Пептиды в составе препарата Лаеннек®, способствующие устранению эндотелиопатии

Цель: выявление пептидов в составе препарата Лаеннек®, которые могут тормозить развитие эндотелиопатии (эндотелиальной дисфункции).
Материал и методы. Проведена гибридная масс-спектрометрия с последующим анализом данных на основе топологической теории распознавания. Анализ пептидного состава Лаеннека® включал четыре этапа: очистка препарата, хроматографическое разделение пептидов, определение многомерного масс-спектра пептидной фракции и de novo секвенирование выделенных пептидов.
Результаты. В составе препарата идентифицированы пептиды-ингибиторы специфических таргетных белков (PRKCZ, PKB, PKD1, MAPK14, IKKB, PDPK1), вовлеченные в активацию провоспалительного транскрипционного фактора NF-κB. Ингибирование киназ CDK5 и SHC1 способствует снижению апоптоза эндотелиоцитов. Пептиды препарата также блокируют ферменты, участвующие в синтезе и вызревании фактора некроза опухолей альфа (MAPKAPK2/3, ADAM17).
Заключение. В составе препарата Лаеннек® найдены пептиды, которые способствуют комплексному патогенетическому действию против эндотелиопатии. Регенерация эндотелия особенно актуальна в реабилитации пациентов, переболевших COVID-19.

1. Пузик С.Г. Эндотелиальная дисфункция в патогенезеартериальной гипертензии и прогрессировании атеросклероза. Семейная медицина. 2018; 2: 69–74.

2. Чучалин А.Г. Роль оксида азота в современной клинической практике: научный доклад на V Всероссийском конгрессе «Легочная гипертензия» (13 декабря 2017 г.). Пульмонология. 2018; 28 (4): 503–11. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2018-28-4-503-511.

3. Панина И.Ю., Петрищев Н.Н., Смирнов А.В. и др. Артериальная гипертензия и эндотелиальная дисфункция при хронической болезни почек. Артериальная гипертензия. 2006; 12 (4): 352–7. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2006-12-4-352-357.

4. Шолкова М.В., Доценко Э.А. Эндотелиальная дисфункция при хронических обструктивных заболеваниях легких. Неотложная кардиология и кардиооваскулярные риски. 2019; 3 (1): 539–45.

5. Liu C., Jiang Z.C., Shao C.X., Zhang H.G., et al. Preliminary study of the relationship between novel coronavirus pneumonia and liver function damage: a multicenter study]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2020; 28 (2): 148–52 (на кит. яз.). https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2020.02.003.

6. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020; 18 (4): 844–7. https://doi.org/10.1111/jth.14768.

7. Jin X., Lian J.S., Hu J.H., et al. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms. Gut. 2020; 69 (6): 1002–9. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-320926.

8. Iba T., Connors J.M., Levy J.H. The coagulopathy, endotheliopathy, and vasculitis of COVID-19. Inflamm Res. 2020; 69 (12): 1181–9. https://doi.org/10.1007/s00011-020-01401-6.

9. Zhang J., McCullough P.A., Tecson K.M. Vitamin D deficiency in association with endothelial dysfunction: Implications for patients with COVID-19. Rev Cardiovasc Med. 2020; 21 (3): 339–44. https://doi.org/10.31083/j.rcm.2020.03.131.

10. Kang S., Tanaka T., Inoue H., et al. IL-6 trans-signaling induces plasminogen activator inhibitor-1 from vascular endothelial cells in cytokine release syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117 (36): 22351–6. https://doi.org/10.1073/pnas.2010229117.

11. McConnell M.J., Kawaguchi N., Kondo R., et al. Liver injury in COVID-19 and IL-6 trans-signaling-induced endotheliopathy. J Hepatol. 2021: 75 (3): 647–58. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.04.050.

12. Philippe A., Chocron R., Gendron N., et al. Circulating Von Willebrand factor and high molecular weight multimers as markers of endothelial injury predict COVID-19 in-hospital mortality. Angiogenesis. 2021: 24 (3): 505–17. https://doi.org/10.1007/s10456-020-09762-6.

13. Syed F., Li W., Relich R.F., et al. Excessive matrix metalloproteinase-1 and hyperactivation of endothelial cells occurred in COVID-19 patients and were associated with the severity of COVID-19. medRxiv. 2021 Jan 20: 2021.01.19.21250115. https://doi.org/10.1101/2021.01.19.21250115.

14. Chioh F.W., Fong S.W., Young B.E., et al. Convalescent COVID-19 patients are susceptible to endothelial dysfunction due to persistent immune activation. Elife. 2021; 10: e64909. https://doi.org/10.7554/eLife.64909.

15. Pine A.B., Meizlish M.L., Goshua G., et al. Circulating markers of angiogenesis and endotheliopathy in COVID-19. Pulm Circ. 2020; 10 (4): 2045894020966547. https://doi.org/10.1177/2045894020966547.

16. Nicosia R.F., Ligresti G., Caporarello N., et al. COVID-19 vasculopathy: mounting evidence for an indirect mechanism of endothelial injury. Am J Pathol. 2021; 191 (8): 1374–84. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2021.05.007.

17. Федин А.И., Старых Е.П., Парфёнов А.С. и др. Фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции при атеросклеротической хронической ишемии головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013; 113 (10): 45–8.

18. Филиппов Е.В. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца. Медицинский cовет. 2019; 5: 64– 7. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-5-64-67.

19. Торшин И.Ю., Громова О.А. Микронутриенты против коронавирусов. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020: 112 с.

20. Максимов В.А., Торшин И.Ю., Чучалин А.Г. и др. Опыт применения препарата Лаеннек у пациентов с высоким риском развития «цитокинового шторма» на фоне COVID-19 и гиперферритинемии. Пульмонология. 2020; 30 (5): 587–98. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-5-587-598.

21. Громова О.А., Торшин И.Ю., Максимов В.А. и др. Пептиды в составе препарата Лаеннек, способствующие устранению гиперферритинемии и перегрузки железом. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020; 13 (4): 413–25. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.070.

22. Торшин И.Ю., Громова О.А., Диброва Е.А. и др. Пептиды в составе препарата Лаеннек, потенцирующие его антивирусные эффекты в лечении атопического дерматита герпетической инфекции. Российский аллергологический журнал. 2018; 15 (1): 82–90. https://doi.org/10.36691/rja191.

23. Torshin I.Y., Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 1: Factorization approach. Pattern Recognit Image Anal. 2017; 27 (1): 16–28. https://doi.org/10.1134/S1054661817010151.

24. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 2: Metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognit Image Anal. 2017; 27 (2): 184–99. https://doi.org/10.1134/S1054661817020110.

25. Torshin I.Y. Optimal dictionaries of the final information on the basis of the solvability criterion and their applications in bioinformatics. Pattern Recognit Image Anal. 2013; 23 (2): 319–27. https://doi.org/10.1134/S1054661813020156.

26. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the procedures of generation of numerical features over partitions of sets of objects in the problem of predicting numerical target variables. Pattern Recognit Image Anal. 2019; 29 (4): 654–67. https://doi.org/10.1134/S1054661819040175.

27. Torshin I.Y., Rudakov K.V. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs. Part 1: Fundamentals of modern chemical bonding theory and the concept of the chemograph. Pattern Recognit Image Anal. 2014; 24 (1): 11−23. https://doi.org/10.1134/S1054661814010209.

28. Торшин И.Ю., Громова О.А. Мировой опыт использования гидролизатов плаценты человека в терапии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019; 170 (10): 79–89. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-170-10-79-89.

29. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. М.: МЦНМО; 2012: 748 с. 30. Xu S., Yan Y., Yan Z., et al. Septic serum mediates inflammatory injury in human umbilical vein endothelial cells via reactive oxygen species, mitogen activated protein kinases and nuclear factor-κB. Int J Mol Med. 2021; 47 (1): 267–75. https://doi.org/10.3892/ijmm.2020.4785.

30. Vrints C.J., Krychtiuk K.A., Van Craenenbroeck E.M., et al. Endothelialitis plays a central role in the pathophysiology of severe COVID-19 and its cardiovascular complications. Acta Cardiol. 2021; 76 (2): 109–24. https://doi.org/10.1080/00015385.2020.1846921.

31. Pan Y., Wang Y., Xu J., et al. TG and VLDL cholesterol activate NLRP1 inflammasome by Nuclear Factor-κB in endothelial cells. Int J Cardiol. 2017; 234: 103. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.12.156.

32. Baer J.T., Du Laney T.V., Wyrick P.B., et al. Nuclear factor-kappaB activation in endothelium by Chlamydia pneumoniae without active infection. J Infect Dis. 2003; 188 (8): 1094–7. https://doi.org/10.1086/378564.

33. Song D., Ye X., Xu H., Liu S.F. Activation of endothelial intrinsic NF- {kappa}B pathway impairs protein C anticoagulation mechanism and promotes coagulation in endotoxemic mice. Blood. 2009; 114 (12): 2521–9. https://doi.org/10.1182/blood-2009-02-205914.

34. Morita M., Yano S., Yamaguchi T., Sugimoto T. Advanced glycation end products-induced reactive oxygen species generation is partly through NF-kappa B activation in human aortic endothelial cells. J Diabetes Complications. 2013; 27 (1): 11–5. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2012.07.006.

35. Pan W., Yu H., Huang S., Zhu P. Resveratrol protects against TNF-α-induced injury in human umbilical endothelial cells through promoting sirtuin-1-induced repression of NF-KB and p38 MAPK. PLoS One. 2016; 11 (1): e0147034. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147034.

36. Dong H.J., Shang C.Z., Peng D.W., et al. Curcumin attenuates ischemia-like injury induced IL-1β elevation in brain microvascular endothelial cells via inhibiting MAPK pathways and nuclear factor-κB activation. Neurol Sci. 2014; 35 (9): 1387–92. https://doi.org/10.1007/s10072-014-1718-4.

37. Hu W., Zhang Q., Yang X., et al. Puerarin inhibits adhesion molecule expression in tnf-alpha-stimulated human endothelial cells via modulation of the nuclear factor kappaB pathway. Pharmacology. 2010; 85 (1): 27–35. https://doi.org/10.1159/000264938.

38. Ohkita M., Takaoka M., Shiota Y., et al. A nuclear factor-kappaB inhibitor BAY 11-7082 suppresses endothelin-1 production in cultured vascular endothelial cells. Jpn J Pharmacol. 2002; 89 (1): 81–4. https://doi.org/10.1254/jjp.89.81.

39. Guo G., Cheng X., Fu R. Losartan inhibits nuclear factor-κB activation induced by small, dense LDL cholesterol particles in human umbilical vein endothelial cells. Curr Ther Res Clin Exp. 2013; 76: 17–20. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2013.11.006.

40. Zhou S.J., Bai L., Lv L., et al. Liraglutide ameliorates renal injury in streptozotocin-induced diabetic rats by activating endothelial nitric oxide synthase activity via the downregulation of the nuclear factor-κB pathway. Mol Med Rep. 2014; 10 (5): 2587–94. https://doi.org/10.3892/mmr.2014.2555.

41. Lei L., Huaiyong C., Qi W., et al. The role of nuclear factor-κB in endothelial cell inflammatory injury by intermittent hypoxia in rat with emphysema. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2015; 38 (3): 196–201 (на кит. яз.).

42. Bian Y., Song C., Cheng K., et al. An enzyme assisted RP-RPLC approach for in-depth analysis of human liver phosphoproteome. J Proteomics. 2014; 96: 253–62. https://doi.org/10.1016/j.jprot.2013.11.014.

43. Song P., Xie Z., Wu Y., et al. Protein kinase Czeta-dependent LKB1 serine 428 phosphorylation increases LKB1 nucleus export and apoptosis in endothelial cells. J Biol Chem. 2008; 283 (18): 12446–55. https://doi.org/10.1074/jbc.M708208200.

44. Hurov J.B., Watkins J.L., Piwnica-Worms H. Atypical PKC phosphorylates PAR-1 kinases to regulate localization and activity. Curr Biol. 2004; 14 (8): 736–41. https://doi.org/10.1016/j.cub.2004.04.007.

45. Preuss K.D., Pfreundschuh M., Fadle N., et al. Hyperphosphorylation of autoantigenic targets of paraproteins is due to inactivation of PP2A. Blood. 2011; 118 (12): 3340–6. https://doi.org/10.1182/blood-2011-04-351668.

46. Tsuchiya Y., Asano T., Nakayama K., et al. Nuclear IKKbeta is an adaptor protein for IkappaBalpha ubiquitination and degradation in UVinduced NF-kappaB activation. Mol Cell. 2010; 39 (4): 570–82. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2010.07.030.

47. Serra R.W., Fang M., Park S.M., et al. A KRAS-directed transcriptional silencing pathway that mediates the CpG island methylator phenotype. Elife. 2014; 3: e02313. https://doi.org/10.7554/eLife.02313.

48. Xu P., Derynck R. Direct activation of TACE-mediated ectodomain shedding by p38 MAP kinase regulates EGF receptor-dependent cell proliferation. Mol Cell. 2010; 37 (4): 551–66. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2010.01.034.

49. Reinhardt H.C., Hasskamp P., Schmedding I., et al. DNA damage activates a spatially distinct late cytoplasmic cell-cycle checkpoint network controlled by MK2-mediated RNA stabilization. Mol Cell. 2010; 40 (1): 34–49. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2010.09.018.

50. Werz O., Szellas D., Steinhilber D., Rådmark O. Arachidonic acid promotes phosphorylation of 5-lipoxygenase at Ser-271 by MAPKactivated protein kinase 2 (MK2). J Biol Chem. 2002; 277 (17): 14793– 800. https://doi.org/10.1074/jbc.M111945200.

51. Gimm T., Wiese M., Teschemacher B., et al. Hypoxia-inducible protein 2 is a novel lipid droplet protein and a specific target gene of hypoxia-inducible factor-1. FASEB J. 2010; 24 (11): 4443–58. https://doi.org/10.1096/fj.10-159806.

52. Tanimoto K., Makino Y., Pereira T., Poellinger L. Mechanism of regulation of the hypoxia-inducible factor-1 alpha by the von HippelLindau tumor suppressor protein. EMBO J. 2000; 19 (16): 4298–309. https://doi.org/10.1093/emboj/19.16.4298.