильно сформированного ими времени и места для сна [13].

Психофизиологическая инсомния характеризуется как расстройство соматизированного напряжения с формированием нарушающих сон ассоциаций, которые препятствуют засыпанию, нарушением ночного сна и сокращением периода дневного бодрствования. Ребенок к вечеру устает, чувствует сонливость, однако как только он ложится в постель, сон «как рукой снимает». Такого рода инсомния характерна для детей с повышенной тревожностью и ответственным отношением к учебе.

Преходящая (временная) инсомния возникает у детей во время переездов или путешествий [14].

КОРРЕКЦИЯ РЕЖИМА И ГИГИЕНЫ СНА / CORRECTION OF SLEEP REGIME AND HYGIENE

Детская поведенческая инсомния является наиболее частым расстройством сна у детей грудного и раннего детского возраста. Распространенность ее составляет 20–30%. Чаще всего причиной ее возникновения является нарушение режима и гигиены сна [1].

Рекомендации по лечению и профилактике поведенческой инсомнии у детей предполагают соблюдение режима дня, постоянное время укладывания ребенка, соблюдение определенного ритуала отхода ко сну, гигиену сна. Основные принципы режима и гигиены сна:

• создание спокойной комфортной обстановки спальной комнаты без интенсивных раздражителей;
• регулярное соблюдение режима сна (следует спать и просыпаться в одно и то же время);
• правильное приготовление ко сну (самостоятельное засыпание ребенка в кровати без помощи родителей, ограничение или исключение использования электронных гаджетов, излучающих синий свет спектра);
• умеренные дневные физические нагрузки;
• исключение перед сном продуктов, обладающих стимулирующим действием;
• употребление в пищу продуктов, богатых триптофаном и витамином В6.

Наиболее эффективными в лечении инсомнии у детей признаны когнитивно-поведенческая терапия и соблюдение рекомендаций по гигиене сна [15–17]. Распространенность инсомнии, связанной с нарушением гигиены сна, в детской популяции составляет 1–2%. Пациенты жалуются на трудности при засыпании или частые пробуждения, трудности утреннего пробуждения. Данные феномены можно устранить коррекцией режима и гигиены сна.

Для лечения нарушения засыпания у маленьких детей разработаны поведенческие стратегии «проверки и выдержки» [18] или «постепенного погашения» в присутствии родителя [19]. Цель данных методик – научить ребенка грудного возраста засыпать самостоятельно. Методика «проверки и выдержки» заключается в том, что родители не реагируют на капризы ребенка перед сном. Ребенка укладывают в постель и игнорируют его требования до следующего утра. По методике «постепенного погашения» следует выжидать, прежде чем подойти к ребенку. Ежедневное соблюдение этих правил способствует самостоятельному засыпанию ребенка, увеличивает продолжительность его сна. Cтратегия «позитивного подкрепления» в более старшем возрасте подразумевает поощрение (например, стикеры за каждое самостоятельное засыпание) [20].

ФАРМАКОТЕРАПИЯ / PHARMACOTHERAPY

Фармакотерапию следует рассматривать при неэффективности поведенческих методов, при этом лечение инсомнии обязательно должно включать комплекс немедикаментозных и медикаментозных способов лечения. Первой линией терапии инсомнии должна быть когнитивно-поведенческая терапия. В исследовании J.A. Mindell et al. (2006 г.) показано, что нефармакологические методы лечения приводят к более длительному периоду сна, а сочетанное применение медикаментозных и немедикаментозных методов – к меньшей выраженности побочных эффектов фармакотерапии [8].

К настоящему времени отсутствуют единые европейские или национальные рекомендации, научно обоснованные исследования, касающиеся эффективности, безопасности и переносимости лекарств при лечении детской инсомнии. Имеются немногочисленные рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования, свидетельствующие об эффективности снотворных средств у детей [21]. Рекомендуются отдельные группы фармакологических препаратов, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. U.S. Food and Drug Administration, FDA) или Европейским агентством лекарственных средств (англ. European Medicines Agency, EMA).

При выборе лекарственных средств для лечения инсомнии необходимо руководствоваться, прежде всего, принципами безопасности применения препаратов с учетом возникновения побочных эффектов. Например, резкая отмена лекарственного средства, подавляющего фазу быстрого сна, может вызвать феномен рикошетной инсомнии – ухудшение субъективных характеристик сна и увеличение доли быстрого сна с развитием ночных кошмарных сновидений. Некоторые препараты могут усилить дневную сонливость или ночные пароксизмы (снохождение). С особой осторожностью необходимо применять снотворные из группы бензодиазепинов для лечения первичных форм нарушений сна, вызывающих угнетение дыхания.

Представления по лечению инсомнии постоянно меняются. Рекомендовано применение рецептурных препаратов для лечения инсомнии, одобренных FDA, безрецептурных препаратов, а также терапия «вне инструкции» (англ. off-label).

Фармакологические препараты, используемые для лечения инсомнии у детей, представлены в таблице 1.

Рецептурные лекарственные средства / Prescription medicines

Рецептурные лекарственные средства для взрослых, одобренные FDA, включают бензодиазепины, небензодиазепиновые Z-препараты, агонисты мелатониновых рецепторов, доксепин и суворексант.

Бензодиазепины

Механизм действия таких препаратов связан с неселективным модулирующим воздействием на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в ЦНС. Кроме снотворного действия бензодиазепины оказывают анксиолитический, противосудорожный, седативный и миорелаксирующий эффекты [22].

С особой осторожностью бензодиазепиновые препараты следует назначать пациентам с апноэ в связи с их миорелаксирующим действием. Ограничение применения бензодиазепинов в детской практике связано с риском развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) в виде дневной сонливости, головокружения, головной боли, рикошетной бессонницы и синдрома отмены.

Показанием для назначения бензодиазепинов в детской практике являются только кратковременная бессонница или наличие тревожных расстройств, судорог и отдельных проявлений парасомнии. Наиболее частым бензодиазепином, применяемым у детей при нарушениях сна, является клоназепам. Его назначают при парасомниях (снохождение, кошмарные сновидения, ночные страхи), а также при лечении симптомов периодических нарушений движений конечностей [23].

Небензодиазепиновые Z-снотворные

Небензодиазепины, называемые Z-препаратами, являются селективными агонистами ГАМКА-рецепторов, содержащих α1-субъединицу. К этой группе относят золпидем, залеплон и зопиклон. Отличительной особенностью этих препаратов является меньшее влияние на структуру сна по сравнению с бензодиазепинами [24].

Залеплон – снотворное средство ультракороткого действия с периодом полураспада от 1 до 2 ч. Противопоказан для применения до 18 лет. Золпидем – препарат короткого действия (период полураспада от 2 до 3 ч), применяется в основном при инсомнии, связанной с нарушением инициации сна. Препараты с промежуточным и длительным действием (период полураспада от 5 до 7 ч) эсзопиклон (в РФ не зарегистрирован) и зопиклон используются при нарушениях поддержания сна. Зопиклон противопоказан до 18 лет [25]. Залеплон может спровоцировать развитие сомнамбулизма у подростков, сонливость, атаксию, головокружение, спутанность сознания и нарушение (нечеткость) речи при передозировке [26]. Эсзопиклон вызывает неприятный металлический привкус во рту и головную боль.

В отличие от бензодиазепинов Z-препараты в рекомендуемых дозах обычно не вызывают рикошетной бессонницы при резком прекращении приема препарата. Длительное (6 мес) применение Z-снотворных у взрослых показало их безопасность и эффективность без развития толерантности [25]. Потенциальными побочными эффектами Z-препаратов являются головная боль, головокружение, антероградная амнезия, спутанность сознания и галлюцинации [26]. Они противопоказаны пациентам с апноэ cна, поскольку притупляют реакцию возбуждения на гипоксемию [27].

Агонисты рецепторов мелатонина

Рамелтеон (в РФ не зарегистрирован) является единственным синтетическим агонистом рецепторов мелатонина для лечения бессонницы у взрослых, одобренным FDA, но не одобренным ЕМА. Он обладает высокой чувствительностью к мелатониновым рецепторам 1-го и 2-го подтипов, расположенным в супрахиазмальном ядре гипоталамуса. При стимуляции рецепторов сетчатки импульс поступает в супрахиазмальное ядро гипоталамуса и эпифиз, что приводит к прекращению выделения мелатонина. В темноте сигналы от сетчатки не поступают и выделение мелатонина не блокируется. Стимуляция мелатонином рецепторов супрахиазмального ядра регулирует цикл сна [28].

Рамелтеон обладает быстрой абсорбцией при приеме внутрь, коротким периодом полувыведения (1–2,6 ч). При употреблении пищи с высоким содержанием жиров происходит изменение его фармакокинетических параметров. Применение рамелтеона в детской практике для лечения инсомнии показало достаточную эффективность и переносимость.

Наиболее частые НПР при приеме рамелтеона – головная боль, головокружение и утомляемость. В отличие от модуляторов ГАМК препарат не вызывает синдрома отмены и зависимости [29].

Селективные антагонисты гистаминовых рецепторов Трициклический антидепрессант доксепин (в РФ не зарегистрирован) в низкой дозе (3–6 мг) одобрен FDA для лечения бессонницы, связанной с нарушением засыпания. В этой дозе доксепин оказывает седативно-снотворное действие за счет селективного антагонизма рецептора гистамина H1 [24]. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–8 ч, а период полувыведения составляет около 24 ч.

Препарат не изучался в педиатрической популяции. Клинические исследования с участием взрослых пациентов показали, что продолжительный прием доксепина обеспечивает быструю индукцию сна с его поддержанием на протяжении всей ночи, без остаточных эффектов на следующий день. Побочные реакции включают дневную сонливость и остаточный эффект на следующий день при дозировании препарата свыше 6 мг [31]. Антагонист орексиновых рецепторов двойного действия суворексант в РФ не зарегистрирован. Орексиновая нейропептидная система является основным механизмом, обеспечивающим состояние бодрствования. Орексины синтезируются нейронами гипоталамической области, блокируют рецепторы орексина OX1R и OX2R, которые играют ключевую роль в регуляции цикла «сон– бодрствование» [32]. Из НПР отмечают дневную сонливость и необычные сновидения.

Новый антагонист орексиновых рецепторов двойного действия – лемборексант, одобрен FDA в 2019 г. (в РФ не зарегистрирован). Сильно ингибирует орексиновые рецепторы OX2R, c чем связывают меньший риск развития дневной сонливости [33].

Безрецептурные снотворные средства / Over-the-counter sleeping drugs

Антигистаминные препараты

Антигистаминные препараты популярны из-за их доступности и низкой стоимости. Механизм их действия связан с конкурентной блокадой рецепторов гистамина в центральной и периферической нервной системе. Препараты первого поколения (например, дифенгидрамин, ципрогептадин, гидроксизин) растворимы в липидах, быстро всасываются, легко проходят через гематоэнцефалический барьер, оказывают выраженный седативный и снотворный эффекты по сравнению с антигистаминными препаратами второго и третьего поколений [27].

Эти препараты, как правило, хорошо переносятся детьми, и их влияние на cтруктуру сна незначительно. Рандомизированное контролируемое исследование с участием детей школьного возраста показало субъективное улучшение латентного периода сна и уменьшение ночных пробуждений. Дифенгидрамин является также мощным антагонистом мускариновых рецепторов 1-го типа, поэтому возможно развитие побочных антихолинергических НПР в виде сухости во рту, запора, задержки мочи, нарушения памяти, нечеткости зрения. Отмечаются спутанность сознания и усиление синдрома беспокойных ног. Может быстро развиться толерантность, при этом повышение дозы препарата приводит к усугублению побочных эффектов [27]. Учитывая вышеизложенные фармакологические свойства, данная группа препаратов не показана для длительного применения.

Мелатонин

Мелатонин (нейромедиатор, гормон шишковидной железы) играет важную роль в регуляции циркадных ритмов цикла «сон– бодрствование» и основных ритмов температуры тела. Мелатонин вырабатывается в ночное время с пиком активности от полуночи до 4–6 ч утра. Седативное свойство мелатонина связано с неселективным воздействием на мелатониновые рецепторы MT1 и MT2, расположенные в супрахиазматическом ядре гипоталамуса [23]. Мелатонин способствует сну за счет как хронобиотического (т.е. сдвигает циркадный цикл «сон–бодрствование»), так и снотворного эффектов в зависимости от дозы и времени приема. Например, прием относительно большой снотворной дозы мелатонина (3 мг) за 30 мин до сна ускоряет засыпание [27].

Детям с задержкой циркадной фазы можно вводить меньшую хронобиотическую дозу мелатонина (0,3–0,5 мг) вечером. Имеющиеся эмпирические данные свидетельствуют о хорошей переносимости препарата и возможности применения в педиатрической популяции, в особенности у детей с сопутствующим синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) [34]. Мелатонин также используется для коррекции хронических или острых нарушений циркадного ритма у здоровых детей (например, при смене часовых поясов) и у детей с сопутствующим нарушением развития нервной системы (синдром Ретта, аутизм) [35]. Препарат обладает низкой биодоступностью из-за значительного эффекта первичного прохождения через печень и интенсивного первичного метаболизма (уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%), поэтому дети младшего возраста усваивают его быстрее, чем дети старшего возраста.

Четких рекомендаций по дозированию мелатонина не существует. Эффективная дозировка варьирует в зависимости от исследований. По данным O. Bruni et al. [36] и открытого исследования мелатонина для детей с бессонницей [37], рекомендуемые дозы мелатонина составляют 1 мг для младенцев, 2,5–3 мг для детей старшего возраста и 5 мг для подростков.

Мелатонин также доступен в препаратах с контролируемым высвобождением и длительным периодом полураспада (от 3,5 до 4,0 ч), которые могут использоваться для поддержания сна [38]. Он имеет низкий профиль побочных эффектов и считается безопасным даже при длительном применении [39]. Благодаря своим иммуномодулирующим свойствам мелатонин следует применять с осторожностью у детей с иммунными нарушениями или при приеме иммуносупрессантов (кортикостероидов) [40].

Глицин

Изучение применения безрецептурных препаратов на основе аминокислот при инсомнии показало высокую приверженность к терапии глицином. Глицин – аминокислота, которая играет важную роль как в возбуждающей, так и в ингибирующей нейротрансмиссии. Данные экспериментальных исследований на лабораторных животных показали увеличение количества внеклеточного серотонина в ЦНС при пероральном приеме глицина и его участие в опосредованном глицином улучшении качества сна. Установлена стабилизация сна без серьезных побочных эффектов [41]. В детской практике при нарушениях сна глицин назначают за 20 мин до сна или непосредственно перед сном.

Фитотерапия

Наиболее часто применяемыми растительными средствами для лечения инсомнии являются валериана, хамомила, кава-кава (полинезийский перец), лаванда и др. Корень валерианы и ромашка связываются с рецепторами бензодиазепинов, оказывая мягкое седативное действие [41]. Кава-кава и лаванда оказывают угнетающее действие на ЦНС. В исследованиях показана эффективность ароматерапии с лавандой для улучшения качества сна [42].

Растительные средства считаются безопасными для применения у взрослых. Однако безопасность и эффективность в педиатрической популяции малоизвестны из-за отсутствия широкомасштабных исследований. Например, имеются сведения о развитии гепатотоксичности и синдрома эозинофильной миалгии при лечении кава-кава и триптофаном [43].

Гомеопатические снотворные средства / Homeopathic sleeping pills

Ряд практикующих врачей допускает возможность применения гомеопатических средств для лечения нарушения сна у детей раннего возраста.

В одном открытом клиническом исследовании продемонстрирован хороший терапевтический эффект применения препарата Дормикинд®, содержащего комплекс действующих компонентов растительного и минерального происхождения: Cypripedium pubescens (башмачок пушистый, семейство орхидовых), Magnesium carbonicum (магния карбонат), Zincum valerianicum (цинка валерианат). После лечения препаратом отмечено уменьшение продолжительности засыпания, увеличение длительности ночного сна и сокращение частоты пробуждений [44]. В РФ препарат разрешен к применению с периода новорожденности до 6 лет по 1 таблетке 4 раза в день.

В качестве комплексной терапии для детей от 1 года до 7 лет применяют гомеопатическое средство Киндинорм®, которое отпускается по рецепту врача. Препарат применялся у детей дошкольного возраста в лечении неврастении [45]. Исследования, демонстрирующие эффективность препарата у детей с инсомнией, отсутствуют.

Также следует отметить, что теоретическое обоснование гомеопатического принципа действия не соответствует научным представлениям о патогенезе инсомнии и других заболеваний, а плацебо-контролируемые исследования не выявили разницы между эффектом гомеопатических препаратов и плацебо. Поэтому большинство профессиональных медицинских и научных обществ критически относятся к гомеопатии.

Off-label-терапия инсомнии в детском возрасте / Off-label insomnia therapy in childhood

Отсутствие полноценной доказательной базы применения препаратов для лечения инсомнии у детей является актуальной проблемой, требующей cоздания оптимального протокола, основанного на эффективности, безопасности, а также фармакодинамических и фармакокинетических особенностях применяемой фармакотерапии [46].

Альфа-агонисты

Клонидин является агонистом α2-адренергических рецепторов, рекомендованным FDA для лечения гипертонической болезни. Он также используется при лечении СДВГ и детской инсомнии [22][47]. К настоящему времени сведений о безопасности и эффективности применения клонидина в детском возрасте мало. Ретроспективные исследования у детей с нарушением сна в сочетании с нервно-психическими расстройствами показали улучшение засыпания, поддержание сна и хорошую переносимость препарата [27][48]. При приеме внутрь он быстро абсорбируется, снотворное действие проявляется в течение 1 ч и достигает максимального эффекта через 2–4 ч. Клонидин вызывает минимальные нарушения структуры сна, возможны укорочение быстрой и медленной фаз сна. Отмена его приема может вызывать яркие сновидения, усиление сомнамбулизма и кошмарные сновидения вследствие развития рикошетной инсомнии [23].

Несмотря на относительно низкий профиль побочных эффектов, клонидин имеет узкий терапевтический спектр, что значительно повышает вероятность развития побочных эффектов даже в терапевтических дозах. НПР включают сухость во рту, брадикардию, раздражительность. Альфа-агонисты не нашли применения в РФ для лечения инсомнии в детском возрасте. Неврологи знают о возможностях терапии клонидином в детской психиатрической практике, но избегают его использования в связи с побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы.

Антидепрессанты

Трициклические (амитриптилин и доксепин), атипичные (тразодон и миртазапин) антидепрессаты назначают при сочетании инсомнии с тревожно-депрессивным расстройством. При этом используются значительно более низкие дозы, чем при лечении расстройств настроения. Наиболее частыми НПР являются затуманенное зрение, сухость во рту, задержка мочи, ортостатическая гипотензия. Трициклические антидепрессанты также могут усугублять симптомы синдрома беспокойных ног [22]. Нейролептики

Атипичные нейролептики (рисперидон, оланзапин и кветиапин) используются при нарушениях сна у детей с психическими расстройствами. Снотворно-седативное действие связано с блокадой мускариновых, гистаминергических и серотонинергических рецепторов [49]. Большинство нейролептиков уменьшают латентный период сна, увеличивают продолжительность сна и угнетают фазу быстрого сна в более высоких дозах. НПР связаны с увеличением массы тела, периодическими непроизвольными движениями конечностей. Отмечено нарушение толерантности к глюкозе [48].

Антиконвульсанты

При сочетании инсомнии с болевым синдромом, парциальной эпилепсией, синдромом беспокойных ног, злоупотреблением алкоголем наиболее эффективными признаны два противоэпилептических препарата: габапентин и прегабалин. Снотворное действие антиконвульсантов достигается блокадой нейромедиаторных глутаматных и норадренергической систем. У детей с нервно-психическими расстройствами эффективно лечение тяжелой (рефрактерной) инсомнии габапентином [50].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Фармакотерапия инсомнии детского возраста должна проводиться на доказательной базе, основанной на знаниях о возрастных особенностях развивающегося организма, эффективности, безопасности, фармакодинамических и фармакокинетических параметров применяемых препаратов. Медикаментозную терапию необходимо сочетать с когнитивно-поведенческими методиками, включая соблюдение режима сна и гигиены.