Методология формирования критериев выбора лекарственных препаратов для лечения гемофилии, включенных в программу высокозатратных нозологий

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Гемофилия – это сцепленное с Х-хромосомой врожденное нарушение плазменного гемостаза, возникающее в результате дефицита или отсутствия фактора свертывания крови VIII (гемофилия А) или фактора свертывания крови IX (гемофилия В). Для тяжелой формы заболевания характерны спонтанные геморрагические эпизоды, затрагивающие преимущественно суставы и мягкие ткани, для средней формы – посттравматические гематомы и длительные кровотечения, особенно при травмах слизистых оболочек [1].

В 2024 г. в Российской Федерации (РФ) зарегистрировано 18 649 человек с диагнозом гемофилии [2]. В РФ гемофилия относится к категории орфанных, или редких заболеваний [3]. С 2008 г. пациенты с гемофилией обеспечиваются лекарственной терапией за счет средств федерального бюджета, т.к. данная патология входит в программу «14 высокозатратных нозологий» (ВЗН)¹. На 2026 г. для лечения гемофилии в перечень дорогостоящих лекарственных препаратов (ЛП) для обеспечения программы 14 ВЗН включены 11 ЛП: фактор свертывания крови VIII, фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда, фактор свертывания крови IX, антиингибиторный коагулянтный комплекс, эптаког альфа (активированный), мороктоког альфа, октоког альфа, эфмороктоког альфа, симоктоког альфа, нонаког альфа, эмицизумаб².

С одной стороны, программа 14 ВЗН и разнообразие ЛП для лечения гемофилии, включенных в нее, позволили существенно улучшить качество оказания медицинской помощи пациентам (что, в свою очередь, способствовало повышению качества и продолжительности жизни) [4]. С другой стороны, большой выбор ЛП и отсутствие прозрачных и понятных критериев назначения каждого отдельного ЛП создают неопределенность для врачей при выборе ЛП для конкретного пациента. В мае 2023 г. были опубликованы клинические рекомендации (КР) по лечению гемофилии у взрослых и детей [1], внесшие ясность в общее понимание клинических ситуаций, при которых могут быть использованы ЛП. Однако вопрос выбора определенного ЛП из перечня возможных при данной нозологии остается нерешенным. Для унификации подходов необходим единый алгоритм выбора ЛП для отдельных клинических ситуаций.

Цель – проведение систематического обзора клинической эффективности ЛП для лечения гемофилии, включенных в программу 14 ВЗН, и разработка подхода к формированию критериев выбора терапии для отдельных групп пациентов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Определение клинической эффективности ЛП / Determining drug clinical efficacy

Первым критерием, на основании которого может осуществляться выбор конкретного ЛП, является эффективность и безопасность препарата. Нами проведен поиск клинических исследований (КИ), сопоставляющих эффективность и безопасность ЛП для лечения гемофилии, входящих в перечень дорогостоящих ЛП, а также результатов КИ, на основании которых возможно проведение собственного синтеза данных для установления сравнительной эффективности.

Поиск КИ проводился в октябре 2025 г. в базах данных PubMed/MEDLINE³ и Cochrane Library⁴. Поисковой запрос имел следующий вид: международное непатентованное наименование ЛП + haemophilia A/B + (clinicaltrial[Filter] OR meta-analysis[Filter] OR randomizedcontrolledtrial[Filter] OR systematicreview[Filter]).

В анализ включали сравнительные КИ, систематические обзоры и метаанализы, которые содержали данные, позволяющие оценить клиническую эффективность ЛП, включенных в программу 14 ВЗН для лечения гемофилии. Несравнительные исследования и публикации, не содержащие данных для сопоставления с альтернативной терапией или иной стратегией лечения, не включались в обзор.

Разработка подхода к формированию критериев выбора терапии для отдельных групп пациентов / Developing approach to formation of treatment selection criteria for individual patient groups

Поскольку только на основании данных КИ ЛП невозможно определить четкие критерии назначения каждого из них, разработан подход, дополнительно учитывающий КР по гемофилии [1], а также инструкции по медицинскому применению (ИМП) соответствующих ЛП [5–15]. Указанные источники использовались для выделения критериев назначения терапии, определения терапевтических схем, формирования моделей пациентов и построения типовых клинических ситуаций.

Модели пациентов представляли собой совокупности клинически значимых характеристик, определяющих возможность назначения конкретных ЛП в рамках рассматриваемой нозологии. На основе сформированных моделей разрабатывались типовые клинические ситуации, служившие основой для последующего выбора терапевтических альтернатив. Валидация моделей пациентов осуществлялась с участием трех клинических экспертов методом мозгового штурма.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Данные клинических исследований / Clinical trial data

Часть включенных в программу нозологий относятся к орфанным. Орфанные ЛП связаны с рядом особенностей, таких как недостаточная изученность этиологии и патогенеза большей части редких заболеваний, сложности в их диагностике, гетерогенность патологий, а также малая численность пациентов с конкретным заболеванием, которая обусловливает их значительную географическую удаленность друг от друга, сложности в проведении КИ со стандартными сравнительными дизайнами и репрезентативным количеством участников [16].

В связи с тем что гемофилия является орфанным заболеванием и для нее характерны все вышеперечисленные особенности, найдено ограниченное количество опубликованных результатов КИ с применением включенных в перечень дорогостоящих ЛП для лечения гемофилии. Сравнительные КИ опубликованы не для всех рассматриваемых ЛП. Результаты проведенного систематического обзора представлены в таблице 1. Согласно этим данным выделены общие закономерности клинической эффективности ЛП для лечения гемофилии, а также проведено сопоставление эффективности отдельных ЛП.

Общие тенденции в эффективности ЛП

Для ряда ЛП для лечения гемофилии, включенных в программу 14 ВЗН, продемонстрировано преимущество профилактического режима применения по сравнению с терапией «по требованию». Данный эффект показан для эфмороктокога альфа, фактора свертывания крови VIII в комбинации с фактором Виллебранда, симоктокога альфа, нонакога альфа и антиингибиторного коагулянтного комплекса [17–21].

Для октокога альфа, эфмороктокога альфа и симоктокога альфа выявлены исследования, посвященные анализу эффективности в различных возрастных группах. Установлено, что эффективность октокога альфа в целом возрастает с увеличением возраста пациентов. При этом влияние режима дозирования зависит от возраста: при введении препарата 2 раза в неделю наибольшая частота кровотечений наблюдалась у детей младше 6 лет, тогда как при применении 3 раза в неделю – у пациентов в возрасте 12–18 лет [22]. У детей младше 6 лет, у которых на момент включения в исследование ингибиторы отсутствовали, частота развития ингибиторов высокого титра при применении октокога альфа составила 12,7%, что было ниже по сравнению с мороктокогом альфа и туроктокогом альфа [35][36]. Анализ эффективности эфмороктокога альфа и симоктокога альфа продемонстрировал, что медиана частоты кровотечений у детей в несколько раз превышала аналогичный показатель у взрослых, при этом у детей 2–5 лет частота кровотечений была ниже, чем в возрастной группе 6–12 лет [20][23][37]. Для мороктокога альфа также установлена зависимость эффективности от предшествующего опыта терапии [24].

Для эмицизумаба опубликованы исследования, в которых оценивалась эффективность профилактического применения по сравнению с отсутствием терапии. У пациентов с гемофилией А без ингибиторов статистически значимые различия были выявлены по показателю годовой частоты кровотечений, тогда как по подшкале физического здоровья Haem-A-QoL значимых различий не отмечено [25]. У пациентов с ингибиторной формой гемофилии А статистически значимые различия продемонстрированы по более широкому спектру показателей, включая годовую частоту кровотечений, общее число кровотечений, спонтанные кровотечения, кровотечения в суставы, кровотечения в суставы-мишени, показатели подшкалы физического здоровья Haem-A-QoL, а также самооценку состояния здоровья по опроснику EuroQol Group [26]. Показано, что эффективность эмицизумаба не зависит от режима дозирования [38].

Установлено, что эмицизумаб характеризуется более высокой эффективностью у пациентов с ингибиторами по сравнению с пациентами без ингибиторов [27][28], тогда как для октокога альфа более высокая эффективность отмечена у пациентов без ингибиторов [29].

Сравнение клинической эффективности ЛП

Эмицизумаб

Эмицизумаб является ЛП, для которого опубликовано наибольшее число сравнительных КИ и метаанализов. Оценка его эффективности в детской популяции по сравнению с препаратами с шунтирующим механизмом действия продемонстрировала превосходство эмицизумаба [30]. Последующие метаанализы подтвердили его преимущество по сравнению как с ЛП с шунтирующим механизмом действия, так и с фактором свертывания крови VIII у взрослых и детей по показателю снижения годовой частоты кровотечений [39][40]. Кроме того, показана более высокая эффективность эмицизумаба по сравнению с октокогом альфа и эфмороктокогом альфа [31]. Дополнительным преимуществом эмицизумаба является подкожный путь введения, который ассоциирован с меньшей травматичностью лечения и потенциально способствует повышению приверженности к терапии.

Эфмороктоког альфа и фактор свертывания крови VIII

У взрослых и детей с гемофилией А, переведенных с терапии фактором свертывания крови VIII на эфмороктоког альфа, отмечалось снижение годовой частоты кровотечений и годовой частоты суставных кровотечений. Одновременно частота еженедельных инъекций снижалась с 3,1 до 2,3 [32]. Поскольку эфмороктоког альфа относится к препаратам с увеличенным периодом полувыведения, уменьшение кратности введения представляется ожидаемым и клинически значимым результатом.

Антиингибиторный коагулянтный комплекс и эптаког альфа (активированный)

По данным КИ, эффективность антиингибиторного коагулянтного комплекса и эптакога альфа (активированного) является сопоставимой [33]. Отсутствие статистически значимых различий в эффективности и безопасности указанных препаратов было также подтверждено в систематических обзорах рандомизированных КИ [41][42].

Фактор свертывания крови IX и нонаког альфа

В рандомизированном КИ при сравнении нонакога альфа и фактора свертывания крови IX нонаког альфа применяли в дозе 50±5 МЕ/кг, а фактор свертывания крови IX – в дозе 30±5 МЕ/кг 2–3 раза в неделю в течение 6 мес. По результатам наблюдения статистически значимых различий в эффективности между рассматриваемыми ЛП не выявлено, что позволило расценить их как клинически сопоставимые [34].

Методология формирования критериев выбора ЛП / Methodology of forming drug selection criteria

Проведенный систематический обзор показал, что, несмотря на наличие данных по клинической эффективности отдельных ЛП для лечения гемофилии, доказательная база остается неоднородной и недостаточной для формирования универсального алгоритма выбора терапии исключительно на основании результатов КИ. Это обусловило необходимость разработки дополнительного подхода к формированию критериев выбора ЛП с учетом КР, ИМП и данных КИ.

Формирование моделей пациентов с гемофилией, которым может быть назначена терапия данными ЛП, на основании анализа КР и ИМП

Поиск ключевой информации о критериях назначения ЛП

Основой для формирования критериев явились КР по гемофилии, утвержденные научно-практическим советом Министерства здравоохранения РФ [1]. Также проанализированы показания, противопоказания и особые указания в ИМП ЛП, которые включены в перечень 14 ВЗН для лечения гемофилии [5–15].

Анализ источников информации, формирование списка ЛП и критериев для их назначения

Согласно данным КР по гемофилии и ИМП соответствующих ЛП определен перечень критериев для назначения каждого ЛП, включенного в перечень 14 ВЗН для лечения гемофилии. Перечень критериев включал все рассмотренные в КР клинические ситуации и препараты, применяющиеся в возможных клинических ситуациях. Информация по критериям назначения ЛП в возможных клинических ситуациях корректировалась и дополнялась в соответствии с ИМП.

Анализ источников информации и формирование списка терапевтических схем

Согласно данным КР по гемофилии и ИМП соответствующих препаратов вносились терапевтические схемы для терапии рассматриваемой нозологии, включенные в 14 ВЗН. Следует отметить, что терапевтические схемы по гемофилии включали исключительно препараты перечня 14 ВЗН в режиме монотерапии. Рассматривались следующие ЛП: фактор свертывания крови VIII, фактор свертывания крови IX, фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда, антиингибиторный коагулянтный комплекс, октоког альфа, мороктоког альфа, нонаког альфа, эптаког альфа (активированный), симоктоког альфа, эфмороктоког альфа, эмицизумаб.

Валидация моделей пациентов с клиническими экспертами

После завершения работы по формированию моделей пациентов с гемофилией модели пациентов и соответствующие схемы терапии были провалидированы с клиническими экспертами. Клиническими экспертами скорректированы клинические ситуации, при которых назначаются соответствующие схемы терапии, а также возрастные характеристики пациентов.

Подготовка предложений по формированию типовых клинических ситуаций на основании сформированных моделей

На основании провалидированных с клиническими экспертами моделей пациентов сформированы типовые клинические ситуации пациентов с гемофилией, которые представляют собой уникальные комбинации показания, типа лечения, клинической ситуации и характеристик пациента.

Каждой целевой группе пациентов соответствует строго определенный набор схем лекарственной терапии, включающей ЛП перечня 14 ВЗН. Выбор схем лекарственной терапии осуществляется в соответствии с выбором типовой клинической ситуации пациентов.

Поскольку большинство типовых клинических ситуаций приводят не к одной конкретной схеме лекарственной терапии, а к возможному набору схем, было решено оценить потребность в каждом ЛП в натуральном выражении и рассчитать требуемые бюджетные средства для обеспечения пациентов соответствующими ЛП.

Расчет потребности в ЛП для типовых клинических ситуаций с построением соответствующих эпидемиологических моделей

Для расчета потребности в ЛП, включенных в 14 ВЗН, для каждой из схем фиксировался режим дозирования для последующего расчета стоимости терапии. Режим дозирования извлекался из КР, а при отсутствии необходимой информации в КР – из ИМП ЛП. Для взрослой популяции расчет выполнялся исходя из массы тела, равной 70 кг, для детской – согласно эпидемиологическим данным в соответствии с усредненным весом детей различного возраста.

Расчет бюджетных средств для обеспечения типовых клинических ситуаций

Для расчета требуемых бюджетных средств использовалась минимальная стоимость единицы измерения ЛП на основании государственных закупок в рамках программы 14 ВЗН за 2025 г.

Расчет затрат проводился исходя из потребностей в единицах измерения и стоимости единицы измерения ЛП.

Потенциальная экономия денежных средств рассчитывалась по нескольким сценариям, учитывающим различные варианты распределения ЛП для пациентов с гемофилией.

Методология формирования модели автоматизированного выбора ЛП / Methodology of forming a model for automated drug selection

С целью автоматизации выбора ЛП, включенных в программу 14 ВЗН, исходя из характеристик пациента и клинической ситуации, в программе Microsoft Excel (Microsoft, США) разработана модель алгоритма выбора, по структуре соответствующая древу решений. Для каждого параметра, играющего роль при выборе ЛП (возраст, тип гемофилии, профилактика или купирование и т.д.), введено уникальное обозначение из 4 символов – 2 букв и 2 цифр. Таким образом, 32 уникальные комбинации параметров закодированы 32 уникальными комбинациями символов. Для каждой уникальной комбинации символов в соответствии с кодируемыми параметрами предложен выбор из 2–10 ЛП, применяемых у данных пациентов в данной клинической ситуации.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Проведенный систематический обзор показал, что доказательная база по ЛП для лечения гемофилии, включенным в программу 14 ВЗН, остается неоднородной как по объему, так и по структуре представленных данных. Несмотря на наличие КИ по отдельным ЛП, сравнительные исследования, охватывающие все 11 ЛП, включенных в программу, отсутствуют. Кроме того, опубликованные данные не позволяют провести полноценный собственный синтез сравнительной клинической эффективности вследствие различий в дизайне исследований, составе популяций, режимах терапии, конечных точках и полноте представления результатов. Выявленная особенность согласуется с результатами опубликованных исследований. Ограниченное количество КИ с активным контролем или наличие только несравнительных исследований отмечается многими авторами как особенность КИ орфанных ЛП [43][44].

Вместе с тем результаты обзора дают возможность провести фрагментарный анализ сравнительной эффективности отдельных ЛП и выделить ряд клинических закономерностей. Наиболее убедительная сравнительная доказательная база выявлена для эмицизумаба. По данным включенных исследований, эмицизумаб демонстрирует преимущество по снижению годовой частоты кровотечений по сравнению с отсутствием профилактики, препаратами с шунтирующим механизмом действия, а также рядом препаратов фактора VIII. Полученные результаты согласуются с его ведущим положением в современных отечественных и зарубежных КР для профилактики кровотечений у пациентов с гемофилией. Дополнительное клиническое значение имеет подкожный путь введения эмицизумаба, который потенциально способствует повышению приверженности к терапии.

Для эфмороктокога альфа по результатам исследований отмечено снижение годовой частоты кровотечений и суставных кровотечений у пациентов, переведенных с терапии фактором свертывания крови VIII, при одновременном уменьшении кратности введения ЛП. Несмотря на отсутствие достаточной статистической детализации, указанные изменения могут рассматриваться как клинически значимые, что особенно важно для длительной профилактической терапии.

Для нонакога альфа и фактора свертывания крови IX, а также для антиингибиторного коагулянтного комплекса и эптакога альфа (активированного) по данным доступных исследований статистически значимых различий в клинической эффективности не выявлено. В связи с этим указанные ЛП могут рассматриваться как клинически сопоставимые в рамках тех популяций и режимов терапии, которые были изучены. Вместе с тем при интерпретации результатов в отношении антиингибиторного коагулянтного комплекса необходимо учитывать сообщения о неблагоприятном профиле безопасности при его применении после профилактического лечения эмицизумабом. Хотя данный вопрос требует дальнейшей детализации с учетом подгрупп пациентов и условий применения, он указывает на необходимость рассмотрения включения параметров безопасности в систему выбора терапии наряду с показателями эффективности.

Результаты обзора также позволили выявить общие закономерности, имеющие значение для практики лекарственного обеспечения. Для ряда ЛП продемонстрировано преимущество профилактического режима лечения по сравнению с терапией по требованию. Кроме того, для некоторых препаратов установлена возрастная вариабельность эффективности: у детей показатели частоты кровотечений нередко превышают таковые у взрослых, а внутри детской популяции результаты могут различаться в зависимости от возрастной группы. Для мороктокога альфа показана зависимость эффективности от предшествующего опыта терапии. Для эмицизумаба и октокога альфа отмечено влияние ингибиторного статуса на показатели эффективности. Совокупность этих данных подтверждает, что выбор терапии у пациентов с гемофилией не может основываться исключительно на принадлежности препарата к определенной группе и требует учета клинического контекста.

Таким образом, результаты систематического обзора свидетельствуют о том, что имеющейся доказательной базы недостаточно для построения универсального алгоритма выбора терапии только на основании данных КИ. В связи с этим возникла необходимость разработки дополнительного подхода к формированию критериев выбора ЛП, основанного не только на результатах КИ, но и на анализе КР и ИМП.

Предложенный подход позволяет перейти от оценки эффективности отдельных препаратов к более прикладной задаче – определению допустимых терапевтических опций в зависимости от характеристик пациента и клинической ситуации. Формирование моделей пациентов, их последующая валидация с клиническими экспертами и выделение типовых клинических ситуаций представляются обоснованным решением в условиях ограниченности сравнительных клинических данных. Такой подход позволяет систематизировать процесс выбора терапии в рамках программы 14 ВЗН и создать основу для дальнейшей фармакоэкономической оценки возможных сценариев лекарственного обеспечения.

Разработанный подход не является принципиально новым. В литературе описаны методы, при которых выбор терапии для отдельных категорий пациентов переводится в систему явных критериев, пригодных для экспертной валидации и дальнейшего использования в клинической практике. Так, для пациентов с деменцией был разработан инструмент MATCH-D, представляющий собой набор согласованных рекомендаций по уместности назначения ЛП при сопутствующих состояниях [45]. Существуют примеры формализации критериев начала или замены определенного вида терапии – например, в дерматологии при псориазе [46].

Таким образом, разработка критериев выбора ЛП для лечения гемофилии не является методологически изолированным подходом, а соответствует уже существующей международной тенденции к стандартизации и алгоритмизации назначения лекарственной терапии. В отличие от перечисленных примеров, в настоящей работе формализация выполнена применительно к гемофилии и к условиям программы 14 ВЗН, где одновременно необходимо учитывать клинические характеристики пациента, регуляторные ограничения и допустимые терапевтические альтернативы. Это позволяет рассматривать предложенный подход как развитие существующих международных практик в направлении клинико-организационной и фармакоэкономической оптимизации лекарственного обеспечения.

Ограничения / Limitations

К ограничениям следует отнести отсутствие прямых сравнительных КИ для всех ЛП, включенных в программу 14 ВЗН, а также неоднородность опубликованных клинических данных. Дополнительным ограничением является необходимость использования допущения о клинической сопоставимости части ЛП в тех случаях, когда прямые доказательства их сравнительной эффективности отсутствуют.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Для гемофилии на сегодняшний день возможно лишь частичное сравнение эффективности ЛП, включенных в программу 14 ВЗН, что, в частности, обусловлено особенностями орфанных заболеваний, к которым относится гемофилия. При этом многообразие включенных в програму ЛП для лечения гемофилии обязывает создать четкие критерии назначения каждого препарата, определить характеристики пациентов, которым может быть назначен каждый ЛП, и в случае, если для одной подгруппы пациентов возможно назначение нескольких ЛП, утвердить алгоритм выбора ЛП из данного подмножества.

Поскольку ограниченные клинические данные не дают возможности ранжирования ЛП, нами предложена методология создания критериев выбора ЛП на примере гемофилии. Разработка моделей пациентов, на основе которых прописаны типовые клинические ситуации, дают возможность сузить диапазон возможных ЛП для конкретной подгруппы, а последующее рассмотрение нескольких сценариев распределения пациентов по ЛП в рамках типовых клинических ситуаций способствует поиску оптимального способа распределения ограниченных бюджетных средств для удовлетворения медицинских потребностей максимального количества пациентов. Описанная методология с небольшими корректировками может быть применима и для других нозологий, включенных в программу 14 ВЗН.