Хемореактомный анализ магний- и витамин-B6-выводящих препаратов анатомо-терапевтическо-химической классификации как основа профилактики нежелательных побочных эффектов фармакотерапии

Актуальность. Многие фармацевтические средства (антибиотики, диypeтики, ряд противоопухолевые средства, гормоны и др.) стимулируют потери организмом магния (Mg), пиридоксина (витамина В6, VB6) и других микронутриентов (МН). В результате на фоне возрастающей гипомагнеземии и прочих микронутриентных недостаточностей формируются многочисленные нежелательные побочные эффекты: нейро-, кардио, гепатотоксические и др. Кроме того, из-за формирующейся недостаточной обеспеченности (НДО) МН могут парадоксальным образом усиливаться патофизиологические механизмы, приводящие к заболеванию, при котором использовались соответствующие лекарственные средства (ЛС).

Цель: хемореактомная оценка антимикронутриентного (анти-МН) действия всех ЛС анатомо-терапевтическо-химической (ATX) классификации.

Материал и методы. Методами современного интеллектуального анализа данных (математических методов теории топологического анализа данных, теории анализа размеченных графов (хемографов) и др.) последовательно осуществлены систематический компьютерный анализ баз данных по магний-выводящим эффектам ЛС, созданы оригинальные алгоритмы числового прогнозирования Mg- и VB6-выводящего действия ЛС, а также соответствующие алгоритмы для прогнозирования других анти-МН эффектов ЛС и на их основе проведен хемореактомный скрининг 2527 ЛС, представленных в классификаторе ATX.

Результаты. Сформирована база данных по анти-МН свойствам ЛС для 24 показателей состояния МН-баланса для 18 МН. Разработаны алгоритмы прогнозирования анти-МН свойств ЛС с аккуратностью классификации 92±10% в кросс-валидации (аккуратность прогнозирования НДО VB6 – 88%, НДО Mg – 94–98%). В среднем на каждое ЛС из ATX приходится 8,5±6,5 анти-МН эффекта, и только 100 из 2527 (4%) ЛС не проявляли негативного воздействия на МН. К последним относились, прежде всего, аминокислоты, собственно МН, холиновые ЛС. Наиболее негативно ЛС влияли на обмен витамина D3 (505 категорий ATX), обмен VB6 (475 категорий ATX), железа (419 категорий ATX), витамина B1 (386 категорий ATX) и Mg (375 категорий ATX). НДО VB6 вызывает 1701 ЛС, НДО Mg – 1064 ЛС. Неблагоприятно на гомеостаз и Mg, и VB6 воздействуют антибиотики для системного применения (код ATX J01), психолептики (N05) и психоаналептики (N06), противоопухолевые средства (L01), половые гормоны и модуляторы половой системы (G03), анальгетики (N02), антидепрессанты (N06A), диypeтики (C03), антигистаминные ЛС для системного применения (R06A), противовоспалительные и противоревматические ЛС (M01), противовирусные ЛС прямого действия (J05A) и противоэпилептические препараты (N03A). Проведено детально описание анти-Mg и анти-VB6 свойств ЛС. Данные, полученные в результате проведения хемореактомного анализа, сопоставлены с данными экспериментальных и клинических исследований препаратов Mg и VB6.

Заключение. Результаты хемореактомного анализа позволяют обоснованно сопровождать фармакотерапию теми или иными ЛС препаратами на основе органических солей Mg и VB6.

1. Passarelli S., Free C.M., Shepon A., et al. Global estimation of dietary micronutrient inadequacies: a modelling analysis. Lancet Glob Health. 2024; 12 (10): e1590–9. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(24)00276-6.

2. Wang X., Dou Z., Feng S., et al. Global food nutrients analysis reveals alarming gaps and daunting challenges. Nat Food. 2023; 4 (11): 1007–17. https://doi.org/10.1038/s43016-023-00851-5.

3. Adomako E.A., Yu A.S.L. Magnesium disorders: core Curriculum 2024. Am J Kidney Dis. 2024; 83 (6): 803–15. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2023.10.017.

4. Moghnieh R., Khalil A., Bizri N., et al. QTc prolongation during levofloxacin and triazole combination chemoprophylaxis: prevalence and predisposing risk factors in a cohort of hematopoietic cell transplantation recipients. J Oncol Pharm Pract. 2023; 29 (3): 534–42. https://doi.org/10.1177/10781552221074016.

5. Ших Е.В., Махова А.А., Чемерис А.В., Тормышов И.А. Ятрогенные дефициты микронутриентов. Вопросы питания. 90 (4): 53–63. https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-53-63.

6. Громова О.А., Торшин И.Ю. Магний и «болезни цивилизации». М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018: 800 с.

7. Zorbas Y.G., Kakurin V.J., Afonin V.B., et al. Magnesium deposition and depletion in magnesium supplemented rats during and after hypokinesia and vivarium control. Biol Trace Elem Res. 2002; 86 (3): 203–16. https://doi.org/10.1385/BTER:86:3:203.

8. Quamme G.A. Renal handling of magnesium: drug and hormone interactions. Magnesium. 1986; 5 (5-6): 248–72.

9. Громова О.А., Торшин И.Ю., Моисеев В.С. О фармакологических взаимодействиях магния с антибиотиками и дефиците магния, возникающем в результате антибиотикотерапии. Терапия. 2017; 1: 135–43.

10. Lameris A.L., Monnens L.A., Bindels R.J., Hoenderop J.G. Drug-induced alterations in Mg2+ homoeostasis. Clin Sci. 2012; 123 (1): 1–14. https://doi.org/10.1042/CS20120045

11. Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачева А.Г., Гришина Т.Р. О синергизме калия и магния в поддержании функции миокарда. Кардиология. 2016; 56 (3): 73–80. https://doi.org/10.18565/cardio.2016.3.73-80.

12. Kuhn M., Letunic I., Jensen L.J., Bork P. The SIDER database of drugs and side effects. Nucleic Acids Res. 2016; 44 (D1): D1075–9. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1075.

13. Торшин И.Ю., Громова О.А., Чучалин А.Г., Журавлев Ю.И. Хемореактомный скрининг воздействия фармакологических препаратов на SARS-CoV-2 и виром человека как информационная основа для принятия решений по фармакотерапии COVID-19. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021; 14 (2): 191–211. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.078.

14. Bolton E., Wang Y., Thiessen P.A., Bryant S.H. PubChem: integrated platform of small molecules and biological activities. In: Annual Reports in Computational Chemistry, vol. 4. American Chemical Society; 2008: 217–41.

15. Wishart D.S., Tzur D., Knox C., et al. HMDB: the Human Metabolome Database. Nucleic Acids Res. 2007; 35 (Database issue): D521–6. https://doi.org/10.1093/nar/gkl923.

16. Mering C., Jensen L., Snel B., et al. STRING: known and predicted protein–protein associations, integrated and transferred across organisms. Nucleic Acids Res. 2005; 33 (Database issue): D433–7. https://doi.org/10.1093/nar/gki005.

17. Torshin I.Y., Rudakov K.V. On the procedures of generation of numerical features over partitions of sets of objects in the problem of predicting numerical target variables. Pattern Recognit Image Anal. 2019; 29: 654–67. https://doi.org/10.1134/S1054661819040175.

18. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs. Part 1: Fundamentals of modern chemical bonding theory and the concept of the chemograph. Pattern Recognit Image Anal. 2014; 24: 11–23. https://doi.org/10.1134/S1054661814010209.

19. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs: Part 2: Local completeness of invariants of chemographs in view of the combinatorial theory of solvability. Pattern Recognit Image Anal. 2014; 24: 196–208. https://doi.org/10.1134/S1054661814020151.

20. Torshin I.Yu. The study of the solvability of the genome annotation problem on sets of elementary motifs. Pattern Recognit Image Anal. 2011; 21: 652–62. https://doi.org/10.1134/S1054661811040171.

21. Potter E., Reyes M., Naples J., Dal Pan G. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) essentials: a guide to understanding, applying, and interpreting adverse event data reported to FAERS. Clin Pharmacol Ther. 2025; 118 (3): 567–82. https://doi.org/10.1002/cpt.3701.

22. Копицына У.Е., Гришина Т.Р., Торшин И.Ю. и др. Сверхнизкий уровень магния в эритроцитах как значимый фактор патогенеза пограничных психических расстройств. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015; 115 (11): 85–96. https://doi.org/10.17116/jnevro201511511185-96.

23. Громова О.А., Торшин И.Ю., Рудаков К.В. и др. Недостаточность магния – достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России. Фарматека. 2013; 6: 116–29.

24. Wade R.L., Chaudhari P., Natoli J.L., et al. Nephrotoxicity and other adverse events among inpatients receiving liposomal amphotericin B or amphotericin B lipid complex. Diagn Microbiol Infect Dis. 2013; 76 (3): 361–7. https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2013.04.001.

25. Abo-Salem E., Fowler J.C., Attari M., et al. Antibiotic-induced cardiac arrhythmias. Cardiovasc Ther. 2014; 32 (1): 19–25. https://doi.org/10.1111/1755-5922.12054

26. Ayad R.F., Assar M.D., Simpson L., et al. Causes and management of drug-induced long QT syndrome. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2010; 23 (3): 250–5. https://doi.org/10.1080/08998280.2010.11928628.

27. Kes P., Reiner Z. Symptomatic hypomagnesemia associated with gentamicin therapy. Magnes Trace Elem. 1990; 9 (1): 54–60.

28. Liamis G., Hoorn E.J., Florentin M., Milionis H. An overview of diagnosis and management of drug-induced hypomagnesemia. Pharmacol Res Perspect. 2021; 9 (4): e00829. https://doi.org/10.1002/prp2.829.

29. Rosner M.H., Ha N., Palmer B.F., Perazella M.A. Acquired disorders of hypomagnesemia. Mayo Clin Proc. 2023; 98 (4): 581–96. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2022.12.002.

30. von Vigier R.O., Truttmann A.C., Zindler-Schmocker K., et al. Aminoglycosides and renal magnesium homeostasis in humans. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15 (6): 822–6. https://doi.org/10.1093/ndt/15.6.822.

31. Kushner J.M., Peckman H.J., Snyder C.R. Seizures associated with fluoroquinolones. Ann Pharmacother. 2001; 35 (10): 1194-8. https://doi.org/10.1345/aph.10359.

32. Stahlmann R., Lode H. Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly: an update. Drugs Aging. 2010; 27 (3): 193–209. https://doi.org/10.2165/11531490-000000000-00000.

33. Shakibaei M., Kociok K., Förster C., et al. Comparative evaluation of ultrastructural changes in articular cartilage of ofloxacin-treated and magnesium-deficient immature rats. Toxicol Pathol. 1996; 24 (5): 580–7. https://doi.org/10.1177/019262339602400507.

34. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide. Drugs. 1991; 41 (Suppl. 3): 80–91. https://doi.org/10.2165/00003495-199100413-00009.

35. Khow K.S., Lau S.Y., Li J.Y., Yong T.Y. Diuretic-associated electrolyte disorders in the elderly: risk factors, impact, management and prevention. Curr Drug Saf. 2014; 9 (1): 2–15. https://doi.org/10.2174/1574886308666140109112730.

36. Wile D. Diuretics: a review. Ann Clin Biochem. 2012; 49 (Pt 5): 419–31. https://doi.org/10.1258/acb.2011.011281.

37. Громова О.А., Гришина Т.Р., Торшин И.Ю. и др. Прием диуретиков провоцирует дефицит магния: тактика коррекции. Терапия. 2017; 2 (12): 122–33.

38. Greger R., Lohrmann E., Schlatter E. Action of diuretics at the cellular level. Clin Nephrol. 1992; 38 (Suppl. 1): S64–8.

39. Dai L.J., Ritchie G., Kerstan D., et al. Magnesium transport in the renal distal convoluted tubule. Physiol Rev. 2001; 81 (1): 51–84. https://doi.org/10.1152/physrev.2001.81.1.51.

40. Colaneri-Day S., Rosanoff A. Clinical guideline for detection and management of magnesium deficiency in ambulatory care. Nutrients. 2025; 17 (5): 887. https://doi.org/10.3390/nu17050887.

41. Громова О.А., Керимкулова Н.В., Торшин И.Ю. и др. Сравнительное исследование доказательной базы эффективности и безопасности применения пероральной и трансдермальной форм заместительной гормональной терапии эстрогенами у женщин в различные возрастные периоды. Проблемы репродукции. 2013; 6: 86–96.

42. Громова О.А., Лиманова О.А., Торшин И.Ю. Систематический анализ фундаментальных и клинических исследований как обоснование необходимости совместного использования эстрогенсодержащих препаратов с препаратами магния и пиридоксина. Акушерство, гинекология и репродукция. 2013; 7 (3): 35–50.

43. Lidegaard O. Oral contraception and risk of a cerebral thromboembolic attack: results of a case-control study. BMJ. 1993; 306 (6883): 956–63. https://doi.org/10.1136/bmj.306.6883.956.

44. Lussana F., Zighetti M.L., Bucciarelli P., et al. Blood levels of homocysteine, folate, vitamin B6 and B12 in women using oral contraceptives compared to non-users. Thromb Res. 2003; 112 (1-2): 37–41. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2003.11.007.

45. Morris M.S., Picciano M.F., Jacques P.F., Selhub J. Plasma pyridoxal 5'-phosphate in the US population: the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003–2004. Am J Clin Nutr. 2008; 87 (5): 1446–54. https://doi.org/10.1093/ajcn/87.5.1446.

46. Громова О.А., Торшин И.Ю., Коденцова В.М. Пищевые продукты: содержание и усвоение магния. Терапия. 2016; 2 (5): 87–96.

47. Лебедев В.А., Пашков В.М., Буданов П.В. Клиническое значение дефицита магния у женщин с предменструальным синдромом. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008; 7 (1): 77–82.