Методология формирования критериев выбора лекарственных препаратов для лечения гемофилии, включенных в программу высокозатратных нозологий

Актуальность. Гемофилия относится к числу орфанных заболеваний и входит в программу «14 высокозатратных нозологий» (ВЗН), в рамках которой в Российской Федерации пациенты обеспечиваются дорогостоящей лекарственной терапией за счет средств федерального бюджета. Наличие 11 лекарственных препаратов (ЛП) для лечения гемофилии, включенных в программу, при отсутствии прозрачных критериев выбора конкретного ЛП в рамках одной клинической ситуации затрудняет принятие терапевтических решений.

Цель: проведение систематического обзора клинической эффективности ЛП для лечения гемофилии, включенных в программу 14 ВЗН, и разработка подхода к формированию критериев выбора терапии для отдельных групп пациентов.

Материал и методы. Поиск клинических исследований (КИ) проводили в базах PubMed/MEDLINE и Cochrane Library. В анализ включали сравнительные КИ, систематические обзоры и метаанализы. Дополнительно анализировали клинические рекомендации (КР) по гемофилии и инструкции по медицинскому применению (ИМП) ЛП.

Результаты. Существующая доказательная база неоднородна и не позволяет провести полное сравнение всех ЛП, включенных в программу 14 ВЗН. Вместе с тем выявлены отдельные закономерности клинической эффективности и ограничения доказательной базы, значимые для выбора терапии. На основании анализа клинических данных, КР и ИМП предложен методологический подход к формированию критериев выбора ЛП, включающий разработку моделей пациентов, типовых клинических ситуаций и алгоритма автоматизированного выбора терапии.

Заключение. Предложенный подход может быть использован для унификации назначения ЛП при гемофилии и адаптирован для других нозологий программы 14 ВЗН.

1. Рубрикатор клинических рекомендаций. Гемофилия. 2023. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/127_2 (дата обращения 03.04.2026).

2. Деев И.А., Кобякова О.С., Стародубов В.И. и др. Заболеваемость всего населения России в 2024 году: статистические материалы. М.: ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России; 2025: 244 с.

3. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Перечень редких (орфанных) заболеваний. URL: https://minzdrav.gov.ru/en/documents/9863-perechen-redkih-orfannyh-zabolevaniy (дата обращения 27.04.2026).

4. Зозуля Н.И, Димитриева О.С. Нерешенные вопросы лечения взрослых пациентов с гемофилией А. Терапевтический архив. 2022; 94 (1): 77–82. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.01.201321.

5. Государственный реестр лекарственных средств. Фактор свертывания крови VIII. URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=516c4693-2f41-4bbf-8bec-db9cd0e88729 (дата обращения 28.08.2025).

6. Государственный реестр лекарственных средств. Фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда. URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ede00ca5-5c4f-4f2a-8c5d-d9649b7c3ab5 (дата обращения 28.08.2025).

7. Государственный реестр лекарственных средств. Антиингибиторный коагулянтный комплекс. URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=56556379-2fe0-409d-881a-0e4e0b867d60 (дата обращения 25.05.2026).

8. Государственный реестр лекарственных средств. Октоког альфа. URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ff2237a5-4286-4668-b747-213809e41bb7 (дата обращения 28.08.2025).

9. Государственный реестр лекарственных средств. Мороктоког альфа. URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=a208a0f9-a111-499b-925d-2e6040fce987 (дата обращения 30.08.2025).

10. Государственный реестр лекарственных средств. Эптаког альфа (активированный). URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8174b697-0ed7-4bd8-8081-a6c61ef56351 (дата обращения 31.08.2025).

11. Государственный реестр лекарственных средств. Симоктоког альфа. URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=7c6d9670-4c4a-449b-973d-fd3dd974a329 (дата обращения 28.08.2025).

12. Государственный реестр лекарственных средств. Эфмороктоког альфа. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e86d9a30-5c72-4332-841b-6f260e3dfb4b (дата обращения 04.09.2025).

13. Государственный реестр лекарственных средств. Эмицизумаб. URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d7c799f0-3de5-4279-9203-90fc46470e9e (дата обращения 25.05.2026).

14. Государственный реестр лекарственных средств. Фактор свертывания крови IX. URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=15c1332a-975f-4bdb-a29b-55c378c70ad1 (дата обращения 30.08.2025).

15. Государственный реестр лекарственных средств. Нонаког альфа. URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=4caf72ff-8a29-4d8a-b6c8-950081ecec08 (дата обращения 30.08.2025).

16. Омельяновский В.В., Куцев С.И., Мухортова П.А. и др. Пути снижения неопределенности клинической эффективности применения орфанных лекарственных препаратов. Качественная клиническая практика. 2024; 4: 82–96. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2024-4-82-96.

17. Mahlangu J., Powell J.S., Ragni M.V., et al. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood. 2014; 123 (3): 317–25. https://doi.org/10.1182/blood-2013-10-529974.

18. Antunes S.V., Tangada S., Stasyshyn O., et al. Randomized comparison of prophylaxis and on-demand regimens with FEIBA NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Haemophilia. 2014; 20 (1): 65–72. https://doi.org/10.1111/hae.12246.

19. Peyvandi F., Castaman G., Gresele P., et al. A phase III study comparing secondary long-term prophylaxis versus on-demand treatment with vWF/FVIII concentrates in severe inherited von Willebrand disease. Blood Transfus. 2019; 17 (5): 391–8. https://doi.org/10.2450/2019.0183-18.

20. Lissitchkov T., Klukowska A., Pasi J., et al. Efficacy and safety of simoctocog alfa (Nuwiq®) in patients with severe hemophilia A: a review of clinical trial data from the GENA program. Ther Adv Hematol. 2019; 10: 2040620719858471. https://doi.org/10.1177/2040620719858471.

21. Valentino L.A., Rusen L., Elezovic I., et al. Multicentre, randomized, open-label study of on-demand treatment with two prophylaxis regimens of recombinant coagulation factor IX in haemophilia B subjects. Haemophilia. 2014; 20 (3): 398–406. https://doi.org/10.1111/hae.12344.

22. Santoro C., Fuh B., Le P.Q., et al. Efficacy and safety in patients with haemophilia A switching to octocog alfa (BAY 81-8973): final results of the global real-world study, TAURUS. Eur J Haematol. 2023; 110 (1): 77–87. https://doi.org/10.1111/ejh.13876.

23. Nolan B., Mahlangu J., Pabinger I., et al. Recombinant factor VIII Fc fusion protein for the treatment of severe haemophilia A: final results from the ASPIRE extension study. Haemophilia. 2020; 26 (3): 494–502. https://doi.org/10.1111/hae.13953.

24. Rusen L., Kavakli K., Korth-Bradley J., et al. Clinical experience with moroctocog alfa (AF-CC) in younger paediatric patients with severe haemophilia A: two open-label studies. Haemophilia. 2018; 24 (4): 604–10. https://doi.org/10.1111/hae.13466.

25. Mahlangu J., Oldenburg J., Paz-Priel I., et al. Emicizumab prophylaxis in patients who have hemophilia A without inhibitors. New Engl J Med. 2018; 379 (9): 811–22. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1803550.

26. Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B., et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. New Engl J Med. 2017; 377 (9): 809–18. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703068.

27. van der Zwet K., de Kovel M., Motwani J., et al. Bleeding control improves after switching to emicizumab: real-world experience of 177 children in the PedNet registry. Haemophilia. 2024; 30 (3): 685–92. https://doi.org/10.1111/hae.15015.

28. McCary I., Guelcher C., Kuhn J., et al. Real-world use of emicizumab in patients with haemophilia A: bleeding outcomes and surgical procedures. Haemophilia. 2020; 26 (4): 631–6. https://doi.org/10.1111/hae.14005.

29. Ljung R., Chan A.K.C., Glosli H., et al. BAY 81-8973 efficacy and safety in previously untreated and minimally treated children with severe hemophilia A: the LEOPOLD Kids Trial. Thromb Haemost. 2023; 123 (1): 27–39. https://doi.org/10.1055/s-0042-1757876.

30. Young G., Liesner R., Chang T., et al. A multicenter, open-label phase 3 study of emicizumab prophylaxis in children with hemophilia A with inhibitors. Blood. 2019; 134 (24): 2127–38. https://doi.org/10.1182/blood.2019001869.

31. Reyes A., Révil C., Niggli M., et al. Efficacy of emicizumab prophylaxis versus factor VIII prophylaxis for treatment of hemophilia A without inhibitors: network meta-analysis and sub-group analyses of the intra-patient comparison of the HAVEN 3 trial. Curr Med Res Opin. 2019; 35 (12): 2079–87. https://doi.org/10.1080/03007995.2019.1649378.

32. Oldenburg J., Hay C., Peyvandi F., et al. A-SURE: intra-patient comparison of prophylactic effectiveness of a recombinant factor VIII Fc fusion protein versus standard half-life factor VIII in hemophilia A. Hematology. 2025; 30 (1): 2513186. https://doi.org/10.1080/16078454.2025.2513186.

33. Astermark J., Donfield S.M., DiMichele D.M., et al. A randomized comparison of bypassing agents in hemophilia complicated by an inhibitor: the FEIBA NovoSeven Comparative (FENOC) Study. Blood. 2007; 109 (2): 546–51. https://doi.org/10.1182/blood-2006-04-017988.

34. Андреева Т.А., Зоренко В.Ю., Давыдкин И.Л. и др. Эффективность и безопасность препарата Иннонафактор при профилактическом лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B (результаты 1-й части клинического исследования II–III фазы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015; 14 (1): 65–75. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2015-14-2-50-58.

35. Auerswald G., Thompson A.A., Recht M., et al. Experience of Advate rAHF-PFM in previously untreated patients and minimally treated patients with haemophilia A. Thromb Haemost. 2012; 107 (6): 1072–82. https://doi.org/10.1160/TH11-09-0642.

36. Feng X., Zhou X., Sun J., Wang Z. Efficacy and safety of recombinant factor VIII in previously untreated and previously treated children with hemophilia A: a systematic review. Adv Ther. 2025; 42 (5): 2019–39. https://doi.org/10.1007/s12325-025-03110-0.

37. Klukowska A., Szczepański T., Vdovin V., et al. Long-term tolerability, immunogenicity and efficacy of Nuwiq® (human-cl rhFVIII) in children with severe haemophilia A. Haemophilia. 2018; 24 (4): 595–603. https://doi.org/10.1111/hae.13460.

38. Shima M., Nogami K., Nagami S., et al. A multicentre, open-label study of emicizumab given every 2 or 4 weeks in children with severe haemophilia A without inhibitors. Haemophilia. 2019; 25 (6): 979–87. https://doi.org/10.1111/hae.13848.

39. Muniz R.L., Camelo R.M., Araújo M.S., et al. Efficacy/effectiveness and safety of emicizumab prophylaxis of people with hemophilia A: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Hematol. 2023; 16 (12): 1087–97. https://doi.org/10.1080/17474086.2023.2293096.

40. Prudente T.P., Camelo R.M., Guimarães R.A., Roberti M.D.R.F. Emicizumab prophylaxis in people with hemophilia A and inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Sao Paulo Med J. 2024; 142 (5): e2023102. https://doi.org/10.1590/1516-3180.2023.0102.R1.20022024.

41. Iorio A., Matino D., D’Amico R., Makris M. Recombinant factor VIIa concentrate versus plasma derived concentrates for the treatment of acute bleeding episodes in people with haemophilia and inhibitors. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 8: CD004449. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004449.pub3.

42. Matino D., Makris M., Dwan K., et al. Recombinant factor VIIa concentrate versus plasma-derived concentrates for treating acute bleeding episodes in people with haemophilia and inhibitors. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2015 (12): CD004449. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004449.pub4.

43. Bell S.A., Tudur Smith C. A comparison of interventional clinical trials in rare versus non-rare diseases: an analysis of ClinicalTrials.gov. Orphanet J Rare Dis. 2014;9(1):170. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-014-0170-0.

44. Logviss K., Krievins D., Purvina S. Characteristics of clinical trials in rare vs. common diseases: A register-based Latvian study. PLoS ONE / ed. Rosenkranz G. 2018;13(4):e0194494. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194494.

45. Page A.T., Potter K., Clifford R., McLachlan A.J., Etherton-Beer C. Medication appropriateness tool for co-morbid health conditions in dementia: consensus recommendations from a multidisciplinary expert panel. Internal medicine journal. 2016; 46(10): 1189-1197. https://doi.org/10.1111/imj.13215

46. Finlay A.Y. Current severe psoriasis and the rule of tens. British Journal of Dermatology. 200;152(5): 861-7. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2005.06502.x