Хемореактомный анализ магний- и витамин-B6-выводящих препаратов анатомо-терапевтическо-химической классификации как основа профилактики нежелательных побочных эффектов фармакотерапии

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Поддержание работоспособности всех систем организма человека нуждается в постоянном поступлении нутриентов – белков, жиров, углеводов, макроэлементов и микроэлементов, витаминов, витаминоподобных веществ, полиненасыщенных жирных кислот и других микронутриентов (МН). Продукты их биотрансформации в организме представляют собой важные составные части метаболизма.

Обеспеченность различными МН населения различных регионов, как правило, весьма низкая. Оценка глобальной распространенности недостаточной обеспеченности (НДО) МН по различным базам данных (БД) показала, что 5 млрд человек не потребляют достаточного количества йода (68% населения планеты), витамина E (67%), кальция (66%), более 4 млрд не получают достаточного количества железа (65%), витаминов B2 (55%), B9 (54%), C (53%) и B6 (51%). По меньшей мере у 2,3 млрд человек предполагается НДО магнием (31%). НДО магнием (Mg), витамином В6 (VB6), цинком, витаминами А, C, В1, РР встречается чаще у мужчин [1].

Существенный вклад в снижение обеспеченности МН вносит длительное применение лекарственных средств (ЛС). Известно, что многие ЛС стимулируют развитие НДО МН, ухудшая прогноз заболевания, качество жизни, снижая комплаентность пациентов [2]. Например, прием бигуанидов при терапии сахарного диабета 2-го типа вызывает НДО Mg, VВ6, витамином В12, цинком [3]. ЛС из групп антибиотиков, противоопухолевых препаратов, диypeтиков, иммунодепрессантов нарушают абсорбцию Mg [4].

Повышение обеспеченности россиян Mg и витаминами группы В (включая VB6) – важнейшая здоровьесберегающая технология [5], необходимая для поддержания целого комплекса метаболических, структурных и сигнальных процессов в клетках. Фундаментальные и клинические исследования показали, что недостаточность Mg является ядром коморбидных состояний, часто именуемых «болезнями цивилизации»:

– метаболических нарушений (сахарный диабет 2-го типа, ожирение);

– сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертония, тромбоэмболия, ишемическая болезнь сердца, в т.ч. инфаркт миокарда);

– неврологических заболеваний (ишемический инсульт, нейродегенеративные расстройства, депрессия);

– нарушений иммунитета, в т.ч. регуляции процессов воспаления (артрит, астма, псориаз, кариес, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, опухолевые заболевания) [6].

Гипомагнеземия часто остается недиагностированной [6]. НДО Mg является результатом не только неполноценного питания, нарушений двигательного режима (гиподинамии или, наоборот, физических перегрузок), но и длительного приема различных ЛС [7], выводящих Mg вследствие негативного воздействия на почки [8]: фтoрхинoлoнов, aминoгликoзидов, мaкpoлидов, амфотерицинов [9], иммунодепрессантов, модуляторов рецептора эпидермального фактора роста, ингибиторов протонной помпы, диypeтиков [10]. Сформированная НДО Mg усугубляет гипокалиемию [11] и другие нежелательные побочные эффекты (НПЭ) тех или иных ЛС.

К сожалению, реальная информация о НПЭ, включая НДО Mg и VВ6, до конца не изучена для большинства ЛС. Информация, находящаяся в различных БД (FAERS¹, Sider Wisebase и др.), даже при условии их контроля специалистами недостаточна. Например, в БД Sider Wisebase (данные почти по 6000 НПЭ для 1430 ЛС) [12] после исключения многочисленных ошибок в номенклатуре и даже в названиях препаратов найдено менее 80 ЛС, вызывающих гипомагнеземию (рис. 1).

ЛС, перечисленные в БД Sider Wisebase, входят всего в 20 категорий анатомо-терапевтическо-химической (ATX) классификации (L01 Противоопухолевые средства, L04 Иммунодепрессанты, C03 Диypeтики, J01 Антибактериальные ЛС для системного применения). В случае НДО VB6 в БД Sider Wisebase включено всего 3 ЛС (изониазид, пеницилламин, тиопронин). Таким образом, имеющаяся в БД информация о НПЭ ЛС, относящаяся к формированию НДО МН, заведомо неполна.

Альтернативой поискам в неполных БД является применение методов интеллектуального анализа данных (ИАД) (ошибочно называемых искусственным интеллектом) для выявления взаимосвязей между структурой ЛС и воздействием на НДО МН. При этом неполнота БД (и даже ошибки в них) не является препятствием для разработки высокоточных алгоритмов прогнозирования различных НПЭ ЛС, включая НДО МН: в процессе ИАД очевидно ошибочные данные отфильтровываются.

Цель – хемореактомная оценка антимикронутриентного (анти-МН) действия всех ЛС ATX-классификации.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Представлены результаты хемореактомного анализа (ХА) эффектов 2527 ЛС, рубрицированных в ATX-классификации. Посредством современных методов ИАД, развиваемых в научной школе академиков РАН Ю.И. Журaвлёвa и К.В. Рудaковa (теории топологического анализа данных, теории локального изоморфизма размеченных графов [13]), осуществлены:

– компьютерный анализ БД и соответствующих массивов литературы по НДО МН для разных ЛС;

– создание алгоритмов прогнозирования НДО Mg и VB6 для произвольного ЛС;

– XA всех ЛС из ATX-классификации.

Xемореактомный анализ / Chemoreactomic analysis

Метод ХА проблемы «структура – свойство» для молекул ЛС является новейшим направлением ИАД в области фармакоинформатики. В рамках XA свойства молекул прогнозируются в ходе сравнения химических структур действующих начал ЛС со структурами молекул в БД с известными свойствами (РubСhеm/PhаrмGKВ [14], НMDВ [15], SТRING [16])² с использованием топологической теории распознавания (ТТР) [17–19].

ТТР представляет собой развитие алгебраического подхода к задачам распознавания и важна как инструмент исследования признаковых описаний объектов [20]. В случае XA объектами ТТР являются χ-графы (хемогрáфы) – особые разновидности графа, математического объекта как совокупности множества вершин и множества ребер/связей между вершинами. В ТТР для χ-графов вводится «химическое расстояние» d_χ между парами молекул [18]:

где χ – множество элементарных χ-инвариантов (всех возможных фрагментов химических структур), ι̂[]χ – кортеж-инвариант (список фрагментов структур, применимый к структуре любой молекулы); β̂X_j – способ вычисления бинарных признаковых описаний для хемографа X_j, соответствующих фрагментам молекулярной структуры из множества χ; ω_k – вес k-го признака [19].

В ТТР d_χ настраиваема, т.к. содержит набор весов ω_k, которые настраиваются по формуле:

где L – используемая функция потерь (сумма квадратов невязок, стандартное отклонение и т.п.), d_Δ – экспертная метрика на основе значений Δ_ij i‑й биологической активности.

Таким образом, алгоритм прогнозирования ТТР определяется по формуле [17]:

При задании k‑й активности посредством множества значений I_k={λ_k1, λ_k2,..., λ_kb,...,λ_k|Ik|-1, Δ} критерий (2) записывается посредством введения d_χ от нулевого элемента {0} с получением выражения:

где T(X_m) – значение прогнозируемой числовой переменной для объекта X_m, взятое из соответствующей обучающей выборки из N объектов.

Таким образом, ХА включает три стадии [13][19]:

– обучение заключается в нахождении оптимума параметров условий (2, 4), в т.ч. весов (ω_i), по d_Δ-метрике (3), d_χ вычисляются по формуле (1);

– для исследуемой молекулы X рассчитываются d_χη((ω_i)), {0}, Х) по формуле (3);

– формируется эмпирическая функция распределения значений оцениваемого свойства, для получения числовых оценок свойств молекул вычисляются первый и второй моменты полученной эмпирической функции распределения.

Выборки данных для обучения алгоритмов / Data sets for training algorithms

Данные по каждому МН собраны на основе информации в БД Sider Wisebase, FAERS [21], РubСhеm [14], НMDВ [15]. Наличие/отсутствие эффектов воздействия на тот или иной МН у каждого из ЛС, найденных в указанных БД, подтверждалось экспертным анализом соответствующих научных публикаций.

В результате сформирована БД с информацией по НПЭ для всех изученных МН и соответствующих ЛС. Для произвольного МН в БД введены данные в среднем по 112±25 ЛС. На основе полученной таким образом БД разработаны алгоритмы распознавания НДО МН с высокой точностью (97,6% – обучение, 92,3% – кросс-валидационный контроль) (табл. 1).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Распределение числа анти-МН свойств препаратов / Distribution of the numbers of drug anti-MN properties

XA позволил вычислить анти-МН свойства 2527 ЛС из ATX-классификации (см. табл. 1). Анализ распределения числа анти-МН эффектов среди ЛС (рис. 2) показал, что на каждое ЛС приходится 8,5±6,5 анти-МН эффекта. В результате проведения ХА по всей классификации ATX оказалось, что 2428 из 2527 (96%) ЛС проявляли те или иные НПЭ, связанные с анти-МН действием. К ЛС, не показавшим никаких анти-МН эффектов, относились аминокислоты, сами МН, препараты на основе омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и др.

В целом по результатам XA из ЛС в 4105 классах ATX-классификации негативно на обмен МН могут влиять 580 классов. Негативного влияния на какие-либо МН не оказывали ЛС подгрупп M03AB Производные холина, V03AE Препараты для лечения гиперкалиемии и гиперфосфатемии, B05XB Аминокислоты, B03BB Фолиевая кислота и ее производные, A11CA Витамин А. В таблице 2 приведены числа категорий ATX-классификации для каждого МН. НДО Mg и VВ6 находились среди первых пяти НДО МН лекарственного происхождения.

Числа конкретных ЛС, вызывающих НДО МН, найденные в результате XA (рис. 3, табл. 3), показывают, что НДО VB6 является второй по количеству вызывающих ее ЛС (1701, 68% ЛС). НДО Mg оказалась на 9-м месте (1064, 42% ЛС).

ЛС, негативно воздействующие на обмен Mg / Drugs that negatively affect Mg metabolism

Среди категорий ATX-классификации, ЛС в которых негативно воздействуют на обмен Mg (рис. 4), по результатам ХА были наиболее представлены ЛС следующих классов:

– J01 Антибактериальные препараты для системного применения (n=150), включая тетрациклины, бета-лактамные антибактериальные препараты и пенициллины, мaкpoлиды, линкозамиды и стрептограмины, хинолоны (19 ЛС, из них 15 фтoрхинoлoнов);

– L01 Противоопухолевые средства (n=60);

– G03 Половые гормоны и модуляторы половой системы (n=45);

– N05 Психолептики (n=44);

– С03 Диуретики (n=31).

Все диypeтики (категория ATX С03) способствуют потерям Mg с мочой. ХА показал высокую частоту анти-Mg свойств ЛС категорий G03 Половые гормоны (n=45) (в т.ч. эстрогены), D07A Кортикостероиды, H01 Гормоны гипофиза и гипоталамуса и их аналоги, H02AB Глюкокортикоиды. Интересным результатом оказалась высокая частота анти-Mg ЛС в категориях N05 Психолептики (n=44), N05A Антипсихотики (n=35), N06 Психоаналептики (n=24), N06A Антидепрессанты (n=15). Общеизвестно, что достаточное потребление Mg – принципиальный фактор психоневрологического здоровья [6]. Присутствие среди анти-Mg ЛС многих психолептиков – весьма вероятный сценарий для объяснения критически низких уровней Mg в эритроцитах пациентов с пограничными нервно-психическими расстройствами [22].

Среди анти-Mg ЛС найдены противовоспалительные средства категорий M01A Противовоспалительные и противоревматические средства (n=21), включающей многие известные нестероидные противоспалительные препараты (НПВП), R06A Антигистаминные препараты для системного применения (n=17) и A02B Препараты для лечения язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (n=17). Таким образом, сопровождение приема НПВП Mg-препаратами является эффективным средством профилактики гипомагнеземии.

XA указал на анти-Mg эффекты ЛС многих других категорий: М03 Миорелаксанты (n=13), V08A Рентгеноконтрастные вещества, йодированные (n=14), A10B Препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, за исключением инсулинов (n=18), C09 Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему (n=18), N02 Анальгетики (n=25) и N03A Противоэпилептические средства (n=14). Прием ЛС этих категорий также следует сопровождать коррекцией НДО Mg.

ЛС, негативно воздействующие на обмен VB6 / Drugs that negatively affect VB6 metabolism

Среди VB6-выводящих ЛС (рис. 5) часто встречались препараты классов J01 Антибактериальные препараты для системного применения (n=89), D01 Противогрибковые препараты (n=25) и P01 Противопротозойные средства (n=28), как и в случае анти-Mg ЛС.

Препараты, используемые в терапии заболеваний нервной системы (категория N по ATX-классификации), лидировали среди анти-VB6 ЛС: N05 Психолептики (n=139), N06 Психоаналептики (n=83), N02 Анальгетики (n=53), N07 Другие препараты для нервной системы (n=26), N01 Анестетики (n=25), N04 Препараты от болезни Паркинсона (n=25), а также М03 Миорелаксанты (n=27). Хорошо известно, что кофеин (группа N06BC01) является классическим примером анти-Mg ЛС.

На статус VB6 отрицательно влияли ЛС категорий L01 Противоопухолевые средства (n=71), G03 Половые гормоны и модуляторы половой системы (n=51), M01 Противовоспалительные и противоревматические средства (n=43), C03 Диypeтики (n=34), V08 Контрастные средства (n=32), а также R03 Препараты для терапии обструкции дыхательных путей (n=25), R05 Препараты от кашля и простуды (n=38), C02 Антигипертензивные средства (n=28). Например, теофиллин (группа R03DA04) – хорошо известное ЛС с Mg- и VB6-выводящими свойствами.

ЛС, негативно воздействующие на обмен и Mg, и VB6 / Drugs that negatively affect both Mg and VB6 metabolism

Анализ ATX-категорий ЛС, одновременно нарушающих обмен и Mg, и VВ6 (рис. 6), выявил категории J01 Антибактериальные препараты для системного применения (n=239), N05 Психолептики (n=183), N06 Психоаналептики (n=107), L01 Противоопухолевые средства (n=131), G03 Половые гормоны и модуляторы половой системы (n=96), N06A Антидепрессанты (n=72), C03 Диypeтики (n=65). Например, цисплатин (ATX L01XA01) характеризуется выраженным Mg- и VВ6-выводящим эффектом. Поэтому применение этих средств настоятельно рекомендуется сопровождать приемом препаратов, восполняющих дефициты Mg и VВ6.

Результаты ХА указали на Mg- и VB6-выводящие эффекты ЛС категорий A03 Препараты для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта (n=68), R06A Антигистаминные препараты для системного применения (n=67), M01 Противовоспалительные и противоревматические средства (n=65), J05A Противовирусные препараты прямого действия (n=46) и N03A Противоэпилептические средства (n=61). Отметим, что эпилепсия действительно сопровождается глубокими нарушениями обмена Mg, что может быть связано именно с приемом противоэпилептических ЛС [6].

Недостаточность Mg и VB6: результаты крупномасштабного скрининга Mg-статуса россиян / Mg и VB6 deficiencies: results of a large-scale magnesium status screening in Russians

Нами было осуществлено крупномасштабное скрининговое исследование распространенности НДО Mg и VB6 в условиях стационара (n=2000, россияне 18–90 лет) [23], включая пациентов с сердечно-сосудистой, гастроэнтерологической, гематологической и другими хроническими патологиями в сравнении со здоровыми лицами в контрольной группе (n=500), проходившими диспансеризацию. В группе здоровых добровольцев концентрация Mg в плазме крови (ПК) составила 0,92±0,07 ммоль/л (95% доверительный интервал (ДИ) 0,82–0,96). При наличии одного диагноза уровни Mg в ПК были значительно снижены (0,86±0,19 ммоль/л), а при наличии двух и более диагнозов средние уровни Mg в ПК были ниже 0,8 ммоль/л. НДО Mg установлена у 49% пациентов, а НДО VB6 – у 53%.

Комплексная оценка данных анамнеза, антропометрических показателей, анализа крови продемонстрировала, что сниженные уровни Mg в ПК соответствуют достоверному повышению риска ожирения и сахарного диабета 2-го типа, судорог, нарушений сна, острой реакции на стресс, ишемического инсульта, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и других патологий. Неоспорим тот факт, что при каждом из указанных заболеваний пациенты стационара получают сочетанную фармакотерапию (диypeтики, антидиабетические ЛС, НПВП и др.), которые усиливают выведение и Mg, и VB6, формируя НДО Mg и VB6 [23].

Найденная в работе [23] взаимосвязь НДО Mg и VB6 с хроническими патологиями, лечение которых сопровождается долговременным употреблением определенных ЛС, указывает на целесообразность включения в комплексную терапию таких пациентов препаратов Mg и VB6. В частности, ЛС Магне В6^® (таблетки), Магне В6^® форте, Магне В6^® (раствор для приема внутрь) (Sanofi, Франция), во-первых, содержат органические соли Mg и VB6, а во-вторых, изучены в достаточным количестве доказательных исследований.

Недостаточность Mg и VВ6 при антибиотикотерапии / Mg and VВ6 deficiencies resulting from antibiotic therapy

Антагонизм между ионами Mg²⁺ и антибактериальными препаратами, особенно из групп J01G Aминoгликoзиды и J01MA Фтoрхинoлoны, стимулирует быстрые потери Mg, указывая на насущную необходимость компенсации возникающих НДО посредством ЛС на основе солей Mg [9]. Нефро- и кардиотоксичные свойства антибиотиков связаны, в частности, с формированием глубокой гипомагнеземии, причем за достаточно короткий период (сутки и даже часы) при приеме aминoгликoзидов [24], фтoрхинoлoнов (что повышает риск фатальной аритмии «пиpуэт» (фр. tоrsаdеs dе pоintеs)) [25], мaкpoлидов (риск брадикардии, удлинения интервала QТ).

Из нежелательных эффектов антибиотикотерапии, специфически ассоциированных именно с потерями Mg, следует выделить синдром длинного QТ. Удлинение QТ стимулируется антибиотиками (мaкpoлиды и хинолоны, особенно фтoрхинoлoны), а также антидепрессантами, нейролептиками и другими препаратами [26].

Эффекты aминoгликoзидов (гентамицин, неомицин, тобрамицин и др.) на экскрецию кальция и Mg достаточно близки, хотя эти аминогликозиды различаются по нефротоксичности (в большей степени – неомицин, в меньшей – тобрамицин). При этом концентрация Mg в ПК/сыворотке обратно пропорциональна курсовой дозе аминогликозида, причем зачастую наблюдается обратная линейная зависимость с высокими значениями коэффициента корреляции (например, r=0,89 для гентамицина; р<0,01) [27]. Эти наблюдения подтверждены и в экспериментальных, и в клинических исследованиях [28][29]. Например, применение aминoгликoзидов (амикацина, цефалоспорина, цефтазидима) в течение 14 сут у пациентов с кистозным фиброзом, перенесших обострение симптоматики вследствие инфекции Pseudomonas aeruginosa, снижало уровни Mg в ПК (от 0,77 до 0,73 ммоль/л) на фоне повышения потерь Mg в суточной моче (от 30,7 до 39,0 мкмоль/л), причем без возрастания значений креатинина или мочевины в ПК [30].

Фтoрхинoлoны (ципрофлoкcaцин, левофлoкcaцин, моксифлoкcaцин, гемифлoкcaцин) стимулируют развитие судорог [31], удлинение QТ [32], разрушение структуры соединительной ткани и другие НПЭ. Например, даже однократного приема офлoкcaцина (300, 600, 1200 мг/кг per os) может оказаться достаточно для фомирования выраженных повреждений хряща у мышей [33]. В клинической практике известно, что курс лечения фторхинолонами может вызвать нарушения структуры ахилловых сухожилий (включая тендинит и, в отдельных случаях, деструкцию волокон и разрывы ткани) [32].

Недостаточность Mg при фармакотерапии диypeтиками / Mg deficiency resulting from diuretic pharmacotherapy

Препараты из группы диypeтиков приводят к потерям всех четырех фундаментальных электролитов организма – натрия, калия, кальция и магния [28]. Как известно, диypeтики применяются в комплексной антигипертензивной фармакотерапии [34], назначаются длительно (иногда пожизненно), поэтому ассоциированный с их использованием дисбаланс электролитов может повышать сердечно-сосудистую смертность [35] – естественно, при отсутствии коррекции электролитного баланса [36].

В исследовании [37] проанализированы анти-Mg свойства ряда диypeтиков, в т.ч. пeтлeвых, калий-сберегающих и др. (табл. 4). Показана перспективность применения ЛС на основе солей Mg для компенсации гипомагнеземии и других нарушений электролитного баланса при использовании диуретиков [38].

Например, пeтлeвые диypeтики, ингибируя натрий-хлоридный белок-транспортер пeтли Гeнлe, стимулируют моче- и солеотделение, приводящие к формированию НДО Mg. Тиазидные диypeтики также ингибируют натрий-хлоридный белок-транспортер (но уже в верхних дистальных канальцах), что, хотя несколько и снижает собственно мочеотделение (по сравнению с пeтлeвыми диypeтиками), но не приводит к снижению потерь электролитов, включая Mg (рис. 7) [39].

Отметим, что в разработанных в США Центром образования и исследований в области магния (англ. Center for Magnesium Education & Research, CMER) в 2025 г. клинических рекомендациях по выявлению и лечению НДО Mg в амбулаторных условиях [40] подчеркивается связь НДО Mg с многими распространенными хроническими заболеваниями. Отмечено, что 60% взрослых недостаточно потребляют Mg с пищей и что дефицит Mg является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа. Также указано, что НДО Mg часто остается недиагностированным и недооцененным в амбулаторных условиях, а обучение и подготовка медицинских работников в области питания зачастую ограниченны. К сожалению, в этом достаточно большом документе не приведены данные о связи НДО Mg с приемом тех или иных ЛС, которые безусловно принимали амбулаторные пациенты. Авторы делают вывод о необходимости продолжать исследования и анализировать результаты [40].

Анти-Mg и анти-VB6 эффекты эстрогенов / Anti-Mg and anti-VB6 effects of estrogens

Прием эстрогеносодержащих ЛС per os, в т.ч. в относительно небольших дозах, увеличивает риски тромбоэмболии и формирования опухолей [41]. Установлено негативное воздействие эстрогенов на гомеостаз Mg и VB6 в организме, поэтому НПЭ эстрогеновых ЛС могут быть существенно снижены при дополнении курса заместительной гормональной терапии и оральных контрацептивов препаратами на основе солей Mg и VB6 [42].

Биотрансформации ятрогенных эстрогенов в печени, гиперстимулируя активность эстрогеновых рецепторов, приводят к увеличению генной экспрессии белков, вовлеченных в каскад коагуляции крови. Например, проведенное на датских территориях сравнительное клиническое исследование женщин репродуктивного возраста, перенесших транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт (n=794), и группы контроля (n=1198) подтвердило в 3 раза более высокий риск церебральной тромбоэмболии при приеме эстрогеносодержащих ЛС (50 мкг/сут; отношение рисков (ОР) 2,9; 95% ДИ 1,6–5,4). Сокращение дозы эстрогена до 30–40 мкг несколько снижало цереброваскулярный риск (ОР 1,8; 95% ДИ 1,1–2,9), который, тем не менее, оставался статистически достоверным [43]. Прием эстрогеносодержащих ЛС per os также вызывает формирование НДО VВ6 [44]. Эти результаты подтверждены в рамках крупномасштабных клинико-эпидемиологических исследований (рис. 8) [45].

Клиническая практика показывает, что предотвращение НДО МН, вызываемой ЛС, достаточно трудно обеспечить только с использованием особых видов пищи или диет. Общеизвестно, что даже формально высокая концентрация Mg в пищевых продуктах вовсе не гарантирует насыщение им организма (принимая во внимание крайне низкую биодоступность Mg из пищи, обусловленную наличием в ней дополнительных веществ, затрудняющих всасывание Mg, – фитатов, хлорида натрия, кофеина, щавелевой кислоты, синтетических пищевых красителей, усилителей вкуса и др.) [46].

Поэтому для предотвращения формирования НДО МН, вызванной приемом ЛС (в т.ч. вследствие применения эстрогенов), следует использовать препараты с высокой биодоступностью Mg и VB6. В исследовании [47] изучены пациентки с пременструальным синдромом, которые проходили курс фармакотерапии препаратом Магне В6^®. Показано значительное уменьшение клинических проявлений предменструального синдрома после прохождения курса, включая снижение раздражительности (почти у 89% женщин), масталгии/мастодинии (83%) и депрессивных состояний (47%).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Полипрагмазия (использование более 5 ЛС одновременно) – широко распространенное явление в современной терапии. Применение одновременно нескольких препаратов особенно характерно для лечения пациентов, проходящих лечение в рамках многопрофильного стационара. Отсутствие коррекции микроэлементного профиля (прежде всего, по калию, Mg и VB6) может существенно ухудшить прогноз заболевания.

Представленные в настоящем исследовании результаты ХА всех ЛС из рубрикатора ATX-классификации показали, что 2428 из 2527 (96% всех ЛС!) оказывают негативное влияние по крайней мере на один МН. НДО VB6 является второй по числу вызывающих ее ЛС (1701, 68% всех ЛС), а НДО Mg стоит на 9-м месте (1064, 42% всех ЛС). Неблагоприятно на гомеостаз и Mg, и VB6 воздействуют препараты классов J01 Антибактериальные препараты для системного применения, N05 Психолептики, N06 Психоаналептики, L01 Противоопухолевые средства, G03 Половые гормоны и модуляторы половой системы, N02 Анальгетики, N06A Антидепрессанты, C03 Диypeтики, R06A Антигистаминные препараты для системного применения, M01 Противовоспалительные и противоревматические средства, J05A Противовирусные препараты прямого действия и N03A Противоэпилептические средства.

Результаты XA фундаментально обосновывают необходимость сопровождения фармакотерапии Mg- и VB6-содержащими препаратами.