Систематический компьютерный анализ фундаментальных и клинических исследований фармакологии аллоферона

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Фармакотерапия вирусных инфекций основана на комплексном подходе, который может включать активацию и поддержку иммунитета (препараты интерферонов, индукторы интерферонов), симптоматическую терапию (уменьшение дискомфорта, предотвращение осложнений – жаропонижающие, противовоспалительные средства и др.), а также противовирусные препараты (ингибиторы нейраминидазы и т.п.).

Известно, что при применении интерферонов, в т.ч. биохимически модифицированных (пегилированных и др.) могут развиваться лейкопения, тромбоцитопения, гриппоподобный синдром, депрессия и другие побочные явления [1]. Поэтому весьма перспективным направлением противовирусной терапии является использование индукторов интерферона – соединений, которые стимулируют биосинтез и секрецию эндогенных интерферонов, тем самым повышая иммунокомпетентность организма.

Аллоферон-1 (олигопептид с аминокислотной последовательностью HGVSGHGQHGVHG, далее – аллоферон) является действующим началом препарата Аллокин-Альфа^® лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 1 мг, ампулы № 3 и № 6 (ООО «Аллоферон», Россия) и служит индуктором альфа- и гамма-интерферонов, которые проявляют противовирусное и иммуномодулирующее действие. В экспериментах продемонстрирована высокая эффективность аллоферона в отношении инфекций, вызываемых вирусом простого герпеса (ВПГ), вирусом папилломы человека (ВПЧ), вирусами гепатита В и С. Аллоферон не проявляет существенной общей токсичности, аллергенных свойств, мутагенного или канцерогенного эффекта. Побочные действия аллоферона встречаются редко, весьма умеренны и включают, как правило, слабость, головокружение, преходящие высыпания на коже [2].

Аллоферон был открыт в ходе исследования механизмов клеточного и гуморального иммунитета личинок мухи Calliphora vicina. Исследование выявило по крайней мере три группы фармакологически активных веществ: аллофероны, аллостатины и антимикробные пептиды. Аллофероны, выделенные из гемолимфы экспериментально инфицированной мухи, избирательно стимулируют цитотоксическую активность NK-лимфоцитов¹, играющих ключевую роль в системе противовирусного и противоопухолевого иммунитета. Аллостатины, подобно аллоферонам, оказывают стимулирующее воздействие на цитотоксическую активность NK-лимфоцитов и выработку интерферона, но также усиливают иммунное распознавание чужеродных антигенов. Аллостатины используются для повышения устойчивости кожи и слизистых оболочек к вирусным инфекциям. Антимикробные пептиды дефензины, цекропины, диптерицины представляют большой интерес в качестве средств лечения и профилактики инфекций, вызванных антибиотикорезистентными бактериями [3].

К настоящему времени накоплен определенный массив научных данных по фундаментальным и клиническим исследованиям аллоферона. Систематический анализ всего массива публикаций может способствовать уточнению молекулярных механизмов действия аллоферона и важен для принятия решений о проведении тех или иных клинических исследований.

Цель – систематизация всех имеющихся научных данных по фармакологии аллоферона.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Поиск публикаций / Search for publications

В базе биомедицинских публикаций PubMed/MEDLINE по запросу «alloferon OR allokin» найдено 47 статей, а на ресурсе eLibrary – 81 статья. Всего в исследование включены 122 статьи (т.к. некоторые зарегистрированы на обоих ресурсах). После выгрузки данной выборки на локальный компьютер проведен их анализ.

Для нахождения наиболее информативных ключевых слов выполнено сравнение с контрольной выборкой из 122 текстов, случайно выбранных из 3016 публикаций, найденных по запросу «(Animals [MeSH Terms] OR Humans [MeSH Terms] OR Cell Line [MeSH Terms]) AND Amino Acid Sequence [MeSH Terms] AND Structure-Activity Relationship [MeSH Terms] AND Peptides/*pharmacology [MeSH Terms]». Эти массивы публикаций анализировали с использованием топологического и метрического подходов к анализу данных [4][5].

Методология анализа / Methodology for analysis

Методами топологического анализа данных изучен массив из всех имеющихся к настоящему времени публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям аллоферона. Методология была многократно описана ранее [6–8]. Анализ основан на нахождении наиболее информативных терминов (ключевых слов, их сочетаний, рубрик Международной классификации болезней 10‑го пересмотра, разделов международной номенклатуры Gene Ontology (GO), MESH-рубрикаторов базы данных PubMed/MEDLINE и др.) при сравнении выборки литературы с контролем (в качестве контрольной использовали указанную выше выборку публикаций из PubMed/MEDLINE).

Все ключевые слова сортировали по эмпирическим функционалам информативности Рудакова–Торшина в контексте комбинаторной теории разрешимости [6]. Затем проводили комбинаторное тестирование условия разрешимости [7] и из списка терминов выделяли только термины с наибольшей информативностью, которые принципиально необходимы для выполнимости данного условия. В результате систематического анализа литературы определены наиболее информативные биомедицинские термины, отличающие тексты исследований по теме («фармакология аллоферона») от публикаций в контроле («фармакология»). На основании полученного списка терминов осуществляли дальнейший поиск и отбор источников.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Метрическая диаграмма / Metric diagram

В результате анализа 122 публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям аллоферона выделено 47 наиболее информативных биомедицинских терминов, отличающих публикации по фармакологии аллоферона от публикаций в контроле.

Аннотация полученных терминов в соответствии с международной номенклатурой молекулярно-биологических процессов GO позволила описать комплексную фармакологию аллоферона, представленную на метрической диаграмме наиболее информативных биомедицинских терминов (рис. 1). На диаграмме очевидны два кластера (сгущения) терминов: кластер 1 «Патологии» и кластер 2 «Возможные механизмы действия аллоферона».

Термины кластера 1 указывают на патологии, при которых продемонстрирована эффективность и безопасность применения аллоферона, либо патологии, при которых оно активно исследуется в настоящее время. В первую очередь, следует отметить вирусные инфекции, при которых эффективность аллоферона была многократно доказана: K73.9 Хронический гепатит неуточненный, B00 Инфекции, вызванные вирусом герпеса (Herpes simplex), что важно в терапии ряда акушерско-гинекологических патологий (бесплодие, эндометрит, невынашивание беременности, C53 Злокачественное новообразование шейки матки) и мочеполовой системы у мужчин (N41 Воспалительные болезни предстательной железы). Перспективно применение аллоферона при патологиях лейкоцитов (B27 Инфекционный мононуклеоз, C95 Лейкоз неуточненного клеточного типа, D72.8 Другие уточненные нарушения белых кровяных клеток), заболеваниях глаз вирусной этиологии (H20.9 Иридоциклит неуточненный, H20.0 Острый и подострый иридоциклит), заболеваниях дыхательной системы (бронхиальная астма, J11.1 Грипп с другими респираторными проявлениями, вирус не идентифицирован). Частично данный кластер включает и термины, описывающие механизмы противовирусного действия аллоферона (GO:0001730 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза, GO:0010819 Хемотаксис Т-клеток, GO:0033003 Активация тучных клеток).

Кластер 2 включает термины, относящиеся к молекулярно-физиологическим аспектам фармакологии аллоферона, в т.ч. к механизмам действия данного пептида. В целом эти механизмы включают воздействие на лимфоциты (GO:0002253 Активация иммунного ответа, GO:0002920 Гуморальный иммунный ответ, GO:0008253 5'-нуклеотидаза, GO:0035769 Хемотаксис B-клеток) и воспаление (GO:0004667 Простагландин-D‑синтаза, GO:0050220 Простагландин-E-синтаза, GO:0008063 Толл-рецепторы, GO:0031724 Рецептор хемокина CXCR5, GO:0031726 Рецептор хемокина CCR1, GO:0031735 Рецептор хемокина CCR10, GO:0032640 Биосинтез фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), GO:0043308 Дегрануляция эозинофилов).

«Внекластерные» наиболее информативные термины, описывающие фармакологию аллоферона, включают некоторые из описаний механизмов действия пептида в иммунной системе человека и животных (GO:0002827 Иммунный ответа Т-хелперов 1‑го типа, GO:0004908 Активность рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1), GO:0032651 Продукция интерлейкина 1-бета (ИЛ-1β), GO:0038031 Сигнальный путь Wnt через каскад янус-киназ (англ. janus kinase, JNK), GO:0046732 Индукция иммунного ответа хозяина вирусом), атеросклероз, папиллома-ассоциированные бородавки и алеутскую болезнь норок, в терапии которой аллоферон показал высокую эффективность.

Использование указанных на диаграмме терминов, связанных с экспериментальной и клинической фармакологией аллоферона, для дальнейших таргетированных поисков литературы позволило выделить следующие важные направления исследований аллоферона:

– противовирусные эффекты в отношении ВПЧ и связанных с ним акушерско-гинекологических патологий, а также в отношении ВПГ, смешанных вирусных и бактериально-вирусных инфекций, хронических вирусных гепатитов (ХВГ) типов В и С и других вирусных или бактериальных патогенов;

– механизмы действия;

– противовоспалительное действие;

– противоопухолевые эффекты.

Противовирусные эффекты / Antiviral effects

Вирус папилломы человека

Аллоферон широко апробирован для лечения хронических заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией (ПВИ), в т.ч. разновидностями ВПЧ с высоким онкогенным риском. Он применяется в комплексной терапии, включая лечение предраковых состояний, вызванных инфекцией ВПЧ (таких как цервикальная дисплазия). Препарат часто назначается в сочетании с так называемыми деструктивными методами (хирургическим удалением новообразований), в т.ч. для снижения вирусной нагрузки (ВН) перед операциями. При использовании в комплексной терапии аллоферон показал достоверное снижение ВН ВПЧ и частоты рецидивов инфекции при хорошем профиле безопасности [9].

Папилломавирусная инфекция

Применение аллоферона в терапии персистирующей ПВИ (6–12 мес) у пациенток репродуктивного возраста (n=60) привело к устойчивому противовирусному отклику (снижение ВН крови до клинически малозначимой концентрации), устранению рецидивов заболеваний, ассоциированных с инфекцией ВПЧ, и сопутствующих инфекций [10].

Наиболее часто аллоферон используется в терапии ПВИ с генитальными проявлениями (кондиломы и др.) как у женщин, так и у мужчин. Аллоферон в терапии заболеваний генитальной локализации, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией, у женщин (n=26) приводил к исчезновению клинических жалоб и вирусологическому выздоровлению (элиминация ВН у 89% пациенток) [11]. В терапии ВПЧ-инфекций у женщин 17–45 лет (n=45) препарат стимулировал положительную клиническую динамику (уменьшение/исчезновение кондилом) в 87% случаев (контроль – 43%). Отрицательные результаты теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВПЧ выявлены у 95% пациенток (контроль – 56%) [12].

Аллоферон (1 мг № 6) эффективен в терапии остроконечных кондилом (аногенитальных бородавок), вызванных ВПЧ 6/11‑го типов, у женщин. Через 1 мес после начала лечения отмечен регресс кондилом: полное исчезновение у 19 пациенток, значимое уменьшение количества элементов кондилом у 10. Отсутствия положительной динамики на протяжении всего лечения не наблюдалось ни у одной пациентки. Ни в одном случае не зафиксировано побочных явлений и аллергических реакций [13].

Аллоферон (1 мг № 9 подкожно через сутки (ч/сут)) использовался в терапии рецидивов генитальных ВПЧ-поражений (кондилом) у мужчин (n=73). В монотерапии его применение приводило к снижению рецидивов до 6,4%, в сочетании с неовиром (2 мг/сут № 10 внутримышечно) – до 3,7%. В контроле (рекомбинантный α2-интерферон, 3 млн Ед/сут № 6 и криодеструкция кондилом) уровень рецидива составил 20%. Частота побочных эффектов была низкой (аллоферон – 3,2%, аллоферон в сочетании с неовиром – 7,4%, в контроле – 23%) [14].

При применении аллоферона (1 мг № 6 подкожно ч/сут) наряду с хирургическим удалением кондилом в терапии ВПЧ у мужчин (n=46) частота рецидивов на 60-е сутки после терапии составила 6,9%. В контроле (рекомбинантный α2-интерферон, 3 млн Ед № 6 с хирургическим удалением кондилом) уровень рецидивов был достоверно выше и составил 17,3% [15].

Помимо генитальных форм ВПЧ показана эффективность аллоферона в терапии пролиферативных изменений кожи, в т.ч., индуцированных ВПЧ. В исследование таких пациентов (n=109) вошли больные с подошвенными бородавками (n=46), остроконечными кондиломами (n=16), себорейными кератомами (n=47). Аллокин-Альфа^® влиял на долговременные результаты лечения. Спонтанный регресс кератом отмечен после третьего курса аллоферона у 65% пациентов и ни у одного из 18 пациентов в группе сравнения. Рецидивы бородавок и остроконечных кондилом в течение 12 мес наблюдения зарегистрированы у 27% участников группы сравнения и лишь у 5,6% пациентов основной группы, при остроконечных кондиломах – ни у одного из 9 пациентов основной группы и лишь у 2 (28,6%) в группе сравнения [16]. При папилломах и кератомах у 65,5% пациентов основной группы после третьего курса препарата Аллокин-Альфа^® наблюдали спонтанный регресс или значительное уменьшение размеров более трети элементов. Подобного эффекта не было ни у одного из 18 пациентов в контроле [17].

Аллоферон улучшает результаты лечения пациентов с тяжелой лейкоплакией полости рта (n=56). В частности, препарат (1 мг № 6 подкожно ч/сут) эффективен в комплексной терапии пациентов с веррукозной формой лейкоплакии (n=30, 18 женщин и 12 мужчин, возраст 34–72 лет), развитие которой ассоциировано с наличием ВПЧ-16. У всех 19 больных основной группы после проведения курса лечения препаратом Аллокин-Альфа^® наблюдалось уменьшение площади распространения гиперкератоза на участках, иссечение которых не проводилось. Гистологический мониторинг указал на постепенное восстановление слоистой структуры с четким контрастом эпителия и соединительной ткани, что снизило риск рецидивов [18].

Кроме того, аллоферон эффективен в терапии ВПЧ-индуцированных поражений эпителия внутренних органов. Показана эффективность препарата (1 мг № 6 подкожно ч/сут) в комплексной терапии хронического рецидивирующего папилломавирусного цистита у женщин (n=46). При использовании аллоферона уже через 1 мес после начала терапии отмечены достоверное снижение болевой симптоматики, улучшение качества жизни, снижение уровня лейкоцитов и эритроцитов в моче. Цитологическое исследование мочи продемонстрировало снижение характерного признака папилломавирусного поражения слизистой мочевого пузыря (койлоцитоза): через 6 мес от начала терапии в группе получавших аллоферон койлоциты в моче не обнаружены, тогда как в контрольной группе они выявлены у 8 (33,3%) пациенток [19].

Поражения шейки матки

Изменения эпителия шейки матки, индуцируемые ВПЧ, включают остроконечные кондиломы, цервикальные интраэпителиальные неоплазии (англ. cervical intraepithelial neoplasia, CIN) и опасны тем, что существенно повышают риск опухолевых заболеваний. Наиболее опасными считаются «онкогенные» типы ВПЧ-16 и ВПЧ-18, вызывающие выраженную дисплазию и существенно повышающие онкориск (найдены у 70% пациенток с раком шейки матки). В терапии цервикальной неоплазии, ассоциированной с ВПЧ, аллоферон корректирует нарушения локального иммунитета, обусловленные дисбалансом биосинтеза цитокинов, способствуя нормализации цитокинного статуса пациенток в контексте противовирусной защиты, что сокращает количество рецидивов и приводит к полному выздоровлению [20, 21].

Комплексная терапия препаратом Аллокин-Альфа^® в дозе 1 мг (лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения) у пациенток 18–44 лет с CIN I–II степеней (n=50) приводила к лучшим результатам лечения по сравнению с базовой терапией (по данным расширенной кольпоскопии, генотипирования ВПЧ, оценки ВН, гистологического обследования через 3 и 6 мес) [22].

Аллоферон в комбинированной терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки (n=42) позволил добиться снижения ВН и нормальной кольпоскопической картины. До начала лечения низкая ВН была у 1 пациентки (3,7%), умеренная – у 25 (92,6%), высокая – у 1 (3,7%). Через 3 мес после курса терапии доля пациенток с отрицательными и клинически незначимыми результатами ПЦР на ВПЧ составила 89%, тогда как в контроле ВН сохранилась у всех (100%) пациенток [23].

Показана эффективность аллоферона в терапии CIN I степени на фоне ПВИ (n=98): повышение уровня ИЛ-18 и, как следствие, активация интерферона-гамма (что соответствует высокой степени элиминации ВПЧ), снижение уровней каспазы-3 и каспазы-9 (что соответствует цитопротекции) [24].

Терапия аллофероном у пациенток с ВПЧ-ассоциированными CIN II степени (n=194) приводила к снижению ВН ВПЧ в 141 раз в 70% случаев. Частота элиминации ВПЧ увеличилась от 54% (контрольная группа) до 95% (аллоферон + стандартная терапия). Частота рецидивов через 12 мес в основной группе снизилась в 7,4 раза по сравнению с контрольной группой [25].

Применение аллоферона при эксцизионных вмешательствах у пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки (n=57, возраст 38,3±6,3 года) достоверно снижало площадь патологических изменений и толщину ацетобелого эпителия, что позволило уменьшить объем хирургического вмешательства. Через 60 дней после окончания комбинированного лечения отмечено снижение числа позитивных сигналов РНК онкобелка p16ink4a в 2 раза (60% до лечения, 30% после него). У 23 (77%) пациенток, получивших терапию аллофероном, выявлено достоверное снижение ВН, у 5 (17%) она не изменилась, и только у 2 (7%) выросла на фоне отрицательного p16ink4a и уменьшения цитологических повреждений. В группе сравнения у 6 (22%) обследованных выявлено повышение ВН (p>0,005), у 16 (78%) значение показателя ВН не изменилось. Побочных реакций при применении препарата не зафиксировано [26].

В терапии дисплазий шейки матки с кератозом (n=76) применение препарата Аллокин-Альфа^® (1 мг № 6 подкожно ч/сут) в сочетании с интерфероном в форме суппозиториев (1 000 000 МЕ/сут, 14 сут) и с последующей диатермоэксцизией зоны трансформации положительная динамика кольпоскопии наблюдалась через 3 нед после окончания курса лечения. Кольпоскопия показала достоверно более частое уменьшение площади и степени выраженности поражения на фоне применения аллоферона (87%, контроль – 63%), причем кольпоскопически нормальные результаты были получены для 97% (контроль – 32%) [27].

Применение аллоферона у пациенток с тяжелыми ВПЧ-обусловленными интраэпителиальными неоплазиями шейки матки II–III степеней перед эксцизией зоны трансформации (n=60, ВН>20 RLU) достоверно снижало ВН в 72% случаев, а медиана значений NS2-теста на гепатит С достоверно уменьшилась с 340 до 68 ед. (р=0,035). В группе контроля ВН не сократилась ни у одной пациенток, а наоборот: у 26 из 28 отмечен рост ВН (р<0,0001) [28].

Обзор исследований аллоферона в терапии CIN включил 646 пациенток (361 получала аллоферон, а 285 составили группу контроля) и показал высокую эффективность аллоферона в отношении ПВИ в монотерапии (85%: элиминация ВПЧ – 32%, значимое снижение ВН – 53%) и в комплексной терапии (93%: элиминация ВПЧ – 89,7%, снижение ВН – 3,3%). В монотерапии клиническая эффективность составила 80%, в комплексной терапии – 97% [29].

Следует отметить позитивные отдаленные (через 1 год и более) эффекты аллоферона в терапии CIN II степени (n=86). Использование комбинации «эксцизии + аллоферон» продемонстрировало достоверно более приемлемую кольпоскопическую картину даже через 18 мес после окончания терапии [30]. Показана эффективность аллоферона в терапии ВПЧ-индуцированных CIN I–II степеней в течение достаточно продолжительного времени после окончания терапии (18 мес)².

Хронический эндометрит и повторное невынашивание

Хронический эндометрит (ХЭ) – вялотекущее воспаление слизистой матки, которое является одной из причин повторного невынашивания, замерших беременностей и бесплодия. Оно нарушает имплантацию эмбриона, изменяя структуру эндометрия, кровоснабжение и гормональную рецептивность. ХЭ развивается из-за острых процессов, внутриматочных вмешательств и, чаще всего, инфекций (прежде всего, ВПЧ). Лечение инфекционных форм ХЭ включает антибактериальную и противовирусную терапию, физиотерапию, гормональную терапию. Своевременное лечение ХЭ значительно повышает шансы на успешную беременность [31].

В эксперименте у мышей аллоферон тормозил развитие ХЭ, вызванного бактериальными липополисахаридами, посредством ингибирования сигнального каскада инфламмосомы-интерлейкинов (NLRP3/CASP1/ИЛ-1/ИЛ-18) [32].

Аллоферон эффективен в прегравидарной подготовке пациенток с вирусным ХЭ [32]. В сочетании со стандартной антибактериальной, антимикотической терапией, приемом противопротозойных средств при прегравидарной подготовке у пациенток с повторным невынашиванием беременности (привычным выкидышем) и с хроническим эндометритом (n=25) он стимулировал эрадикацию бактериальных и грибковых возбудителей и вирусных агентов на фоне значительного улучшения морфологии эндометрия [31].

Применение аллоферона (1 мг № 9) в терапии вирус-ассоциированного ХЭ у пациенток 25–37 лет с бесплодием и инфекцией ВПЧ (n=33) показал, что по сравнению с контролем (валацикловир 500 мг/сут, 30 сут) удельный вес элиминации ВПЧ составил 71,4% (контроль – 17%, p=0,008) [34].

Вирус простого герпеса

ВПГ – распространенная вирусная инфекция, которая возникает, как правило, на фоне ослабления иммунитета и проявляется в виде болезненных высыпаний, пузырьков и язв на коже и слизистых, астении, повышения температуры и болей в мышцах. Вирусы типа ВПГ-1 чаще всего вызывают «простуду на губах», а типа ВПГ-2 – генитальный герпес. Неонатальный герпес, возникающий при передаче от матери к ребенку во время родов, может быть весьма опасен для здоровья новорожденного. При сильно ослабленном иммунитете герпес способен поражать глаза (кератит, конъюнктивит), нервную систему (энцефалит, менингит) и внутренние органы (прежде всего, печень).

Тесты in vitro с использованием клеточной линии Vero показали достоверное ингибирование репликации ВПГ-1 аллофероном [35]. Применение препарата Аллокин-Альфа^® (1 мг № 6 подкожно ч/сут) в терапии рецидивирующей герпесной инфекции приводило к достоверному уменьшению продолжительности и тяжести текущего и последующего рецидивов, удлинению периода ремиссии, уменьшению частоты рецидивов, повышению функциональной активности NK-лимфоцитов, сокращению продолжительности болевого синдрома, чувства жжения и других симптомов [36].

Аллоферон (1 мг № 6 подкожно ч/сут) улучшал результаты комплексной терапии пациенток репродуктивного возраста, инфицированных ВПГ, с цитологическими и кольпоскопическими признаками плоской и экзофитных кондилом и CIN низкой степени (n=60). Препарат применялся в период лечения аргоноплазменной аблацией. В контроле участницы получали 1000 мг/сут ацикловира (7 сут). Через 6 мес терапии тест на вирус был отрицательным у 28 (90,3%) пациенток на аллофероне и у 20 (69%) в контроле (р<0,05). Число рецидивов ВПГ-инфекции за период наблюдения было достоверно ниже в основной группе. Серьезных нежелательных явлений не отмечено ни в одном случае [37].

Сравнение аллоферона с ацикловиром в терапии пациенток с генитальной формой хронического рецидивирующего ВПГ (n=60) показало, что при высокой частоте рецидивов герпеса противовирусная терапия препаратом Аллокин-Альфа^® более эффективна, чем стандартная терапия. Аллоферон способствовал уменьшению клинических проявлений ВПГ, сокращению продолжительности рецидивов и заметному снижению их частоты в отдаленном периоде [38].

Лечение аллофероном (дозы 0,1, 1, 10 мг/сут) у пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом достоверно снижало продолжительность и тяжесть текущего и последующего рецидивов, увеличивало продолжительность ремиссии, уменьшало частоту последующих рецидивов. Клиническая эффективность была сопоставима с эффективностью терапии ацикловиром (7 или 30 сут) [39].

Прегравидарная и антенатальная профилактика аллофероном рецидивов ВПГ положительно влияет на течение беременности и на состояние здоровья новорожденных, снижая риск внутриутробного инфицирования плода в 22 раза. Применение препарата у беременных с рецидивирующей ВПГ-инфекцией (n=342) на догестационном этапе и рекомбинантного интерферона альфа-2b в антенатальном периоде снижало частоту осложнений гестации, в т.ч. внутриутробного инфицирования ВПГ и угнетения неспецифического иммунитета новорожденных [40].

При применении аллоферона в терапии ВПГ у пациентов с метаболическим синдромом помимо активации клеточного иммунитета (клетки иммунотипа CD4+CD25+Foxp+) отмечены положительные изменения липидного профиля и снижение уровней биомаркеров системного воспаления [41].

Аллоферон (1 мг № 6 ч/сут) в терапии иммунокомпрометированных пациентов с хронической непрерывно рецидивирующей герпесвирусной мочеполовой инфекцией нормализовал уровни биомаркеров Т-лимфоцитарного иммунитета (CD3+, CD8+, CD4+, CD16+, CD22+, HLA-DR, CD25+) и цитокинового профиля (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, интерферона альфа, интерферона гамма, ФНО-α), что приводило к улучшению клинико-лабораторных показателей пациентов, снижая частоту рецидивов и их продолжительность [42].

Смешанные вирусные и бактериально-вирусные инфекции

Применение препарата Аллокин-Альфа^® в терапии пациентов со смешанной бактериально-вирусной инфекцией гениталий (n=35) способствовало улучшению клинической картины и снижению вирусно-бактериальной нагрузки в 72% случаев [43]. При терапии ВПЧ после электроэксцизии подкожное введение препарата как активатора иммунологической защиты от патогенов показало снижение вероятности рецидива. В комплексе с антибактериальной терапией он был эффективен при терапии микоплазматической, уреаплазматической и хламидийной инфекций [44].

Описано использование препарата Аллокин-Альфа^® в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы, осложненных экскреторно-токсической формой бесплодия, у мужчин 18–45 лет (n=67). Больные страдали хроническим простатитом, хроническим простатовезикулитом, хроническим уретропростатитом, у всех были установлены инфекционные возбудители заболеваний. Пациенты контрольной группы получали традиционную терапию (этиотропные препараты, альфа-адреноблокаторы и др.). Включение препарата Аллокин-Альфа^® в комплексную терапию способствовало более быстрой и полной эрадикации возбудителей инфекции, а также нормализации показателей спермограммы [45].

Аллоферон (1 мг № 6 подкожно ч/сут) также был эффективен в терапии смешанной вирусной инфекции (ВПГ, ВПЧ) с клиническими проявлениями в виде генитальных кондилом у пациенток 20–42 лет (n=50). По сравнению со стандартной терапией в контроле (интерферон альфа-2b 3 млн ед. № 10) применение аллоферона приводило к лучшим клиническим исходам лечения кондиломатозных поражений половых органов, уменьшению количества высыпаний через 6–12 дней после начала терапии, степени диспластических изменений шейки матки. Важно подчеркнуть отсутствие рецидивов при употреблении аллоферона (в группе сравнения у 32% пациенток был установлен рецидив заболевания). Побочных эффектов в результате применения препарата Аллокин-Альфа^® зарегистрировано не было. У 76% пациенток в контроле, получавших интерферон альфа-2b, наблюдались выраженные гриппоподобные симптомы, требующие дополнительного назначения дезинтоксикационных препаратов. Элиминация ВПЧ установлена в 92% случаев при применении аллоферона (в группе сравнения – 78%), элиминация ВПГ – в 96% случаев (в группе сравнения – 75%) [46].

Вирус гепатита

Показана эффективность препарата Аллокин-Альфа^® в терапии простого и опоясывающего герпеса, ХВГ типов В и С, острых респираторных вирусных инфекций [47]. Аллоферон стимулирует лейкопоэз у пациентов с ХВГ, нормализуя исходно сниженный уровень лейкоцитов и усиливая отклик на терапию альфа-интерфероном, также улучшая субъективное состояние пациентов [48].

Применение препарата Аллокин-Альфа^® в терапии пациентов с ХВГ типов В и С с лейкопенией (n=76) достоверно снизило встречаемость лейкопении и нейтропении на фоне увеличения уровней лейкоцитов и сегментоядерных нейтрофилов (р<0,05) [49].

Коррекция лейкопении препаратом Аллокин-Альфа^® (1 мг № 18 подкожно ч/сут) у пациентов 18–36 лет с ХВГ типа С, получающих комбинированную противовирусную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином (n=65), оказалась успешна в 75% случаев, что дает возможность провести большинству пациентов весь курс лечения без снижения дозы интерферона [1].

Другие бактериальные и вирусные патогены

Показана эффективность аллоферона (1 мг № 6–9 подкожно ч/сут) в терапии пациентов с вирусным иридоциклитом (n=41). Исходно у больных отмечен дефицит Т-хелперов и снижение содержания CD4-лимфоцитов. После курсового лечения аллофероном значительно выросли число Т-лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс и уровни CD16 (NK-лимфоциты, от 7,56±1,25 до 17,7±1,86), процента Т-лимфоцитов (от 38,2±0,5% до 63,4±1,2%), снизилась концентрация CD19-лимфоцитов (от 24,4% до 21,8%), что указывает на улучшение противовирусного иммунитета. Лечение привело к купированию воспалительного процесса, улучшению остроты зрения, нормализации клеточного и гуморального иммунитета [50].

Терапия препаратом Аллокин-Альфа^® у пациентов с острыми и хроническими передними и задними увеитами вирусной этиологии (n=61) привела к достоверному повышению уровня интерферона гамма в крови в 1,6 раза (соответствует стимулированию аллофероном NK-лимфоцитов к синтезу и секреции интерферонов), позволила сократить срок лечения в 2 раза, частоту рецидивов в 3 раза и повысить остроту зрения в 2 раза (на фоне стихания всех признаков воспаления глаза) [50].

Лечение аллофероном (1 мг № 6 ч/сут) рожи (стрептококковая инфекция мягких тканей) с вторичным иммунодефицитом по относительному гиперсупрессорному типу (n=38) снижало симптоматику и иммунодефицит, тем самым обеспечивая наиболее благоприятные исходы лечения, включая устранение рецидивов [51].

Получены свидетельства клинической эффективности аллоферона в терапии инфекций, вызванных вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), который является одним из факторов этиопатофизиологии рассеянного склероза. Среди факторов взаимодействия иммунной системы с ВЭБ, способствующих развитию рассеянного склероза, следует отметить сниженную цитотоксическую активность NK-лимфоцитов против клеток, проявляющих перекрестную реактивность к антигенам ВЭБ. Последнее делает перспективным применение средств, усиливающих активность NK-лимфоцитов, в частности аллоферона [52].

Использование аллоферона (1 мг № 9 подкожно ч/сут) в терапии пациентов, инфицированных ВЭБ (n=59, 45 женщин и 14 мужчин, средний возраст 32,5±1,8 года), приводило к отрицательным результатам ПЦР у 59,7% пациентов, в контроле (валацикловир per os 500 мг 2 раза в сутки) отрицательные результаты ПЦР отмечены только в 27,3% случаев [53]. Аллокин-Альфа^® может быть рекомендован для лечения хронического ВЭБ в дозе 1 мг подкожно ч/сут при курсовой дозе не менее 9 инъекций [54].

Интересно подчеркнуть комплексное воздействие аллоферона на полиорганную патологию, установленное в результате проведения экспериментальных исследований по терапии алеутской болезни норок (опасная парвовирусная инфекция куньих, характеризующаяся хроническим течением, тяжелыми иммунокомплексными поражениями). Ключевую роль в исходе болезни играет поражение почек, связанное с развитием гломерулонефрита.

Исследования на норках породы «сапфир» показали достоверное снижение смертности на фоне уменьшения интенсивности плазмоцитарной инфильтрации органов и тканей. Аллоферон способствовал торможению дисфункции почек, снижая содержание в крови общего белка на 19,6%, глобулинов – на 24,4%, мочевины – в 2 раза, креатинина – в 1,5 раза. Показатели аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы оказались ниже в 2,5 и 1,6 раза соответственно (что указывает на улучшение функции печени) [55]. Гистологическое исследование тканей норок показало отсутствие очагов кровоизлияний при приеме аллоферона, в то время как в контроле наблюдались тяжелые полиорганные поражения³. Средняя масса самок, получавших Аллокин-Альфа^®, была выше на 19,7%, самцов – на 15,6% в сравнении с контролем. Норки при приеме аллоферона в опытной группе имели крепкое и пропорциональное телосложение, животные были очень подвижны и живо реагировали на внешние раздражители, тогда как в контроле наблюдались сниженная реакция, вялость и сонливость. Помимо прочего, у норок в опытной группе нормализовались процессы пищеварения. Не выявлено клеток кишечного эпителия, пигментов крови, присутствия растворимого белка в фекалиях норок из опытной группы, в отличие от контрольной, что указывает на сохранность эпителия желудочно-кишечного тракта, приводящую к нормализации процесса пищеварения [56]. Таким образом, помимо противовирусного и антибактериального действия аллоферон также способствует торможению развития полиорганной патологии.

Механизмы действия / Mechanisms of action

По фармакологическому действию аллоферон (действующее начало препарата Аллокин-Альфа^®) является эффективным индуктором синтеза эндогенных интерферонов и активатором Т-лимфоцитов NK-типа, что способствует распознаванию и переработке цитотоксическими Т-лимфоцитами зараженных и поврежденных клеток тканей [57].

Однако описанный выше общий механизм действия аллоферона как индуктора интерферона не изучен на достаточно детальном уровне. В самом деле, для индукции интерферона должны быть соблюдены следующие условия:

– аллоферон должен специфически взаимодействовать с таргетным белком-рецептором (или белками-рецепторами) протеома человека;

– белок-рецептор аллоферона должен активировать определенный сигнальный каскад (или каскады):

– сигнальный каскад должен активировать биосинтез интерферона (посредством активации транскрипции гена, усиления синтеза белка-интерферона, усиления секреции интерферона и т.д.).

К настоящему времени не имеется достоверных и верифицированных данных о таргетных белках протеома, с которыми интерферон может взаимодействовать. Фундаментальные и клинические исследования показали, что аллоферон быстро (за часы) проникает в плазму крови, где взаимодействует с иммунокомпетентными клетками, причем эффект сохраняется в течение 7 сут после введения. Попадая внутрь клеток, он быстро проникает в цитоплазму и концентрируется в ядрах и вокруг них [58]. Концентрация аллоферона внутри и вокруг ядер клеток указывает на возможность того, что таргетный белок-рецептор является внутриядерным белком (наподобие, скажем, стероидных рецепторов), который, вероятно, напрямую влияет на транскрипцию генов. Данный вопрос требует проведения детального биоинформационного исследования и биофизического моделирования соответствующих белков-рецепторов.

Анализ сигнальных каскадов реактома человека, на которые могут действовать таргетные белки аллоферона, осложнен тем, что установленные в экспериментальных и клинических исследованиях изменения экспрессии генов, уровней белков, активности тех или иных каскадов могут иметь вторичный характер. Иначе говоря, нельзя исключить ситуацию, при которой таргетный белок аллоферона изменяет активность каскада или экспрессию генов в одном виде клеток (для примера, в печени) и уже эти изменения, отразившиеся на уровнях белков или метаболитов плазмы, воздействуют на лимфоциты. Поэтому изменения в активности белков или экспрессии генов, наблюдаемые при воздействии аллоферона, будут иметь множественные интерпретации, подтверждение или опровержение которых может быть осуществлено только посредством проведения дополнительных экспериментов.

Информация о воздействии аллоферона на экспрессию генов и активность сигнальных каскадов фрагментарна и разрозненна. Исследования изменений генной экспрессии показали, что аллоферон влияет на экспрессию генов человека SLC6A14, IL22R, TGFJ31, FOXP3, перфорина и NKR2B4. Ингибируя экспрессию гена белка-транспортера аминокислот SLC6A14, аллоферон снижает обеспеченность опухолевых клеток глутамином [59]. Он торомозит экспрессию рецептора ИЛ-22 (ген IL22R) в модели псориаза, вызванного имиквимодом. В клетках в культуре аллоферон снижал экспрессию рецептора ИЛ-22R в псориазоподобных кератиноцитах, обработанных ФНО-α, что было подтверждено результатами экспериментов на мышах [60].

Применение препарата Аллокин-Альфа^® в терапии пациенток с хронической ПВИ уменьшало экспрессию генов ингибирующего цитокина TGFJ31 и транскрипционного фактора FOXP3, что соответствует улучшению иммунномодуляции на уровне регуляторных лимфоцитов и усилению противовирусного ответа организма [61]. Увеличивая экспрессию перфорина/гранзима B и NK-рецепторов 2B4 (ген NKR2B4), активирующих NK-лимфоциты, аллоферон усиливает цитотоксичность NK-лимфоцитов против опухолевых клеток [62]. Как было отмечено выше, простейшим объяснением его влияния на транскрипцию генов является связывание с внутриядерным белком-рецептором, который непосредственно воздействует на транскрипцию генов.

Исследования активности сигнальных каскадов указали на влияние аллоферона на сигнальные пути ядерного фактора каппа В (англ. nuclear factor kappa В, NF-κB), нуклеотид-связывающего олигомеризационного доменоподобного рецептора, содержащего пириновый домен 3 (NLRP3), и каспаз, вовлеченных в процесс апоптоза. Аллоферон усиливает NK-лимфоциты, активируя сигнальный путь NF-κB посредством регуляции окислительно-восстановительного потенциала, что влияет на синтез интерферонов [63]. Аллоферон-1 смягчает остеопороз, вызванный дефицитом эстрогена (овариэктомия у мышей), за счет подавления сигнального пути NLRP3/каспаза-1/ИЛ-1β/ИЛ-18, что указывает на возможность его применения в адъювантной терапии постменопаузального остеопороза [64]. При использовании аллоферона в лечении пациенток с патологиями шейки матки, ассоциированными с ВПЧ, показано воздействие на апоптоз с участием каспазы-3 и каспазы-9⁴.

Противовоспалительное действие / Anti-inflammatory action

Косвенные указания на противовоспалительное действие аллоферона были получены при изучении клинической динамики, наблюдаемой при использовании препарата в терапии заболеваний, вызываемых ВПЧ, ВПГ, ХВГ, смешанными инфекциями (соответствующие публикации были процитированы ранее). Экспериментальные исследования позволили получить прямые доказательства противовоспалительного действия аллоферона.

В эксперименте аллоферон (22 мг/кг внутрибрюшинно) смягчал острые воспалительные реакции на каррагинановой модели отека лапы у мышей. Он предотвращал экссудацию и приток нейтрофилов в плевру мышей, а также миграцию нейтрофилов в стимулированные каррагинаном воздушные мешочки. Введение аллоферона подавляло экспрессию провоспалительных цитокинов ФНО-α, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP1), ИЛ-5, указывая на новые возможности использования препарата в терапии острых воспалительных состояний [65].

В эксперименте также был продемонстрирован противовоспалительный эффект аллоферона при астме, вызванной овальбумином у мышей. Препарат значительно снизил количество эозинофилов, макрофагов и нейтрофилов в бронхоальвеолярной жидкости. Биосинтез ИЛ-5 и ИЛ-17 также снижался, а показатели общего иммуноглобулина не изменялись. Эффекты аллоферона синергически усиливались при применении преднизолона (2,5 мг/кг) [66].

Аллоферон облегчает колит в модели воспалительного заболевания кишечника, вызванного декстрансульфатом, у мышей. Колит индуцировали путем введения декстрансульфата в питьевую воду в течение 7 дней, что приводило к отеку, эрозии эпителия, инфильтрации лейкоцитов. Аллоферон сокращал эти провоспалительные изменения, также снижая повышенный уровень ИЛ-6, ингибировал вызванную ФНО-α деградацию эпителия [67].

При введении в желудочек головного мозга крыс аллоферон оказывает антиноцицептивный эффект в тестах на погружение хвоста и на горячей пластине, не проявляя какого-либо явного токсического воздействия на центральную нервную систему [68].

В эксперименте аллоферон тормозил развитие эндометрита, вызванного бактериальными липополисахаридами у мышей, посредством ингибирования сигнального каскада инфламмосомы-интерлейкинов (NLRP3/CASP1/ИЛ-1/ИЛ-18). В частности, препарат снижал основные клинические признаки эндометрита (покраснение, отек и застой кровообращения), одновременно восстанавливая структурную целостность эндометрия. Это сопровождалось торможением экспрессии ключевых провоспалительных медиаторов, таких как NLRP3, цистеин-аспартат-специфическая протеаза-1 (CASP1), ИЛ-1β и ИЛ-18, что соответствовало снижению активности провоспалительного сигнального каскада NLRP3/CASP1/ИЛ-1β/ИЛ-18 [32].

Установлен противовоспалительный эффект аллоферона при воспалении кожи, индуцированном ультрафиолетом, который достигается посредством снижения уровня провоспалительных цитокинов. Аллоферон сокращал продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-18 как на уровне мРНК, так и на уровне белков, ингибировал митоген-активируемую протеинкиназу p38, индуцированную ультрафиолетовым излучением [69].

Противоопухолевые эффекты / Antitumor effects

Фундаментальные и клинические исследования показали эффективность аллоферона в терапии предраковых состояний и опухолевых заболеваний. Препарат усиливал цитотоксичность NK-лимфоцитов против опухолевых клеток посредством повышения секреции перфорина/гранзима B и экспрессии NK-рецепторов 2B4, активирующих NK-лимфоциты. Противоопухолевый эффект аллоферона был подтвержден in vivo, продемонстрированы эффективное замедление роста опухоли в ксенотрансплантационной модели у мышей и усиление экзоцитоза гранул из NK-лимфоцитов [62].

Аллоферон влияет на чувствительность к химиотерапии рака поджелудочной железы доксорубицином, регулируя экспрессию белка-транспортера SLC6A14. Известно, что опухолевые клетки поглощают большое количество глутамина для обеспечения быстрой пролиферации, что связано с повышением экспрессии аминокислотного транспортера SLC6A14. Воздействие аллоферона на опухолевые клеточные линии Panc-1 и AsPC-1 в течение 3 нед привело к снижению экспрессии SLC6A14 и уменьшению всасывания глутамина, что соответствует торможению прогрессирования опухоли [60]. Аллоферон усиливал ингибирующую активность доксорубицина в пролиферации опухолевых клеток линии P388D1 (макрофагоподобная клеточная линия мыши с лимфомой) [63].

В эксперименте подтверждена противоопухолевая активность аллоферона-1 у мышей линии DBA/2, которым были трансплантированы клетки мышиной лейкемии линии P388. Аллоферон-1 применялся отдельно или в комбинации с традиционной цитотоксической химиотерапией (смесь циклофосфамида, доксорубицина и винкристина). Монотерапия препаратом продемонстрировала умеренную противоопухолевую активность, сопоставимую с низкодозовой химиотерапией. При сочетании аллоферона-1 и цитотоксических лекарственных препаратов в режиме пульсовой иммунохимиотерапии комбинированная противоопухолевая активность явно превосходила активность методов лечения, применяемых по отдельности [70][71].

Проведен ряд клинических исследований, продемонстрировавших целесообразность использования аллоферона при различных формах рака шейки матки, этиопатогенез которого обусловлен инфекцией ВПЧ. Иммунокоррекция аллофероном (1 мг № 6 подкожно ч/сут) в комплексной терапии пациенток с раком шейки матки стимулировала снижение уровней CD19+, Т-регуляторных (Treg) клеток, активированных CD3+HLA-DR+ клеток, что соответствует минимизации воспалительного компонента патофизиологии [72]. Аллоферон совместно с изолированным лазерным лечением предопухолевых заболеваний шейки матки (n=177, генотипы ВПЧ высокой канцерогенности) позволил достигнуть эффективность лечения 95,7% и предупредить рецидивы [61].

Аллоферон стимулирует снижение уровней онкобелка Е6 (вирусный белок, вырабатываемый высокоонкогенными типами ВПЧ) в терапии опухолей шейки матки (n=237). Пациенткам 1‑й основной группы (n=84) проводили стандартную неоадъювантную химиотерапию (НАХТ), 2‑й основной группы (n=93) – модифицированную НАХТ с предварительным сеансом плазмафереза и аллоферона, 1-ю контрольную группу составили пациентки с хирургическим лечением на первом этапе (n=40), 2-ю контрольную группу – пациентки без опухоли шейки матки, положительные по ВПЧ (n=20). Наименьшие значения онкобелка Е6 зарегистрированы в группе пациенток с положительным статусом ВПЧ без опухоли шейки матки. После модифицированной НАХТ уровень белка Е6 в ткани опухоли оставался в 4,6 раза выше по сравнению с интактной тканью, однако в этой группе отмечены минимальные значения онкобелка Е6 среди всех групп пациенток с раком шейки матки. В ткани опухоли уровень онкобелка Е6 был достоверно ниже, чем в аналогичном образце 1‑й основной группы (в 3,3 раза) и в 8 раз ниже по сравнению с 1‑й контрольной группой. В ткани перифокальной зоны пациенток 2‑й основной группы уровень белка Е6 был в 1,9 раза ниже, чем в аналогичном образце 1‑й основной группы, и в 2,2 раза ниже, чем в 1‑й контрольной группе. Таким образом, применение аллоферона в комплексной терапии опухолей шейки матки влияет на ключевое звено цервикального канцерогенеза [73].

Аллоферон, применяемый на фоне плазмафереза у пациенток с раком шейки матки, эффективно корректирует иммунный статус. Анализ профилей цитокинов указал на минимальные провоспалительный и неопластический компоненты у больных, прошедших терапию аллофероном (в частности, снижение уровней ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-8, ИЛ-10) [73]. Коррекция иммунного статуса пациенток с раком шейки матки посредством аллоферона и плазмафереза приводила к снижению уровня Treg-лимфоцитов, а при проведении только полихимиотерапии происходило его повышение. Воспалительный и неопластический компоненты нормализовались, на что указывает достоверное уменьшение показателей ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-8, ИЛ-10 по сравнению с контролем [74].

Плазмаферез и применение аллоферона в терапии пациенток с местно-распространенными формами рака шейки матки (n=72) позволяет в более короткие сроки добиться регрессии опухоли и выполнить оптимальный объем хирургических вмешательств [75]. Комбинация неоадъювантной химиотерапии с лечебным плазмаферезом и иммунотерапией дает возможность быстрее достигнуть регрессии опухоли, увеличивает безрецидивную выживаемость пациенток, снижает частоту и выраженность осложнений, ингибирует метастазирование [76].

Сопровождение аллофероном плазмафереза и неоадъювантной химиотерапии (цисплатин, блеомицетин) у пациенток с раком шейки матки (n=237) показало, что максимальное количество полных регрессий опухоли наблюдалось именно при использовании аллоферона (25,8%, контроль – 3,6%). Аллоферон способствовал достижению опухолью операбельного статуса (94%, контроль – 55%) и сокращению числа необходимых для этого курсов химиотерапии: 3 курса НАХТ в контрольной группе было проведено в 69% случаев, на аллофероне – только в 22,6% случаев. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в контрольной группе составила 44,5±6,7%, в группе аллоферона – 69,3±6,4% [77].

При применении в кумулятивной дозе 24±2,0 мг (т.е. за весь курс) аллоферон эффективен при лучевой терапии рака орофарингеальной зоны у пациентов с ВПЧ-позитивным статусом. После 1‑го этапа облучения у 58% больных, получавших Аллокин-Альфа^®, прекратились боли, 37% перестало беспокоить чувство инородного тела в горле, 58% – запах изо рта, слабость и субфебрилитет. В контроле эффекты были достигнуты только в 23,8%, 19,0% и 28,6% случаев соответственно. Общий контролируемый эффект в основной группе установлен у 94,7% пациентов (р<0,05) при полной регрессии опухоли в 68,4% случаев и резорбции метастазов в лимфоузлах в 47,3% случаев (р<0,05), в контрольной группе при стандартной терапии – у 71,4%, 42,9% и 9,6% пациентов соответственно [78].

Общий вывод: фармакологические эффекты аллоферона / Key findings: fharmacological effects of alloferon

Таким образом, аллоферон, концентрируясь в ядрах клеток (в т.ч. лимфоцитов), снижает экспрессию генов белков SLC6A14, IL22R, TGFJ31, FOXP3, перфорина, NKR2B4, модулирует сигнальные пути NF-κB, NLRP3 и апоптоз через активность каспаз, индуцирует биосинтез интерферонов и активирует NK-лимфоциты. Эти аспекты фармакологического действия аллоферона стимулируют развитие выраженного противовирусного эффекта (в т.ч. против ВПЧ, ВПГ, ВЭБ, ХВГ, смешанных инфекций и др.). Противовирусные, противовоспалительные, противоопухолевые эффекты аллоферона обеспечивают клиническую эффективность в терапии различных акушерско-гинекологических патологий (поражения шейки матки, эндометрит, повторное невынашивание), мочеполовых инфекций, заболеваний глаз, пролиферативных изменений кожи (рис. 2).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Пептид аллоферон, индуцирующий биосинтез эндогенных интерферонов альфа и гамма, способствует улучшению иммунного статуса мужчин и женщин с различными вирусными инфекциями, включая ВПЧ (вызывает поражения шейки матки и эндометрия, провоцирующие привычный выкидыш), ВПГ, вирусы гепатита В/С, смешанные вирусные и бактериально-вирусные инфекции.

Хотя молекулярный механизм фармакологического действия аллоферона не очевиден (прежде всего, вследствие неизвестных таргетных белков-рецепторов протеома), доказательная база по аллоферону значительна (около 80 клинических исследований, включая те, результаты которых изложены в обзорных статьях). Клинические исследования независимо подтвердили эффективность и безопасность аллоферона (препарат Аллокин-Альфа^®) в терапии ВПЧ-ассоциированных дисплазий и рака шейки матки, хронического эндометрита, заболеваний глаз (иридоциклиты, увеиты), а также стрептококковой инфекции мягких тканей с вторичным иммунодефицитом.

Противовоспалительное действие органично дополняет иммуностимулирующие эффекты аллоферона, тем самым улучшая самочувствие и скорость выздоровления пациентов. Клиническая практика показала эффективность и безопасность аллоферона в составе комплексной противоопухолевой терапии рака шейки матки и профилактики этого заболевания.