Анализ влияния на бюджет применения акалабрутиниба в комбинации с венетоклаксом у пациентов с хроническим лимфолейкозом

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) – наиболее частая форма лейкозов у взрослых, характеризующаяся медленно прогрессирующим течением и высокой гетерогенностью клинических проявлений. В последние два десятилетия наблюдается стабильный рост выявляемости ХЛЛ за счет улучшения лабораторной диагностики и увеличения продолжительности жизни населения. По данным Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, в 2024 г. заболеваемость ХЛЛ составила 5081 случай [1].

Современные подходы к терапии ХЛЛ первой линии в российских и международных клинических рекомендациях в значительной степени унифицированы и основаны на стратификации больных по молекулярно-генетическим и клиническим критериям. У пациентов с ХЛЛ, имеющих немутированный статус гена IGHV и отсутствие делеции (17p) или мутаций в гене TP53, российские клинические рекомендации 2024 г. [2] отдают предпочтение современной таргетной терапии, обеспечивающей более длительную выживаемость без прогрессирования (ВБП) и лучшие показатели минимальной остаточной болезни по сравнению с традиционной химиоиммунотерапией. Больные с немутированным статусом IGHV относятся к группе повышенного риска, поскольку их опухолевые клетки сохраняют высокую пролиферативную активность и демонстрируют ограниченный ответ на классические режимы FCR или BR¹, традиционно применявшиеся у пациентов без аберраций TP53. Наиболее эффективными в этой категории признаны схемы, основанные на ингибиторах тирозинкиназы Брутона (иТКБ) – ибрутинибе, акалабрутинибе, занубрутинибе, используемых в режиме непрерывной терапии до прогрессирования или непереносимости, либо фиксированная комбинация (ФК) «венетоклакс + обинутузумаб», обеспечивающая ограниченную по времени терапию (12 мес) и стойкую ремиссию.

В последние годы ХЛЛ все чаще рассматривается не только как онкогематологическое заболевание, но и как важная социально-экономическая проблема, требующая рационального распределения ресурсов здравоохранения. В условиях ограниченного бюджета и постоянного роста стоимости противоопухолевой терапии оценка экономической эффективности современных схем лечения ХЛЛ в Российской Федерации (РФ) становится приоритетной задачей. Ранее было показано, что применение акалабрутиниба у пациентов с ХЛЛ высокого риска с экономической точки зрения является более предпочтительной опцией как в терапии первой линии по сравнению с назначением ибрутиниба и ФК «венетоклакс + обинутузумаб», так и при терапии рецидивов и рефрактерных форм по сравнению с использованием ибрутиниба и ФК «венетоклакс + ритуксимаб» за счет меньшей стоимости и сопоставимой эффективности [3].

С июня 2025 г. для акалабрутиниба расширен спектр показаний, зарегистрировано применение в комбинации с венетоклаксом для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, ранее не получавших терапию [4].

Результаты рандомизированного исследования AMPLIFY показали, что ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» обеспечивает статистически значимое улучшение ВБП по сравнению с традиционной химиоиммунотерапией. Через 36 мес ВБП составляла 76,5% для режима «акалабрутиниб + венетоклакс» и 66,5% в группе химиоиммунотерапии (отношение рисков (ОР) «прогрессия/смерть» 0,65; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,49–0,87; p=0,004) [5]. При этом ВБП после цензурирования по причине COVID‑19 составила 78,8% для ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» и 72,0% в группе химиоиммунотерапии (ОР 0,71; 95% ДИ 0,52–0,98; p=0,0356) [5].

Фиксированная длительность, полностью пероральный прием и относительно низкая токсичность представляют собой важный шаг к более безопасной и устойчивой терапии ХЛЛ, что особенно актуально для долгосрочного контроля заболевания и повышения качества жизни пациентов.

Учитывая вышеизложенное, актуальным является проведение оценки экономических последствий (анализа влияния на бюджет, АВБ) при расширении практики использования ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» в рамках льготного лекарственного обеспечения.

Цель – провести АВБ применения ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» у взрослых пациентов с впервые установленным ХЛЛ, немутированным геном IGHV и без делеции 17p или мутаций в гене TP53 в сравнении с текущей практикой терапии первой линии в РФ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

В ходе исследования построена аналитическая модель принятия решений в MS Excel (Microsoft, США), которая позволяет провести АВБ при применении препарата акалабрутиниб в сочетании с венетоклаксом в сравнении с текущей практикой терапии первой линии у пациентов с ХЛЛ без мутированного статуса гена IGHV с отсутствием делеции 17p или мутаций в гене TP53.

Нормативные документы / Regulatory documents

При выполнении анализа руководствовались следующими документами:

– Требования к методологическому качеству клинико-экономических исследований лекарственного препарата и исследований с использованием анализа влияния на бюджеты бюджетной системы РФ (Приложение № 5.1 к Правилам формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи)²;

– Методические рекомендации по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи³ [6].

Анализ затрат / Cost analysis

В данном исследовании учитывались затраты только на лекарственную терапию.

Режимы дозирования

Для расчета затрат на лекарственную терапию использованы режимы дозирования, рекомендованные в инструкциях к применению препаратов:

– акалабрутиниб согласно инструкции назначается в дозе 100 мг 2 раза в сутки [4];

– акалабрутиниб в комбинации с венетоклаксом в первой линии терапии ХЛЛ назначается в режиме 100 мг (1 капсула) 2 раза в сутки до завершения 14 циклов терапии (каждый цикл длится 28 дней). Прием венетоклакса согласно ОХЛП [4][7];

– ибрутиниб согласно инструкции назначается в дозе 420 мг (3 капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки [8];

– ибрутиниб в комбинации с венетоклаксом согласно ОХЛП в первой линии терапии ХЛЛ следует назначать в качестве монотерапии в течение 3 циклов (1 цикл составляет 28 дней), с последующими 12 циклами терапии ибрутинибом совместно с венетоклаксом [7][8];

– занубрутиниб в первой линии терапии ХЛЛ согласно инструкции назначается в дозе 160 мг (2 капсулы) 2 раза в день [9];

– венетоклакс в комбинации с обинутузумабом в первой линии терапии ХЛЛ следует назначать в общей сложности 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов в качестве монотерапии согласно ОХЛП [10].

Стоимость лекарственных препаратов

Стоимость лекарственных препаратов (ЛП), входящих в текущую терапию, определяли по данным Государственного реестра предельных отпускных цен (ГРПОЦ)⁴, расчет проводили 21 ноября 2025 г.

В ГРПОЦ на момент расчета представлены 4 реестровые записи для международного непатентованного наименования (МНН) акалабрутиниб и 17 реестровых записей для МНН ибрутиниб. Согласно данным, доступным в Реестре изобретений РФ⁵ и Реестре евразийских патентов⁶, патентная защита референтных ЛП с торговыми наименованиями Калквенс^® (ЛП-№(002855)-(РГ-RU), АстраЗенека АБ, Швеция, МНН акалабрутиниб) и Имбрувика^® (РУ № ЛП-002811, ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, МНН ибрутиниб) продолжит действовать по меньшей мере до 2028 г.

Согласно сведениям о лекарственных средствах, вводимых в гражданский оборот в РФ, опубликованным на сайте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения⁷, в течение 2024–2025 гг. в гражданском обороте находились торговые наименования Калквенс^® и Ибрувика^®.

Также согласно данным электронных аукционов по закупке ЛП для государственных и муниципальных нужд за период с января по ноябрь 2025 г. закупок препаратов Акалабрутиниб-Промомед^® (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия), Ибрутиниб-Промомед^® (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия), Ибрутиниб-АМЕДАРТ^® (ООО «АМЕДАРТ», Россия) не осуществлялось. Соответственно, цены на эти препараты были исключены из расчета.

При расчете стоимости терапии дополнительно учитывали налог на добавленную стоимость (10%) (табл. 1).

В исследовании использовали только данные о стоимости полнодозной терапии с учетом допущения о равной частоте отказов от лечения.

Анализ влияния на бюджет / Budget impact analysis

В соответствии с п. 5.2.2 методических рекомендаций [6] и сроком формирования бюджета здравоохранения АВБ выполняли с 1-летней и 3-летней временной перспективой по следующим формулам:

АВБ (руб.) = С₁ – С₀,

АВБ (%) = С₁ / С₀ – 1,

где АВБ (руб.) и АВБ (%) – разница в суммарных затратах между текущим вариантом лекарственной терапии и ожидаемым (с использованием исследуемого ЛП); С₀ – суммарная стоимость терапии всех пациентов при базовом распределении; С₁ – стоимость терапии при потенциальном увеличении количества пациентов, использующих ФК «акалабрутиниб + венетоклакс».

Численность целевой популяции для проведения АВБ рассчитана на основании данных, представленных в статистических и эпидемиологических исследованиях [1], клинических рекомендациях [2], а также на основе опросного исследования врачей-онкогематологов⁸. Расчетное количество наивных пациентов с впервые установленным диагнозом ХЛЛ без мутированного статуса гена IGHV с отсутствием делеции 17p или мутаций в гене TP53 составило 697 человек (табл. 2).

В качестве гипотезы при проведении АВБ было принято следующее: терапия ФК «ибрутиниб + венетоклакс» замещалась ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» в пропорции 50/50 на горизонте 3 года.

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

Для изучения влияния изменчивости параметров разработанной модели на результаты моделирования проведен однофакторный разнонаправленный анализ чувствительности. В качестве изменяющихся параметров выступали цены на ЛП, численность целевой популяции пациентов и численность (доля) пациентов, получающих предлагаемый ЛП.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Анализ затрат / Cost analysis

Результаты оценки стоимости годового курса терапии на 3-летнем горизонте из расчета на одного пациента представлены в таблице 3.

Анализ влияния на бюджет / Budget impact analysis

Для проведения АВБ распределение пациентов по видам лекарственной терапии в 2025 г. взято из опроса практикующих врачей, описанного выше. Долевое распределение представлено в таблице 4. Доли ФК «акалабрутиниб + обинутузумаб» и «ибрутиниб + обинутузумаб» в качестве допущения были приняты равными 50%.

Расчет проводили на 697 целевых пациентов с впервые установленным диагнозом ХЛЛ без мутированного статуса гена IGHV с отсутствием делеции 17p или мутаций в гене TP53. Затраты на лечение пациентов с использованием различных режимов терапии определяли по описанной ранее методике.

Результаты АВБ приведены в таблице 5. В случае старта терапии 50% пациентов с впервые установленным диагнозом ХЛЛ без мутированного статуса гена IGHV с отсутствием делеции 17p или мутаций в гене TP53 с ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» вместо ФК «ибрутиниб + венетоклакс» нагрузку на бюджет системы здравоохранения удастся снизить на 82 491 656 руб. за 3 года терапии при учете только затрат на ЛП.

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

Для оценки устойчивости полученных результатов АВБ выполнен анализ чувствительности. Уровень неопределенности был равен 20% (для изменения цен на ЛП и численности целевой популяции). Варьирование доли пациентов, получающих ФК «акалабрутиниб + венетоклакс», проводили в диапазоне –20% от базового значения до полного замещения ФК «ибрутиниб + венетоклакс» на ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» (т.е. доля ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» увеличивалась с 50% в базовом сценарии до 100%). Результаты анализа чувствительности представлены в таблице 6.

Наибольшее влияние на результаты АВБ оказывает изменение стоимости акалабрутиниба и ибрутиниба, однако увеличение стоимости акалабрутиниба сохраняет экономию бюджетных средств. Также повышение доли ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» приводит к большему снижению затрат. Анализ чувствительности в диапазоне 20% показал, что результаты АВБ устойчивы и снижение затрат при применении ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» сохраняется.

Ограничения исследования / Limitations of the study

Поскольку в данном анализе не учитывались иные прямые медицинские затраты, связанные с применением вариантов сравнения (например, купирование нежелательных явлений, расходы на мониторинг терапии), разница в затратах на одного пациента может оказаться иной.

При проведении АВБ в настоящем исследовании учитывали вновь выявленных пациентов исходя из количества поставленных на учет. В действительности численность пациентов может оказаться иной и варьироваться в зависимости от специфики оказания медицинской помощи и доступности лекарственной помощи в отдельных регионах.

Основные выводы / Key findings

Стоимость курса ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» составила 9 124 560 руб., что на 12,1% ниже стоимости ФК «ибрутиниб + венетоклакс» в первой линии терапии ХЛЛ (10 375 643 руб.).

АВБ показал, что в случае старта терапии 50% пациентов с впервые установленным диагнозом ХЛЛ без мутированного статуса гена IGHV с отсутствием делеции 17p или мутаций в гене TP53 с ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» вместо ФК «ибрутиниб + венетоклакс» нагрузку на бюджет системы здравоохранения удастся снизить на 82 491 656 руб. за 3 года терапии при учете только затрат на ЛП.

Анализ чувствительности подтвердил устойчивость результатов исследования к изменению цен на ЛП, численности целевой популяции пациентов, численности (доли) пациентов, получающих ФК «акалабрутиниб + венетоклакс». Большее снижение затрат отмечается при увеличении доли ФК «акалабрутиниб + венетоклакс».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

На основании результатов АВБ можно сделать вывод, что применение препарата акалабрутиниб в качестве ФК «акалабрутиниб + венетоклакс» у пациентов с впервые установленным диагнозом ХЛЛ без мутированного статуса гена IGHV с отсутствием делеции 17p или мутаций в гене TP53 с экономической точки зрения является более предпочтительной опцией по сравнению с ФК «ибрутиниб + венетоклакс» и приводит к снижению нагрузки на бюджет системы здравоохранения.