Хемомикробиомный анализ глюкозамина сульфата, пребиотиков и нестероидных противовоспалительных препаратов

Введение. Фармацевтические препараты, используемые в терапии остеоартрита (ОА), отличаются не только по механизмам противовоспалительного действия, но и различным воздействием на микробиом человека.

Цель. Оценка воздействия на микробиом ряда препаратов, используемых в терапии ОА методом хемоинформационного анализа.

Материалы и методы. Сравнительный хемомикробиомный анализ глюкозамина сульфата (ГС), диклофенака, ацетилсалициловой кислоты (АСК) и трех пребиотиков как молекул сравнения (лактозы, лактулозы, фруктозы). Для каждого из веществ получены оценки значений площади под кривой роста (AUC) для репрезентативной выборки микробиоты человека (38 бактерий-комменсалов). Также выполнено определение их минимальных ингибирующих концентраций (MIC) для более чем 120 болезнетворных бактерий.

Результаты. В среднем по репрезентативной выборке микробиоты профиль действия ГС на микробиом был практически идентичен профилю действия лактозы (AUC=0,23±0,18). Наиболее эффективно рост микробиома поддерживался фруктозой и лактулозой (AUC=0,58±0,21). Эффекты диклофенака и АСК на микробиом были сопоставимы с эффектами ГС (AUC=0,27±0,22). Однако анализ полученных значений MIC для болезнетворных микроорганизмов показал, что диклофенак в большей степени поддерживал рост патогенной флоры (MIC=35±1,4 мкг/мл), чем ГС (MIC=16±1,5 мкг/мл) и АСК (MIC=23±2,2 мкг/мл).

Заключение. Эффекты ГС на микробиом сравнимы с эффектами пребиотика лактозы, а ингибирующее воздействие ГС и АСК на болезнетворные бактерии более выражено, чем у диклофенака. Ингибирование болезнетворных бактерий микробиома молекулой ГС способствует снижению воспаления.

1. Liu J., Lahousse L., Nivard M.G., Bot M., Chen L., van Klinken J.B., Thesing C.S., Beekman M., van den Akker E.B., Slieker R.C., Waterham E., van der Kallen C.J.H., de Boer I., Li-Gao R., Vojinovic D., Amin N., Radjabzadeh D., Kraaij R., Alferink L.J.M., Murad S.D., Uitterlinden A.G., Willemsen G., Pool R., Milaneschi Y., van Heemst D., Suchiman H.E.D., Rutters F., Elders P.J.M., Beulens J.W.J., van der Heijden A.A.W.A., van Greevenbroek M.M.J., Arts I.C.W., Onderwater G.L.J., van den Maagdenberg A.M.J.M., Mook-Kanamori D.O., Hankemeier T., Terwindt G.M., Stehouwer C.D.A., Geleijnse J.M., 't Hart L.M., Slagboom P.E., van Dijk K.W., Zhernakova A., Fu J., Penninx B.W.J.H., Boomsma D.I., Demirkan A., Stricker B.H.C., van Duijn C.M. Integration of epidemiologic, pharmacologic, genetic and gut microbiome data in a drug-metabolite atlas. Nat Med. 2020 Jan; 26 (1): 110–117. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0722-x. Epub 2020 Jan 13. PubMed PMID: 31932804.

2. Dworsky-Fried Z., Kerr B.J., Taylor A.M.W. Microbes, microglia, and pain. Neurobiol Pain. 2020; 7: 100045. Published 2020 Jan 29. https://doi.org/10.1016/j.ynpai.2020.100045.

3. Hernandez C.J. The Microbiome and Bone and Joint Disease. Curr Rheumatol Rep. 2017; 19 (12): 77. Published 2017 Nov 4. https://doi.org/10.1007/s11926-017-0705-1.

4. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гарасько Е.А. Молекулярные механизмы разрушения бактериальных пленок при топическом применении аскорбиновой кислоты. Гинекология. 2010; 12 (6): 12–17.

5. Dubreuil M., Louie-Gao Q., Peloquin C.E., Choi H.K., Zhang Y., Neogi T. Risk of myocardial infarction with use of selected nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with spondyloarthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2018;77(8):1137-1142. https://ard.bmj.com/content/77/8/1137

6. Horvath A., Leber B., Feldbacher N., Steinwender M., Komarova I., Rainer F., Blesl A., Stadlbauer V. The effects of a multispecies synbiotic on microbiome-related side effects of long-term proton pump inhibitor use: A pilot study. Sci Rep. 2020 Feb 17; 10 (1): 2723. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2018-213089.

7. Szychlinska M.A., Di Rosa M., Castorina A., Mobasheri A., Musumeci G. A correlation between intestinal microbiota dysbiosis and osteoarthritis. Heliyon. 2019 Jan 12; 5 (1): e01134. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2019.e01134.

8. Simoni G., Maccauro G., Fenga D., De Santis V., Orani R.A., Centofanti F., Rosa M.A. Arthrodesis of the ankle joint in septic osteoarthritis: six years long term outcomes in authors' personal experience. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 Apr; 23 (2 Suppl): 139–144. https://doi.org/10.26355/eurrev_201904_17483.

9. Hu S., Wang J., Xu Y., et al. Anti-inflammation effects of fucosylated chondroitin sulphate from Acaudina molpadioides by altering gut microbiota in obese mice. Food Funct. 2019; 10 (3): 1736–1746. https://doi.org/10.1039/c8fo02364f.

10. Maier L., Pruteanu M., Kuhn M., Zeller G., Telzerow A., Anderson E.E., Brochado A.R., Fernandez K.C., Dose H., Mori H., Patil K.R., Bork P., Typas A. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature. 2018 Mar 29; 555 (7698): 623–628. https://doi.org/10.1038/nature25979.

11. Торшин И. Ю., Громова О. А., Захарова И. Н., Максимов В. А. Хемомикробиомный анализ Лактитола. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019; 164 (4): 111–121. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-164-4-111-121

12. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the theoretical basis of metric analysis of poorly formalized problems of recognition and classification. Pattern Recognition and Image Analysis. 2015; 25 (4): 577–587.

13. Torshin I.Y., Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 1: factorization approach. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017; 27 (1): 16–28.

14. Torshin I.Yu, Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. Part 2: Density properties. Pattern Recognit. Image Anal. 2016; 26 (3): 483–496.

15. Torshin I.Y. The study of the solvability of the genome annotation problem on sets of elementary motifs. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2011; 21 (4): 652–662.

16. Torshin I.Yu, Rudakov K.V. On the procedures of generation of numerical features over the splits of a set of objects and the problem of prediction of numeric target variables. Pattern Recognition and Image Analysis. 2019; 29 (2): 65–75.

17. Kim S., Chen J., Cheng T., Gindulyte A., He J., He S., Li Q., Shoemaker B.A., Thiessen P.A., Yu B., Zaslavsky L., Zhang J., Bolton E.E. PubChem 2019 update: improved access to chemical data. Nucleic Acids Res. 2019 Jan 8; 47 (D1): D1102–D1109. https://doi.org/10.1093/nar/gky1033

18. A framework for human microbiome research. Nature. 2012 Jun 13; 486 (7402): 215–21. https://doi.org/10.1038/nature11209.

19. The Integrative Human Microbiome Project: dynamic analysis of microbiome-host omics profiles during periods of human health and disease. Cell Host Microbe. 2014 Sep 10; 16 (3): 276–89. https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.08.014.

20. Otani K., Tanigawa T., Watanabe T., Shimada S., Nadatani Y., Nagami Y., Tanaka F., Kamata N., Yamagami H., Shiba M., Tominaga K., Fujiwara Y., Arakawa T. Microbiota Plays a Key Role in Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug-Induced Small Intestinal Damage. Digestion. 2017; 95 (1): 22–28. https://doi.org/10.1159/000452356.

21. Reuter B.K., Davies N.M., Wallace J.L. Nonsteroidal antiinflammatory drug enteropathy in rats: role of permeability, bacteria, and enterohepatic circulation. Gastroenterology. 1997; 112: 109–117.

22. Hersoug L.G., Møller P., Loft S. Gut microbiota-derived lipopolysaccharide uptake and trafficking to adipose tissue: implications for inflammation and obesity. Obes Rev. 2016 Apr; 17 (4): 297-312. https://doi.org/10.1111/obr.12370.

23. Zhang D.M., Jiao R.Q., Kong L.D. High Dietary Fructose: Direct or Indirect Dangerous Factors Disturbing Tissue and Organ Functions. Nutrients. 2017 Mar 29; 9 (4). pii: E335. https://doi.org/10.3390/nu9040335.

24. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М. и др. Дифференциальный хемореактомный анализ глюкозамина сульфата и нестероидных противовоспалительных препаратов: перспективные синергичные комбинации. Современная ревматология. 2018; 12 (2): 36–43 https://doi.org/10.14412/1996-7012-2018-2-36-43.

25. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М., Громов А.Н. Молекулярные механизмы глюкозамина сульфата при лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника: результаты протеомного анализа. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018; 10 (2): 38–44. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2018-2-38-44.

26. Bell G.A., Kantor E.D., Lampe J.W., Shen D.D., White E. Use of glucosamine and chondroitin in relation to mortality. Eur J Epidemiol. 2012 Aug; 27 (8): 593-603. https://doi.org/10.1007/s10654-012-9714-6.

27. Государственная фармакопея Российской Федерации. 14-е изд. Том 1. М. 2018. State Pharmacopoeia of the Russian Federation. 14th ed. Vol. 1. Moscow; 2018. (In Russ).

28. Reginster J.L., Bruyere O., Cooper C. Different glucosamine sulfate products generate different outcomes on osteoarthritis symptoms. Ann Rheum Dis. 2018; 77 (7): e39. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-212251.

29. Bruyère O., Honvo G., Veronese N., et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2019; 49 (3): 337–350. https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2019.04.008.