Клинико-экономическая оценка применения ланреотида продленного действия (Соматулин^® Аутожель^®) у пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (НЭО ЖКТ) представляют собой гетерогенную группу новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток слизистой оболочки ЖКТ и поджелудочной железы [1][2]. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 г. НЭО подразделяются на три основные группы в зависимости от степени дифференцировки: высокодифференцированные НЭО (Grade 1–2), низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (Grade 3) и смешанные нейроэндокринно-неэндокринные новообразования [3]. Эти опухоли могут быть функциональными (секретирующими гормоны) и нефункционирующими, при этом наибольшую клиническую значимость имеют гормонально активные опухоли, такие как карциноид, гастринома, инсулинома и др. [4].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о значительном росте заболеваемости НЭО за последние десятилетия. По данным программы Национального института онкологии США Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), заболеваемость НЭО в США увеличилась с 1,09 на 100 тыс. населения в 1973 г. до более чем 6,98 на 100 тыс. в 2015 г. [5]. В Российской Федерации (РФ) достоверные эпидемиологические данные фрагментарны, однако, по оценкам экспертов, ежегодно выявляется около 4–6 новых случаев на 100 тыс. населения, что сопоставимо с общемировыми тенденциями. Наиболее частые локализации НЭО – тонкий кишечник, поджелудочная железа и желудок [6].

Лечение НЭО включает широкий спектр подходов: хирургическое вмешательство, таргетная терапия (ингибиторы механистической мишени рапамицина и тирозинкиназ), химиотерапия, пептидная рецепторная радионуклидная терапия, а также терапия аналогами соматостатина. Последние играют ключевую роль в контроле симптомов и замедлении прогрессирования опухолевого процесса. Однако выбор оптимальной стратегии при НЭО остается предметом обсуждений ввиду неоднородности клинических проявлений, степени дифференцировки опухолей и вариабельности ответа на лечение [1][2][4][6].

В этом контексте актуальность приобретают фармакоэкономические исследования, позволяющие обоснованно оценить соотношение «затраты – эффективность» различных схем терапии. Это имеет особое значение в условиях ограниченности ресурсов системы здравоохранения, когда необходимо обеспечивать пациентам доступ к эффективному лечению при минимальной финансовой нагрузке [7].

Аналоги соматостатина, в частности октреотид (торговое наименование Сандостатин^® ЛАР – Novartis Pharma Stein AG, Швейцария) и ланреотид (Соматулин^® Аутожель^® – Ipsen Pharma, Франция), являются краеугольным камнем терапии пациентов с НЭО ЖКТ [8]. Оба препарата доказали свою эффективность в контроле гормонозависимых симптомов и торможении роста опухоли. Так, клинические исследования PROMID и CLARINET продемонстрировали увеличение времени до прогрессирования заболевания у пациентов, получавших аналоги соматостатина по сравнению с плацебо [9–11]. Однако данные об их сравнительной эффективности остаются ограниченными. В частности, в исследовании CLARINET, посвященном ланреотиду, показан выраженный противоопухолевый эффект у пациентов с неактивными НЭО [12][13], в то время как октреотид в исследовании PROMID оценивался преимущественно у больных с карциноидным синдромом [14]. Это создает определенные трудности при прямом сопоставлении препаратов и подчеркивает необходимость проведения фармакоэкономического анализа.

Фармакоэкономическая оценка пролонгированных форм аналогов соматостатина сохраняет свою актуальность в клинической практике. Хотя ланреотид характеризуется более высокой ценой по сравнению с октреотидом, его применение может быть оправданно за счет большей терапевтической эффективности и удобного режима введения, что способствует повышению приверженности лечению [15]. Проведение новых исследований позволит не только оценить клиническую и экономическую эффективность данных агентов, но и сформировать обоснованные рекомендации по оптимизации фармакотерапии в условиях реальной клинической практики.

Цель – провести фармакоэкономическую оценку применения ланреотида и октреотида продленного действия у взрослых пациентов (от 18 лет) с НЭО ЖКТ в условиях системы здравоохранения РФ на 2025 г.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Исследование включало последовательную реализацию нескольких этапов, направленных на комплексную фармакоэкономическую оценку применения препаратов интереса.

Препараты / Drugs

Исследуемый препарат: ланреотид – Соматулин^® Аутожель^®, гель для подкожного введения пролонгированного действия в дозах 60, 90 и 120 мг.

Препараты сравнения (октреотид продленного действия):

– Сандостатин^® ЛАР (оригинальный);

– Октреотид-Фармасинтез^® (АО «Фармасинтез», Россия), Октреотид-Депо^® (ООО «Диамед-фарма», Россия, или ООО «Компания «Деко», Россия) и Октреотид-лонг^® (АО «Фармстандарт», Россия) в дозах 10, 20 и 30 мг (воспроизведенные).

Дизайн исследования / Study design

На первом этапе проведен сравнительный анализ данных клинических исследований, включая рандомизированные контролируемые испытания и ретроспективные когортные исследования, касающихся эффективности и профиля безопасности ланреотида и октреотида. Основное внимание уделяли показателям общей выживаемости (ОВ), выживаемости без прогрессирования (ВБП), а также частоте нежелательных явлений (НЯ). Анализ выполняли с точки зрения бюджета государственной системы здравоохранения РФ, что позволило оценить экономические последствия внедрения каждой стратегии на уровне популяции.

На втором этапе выполнена калькуляция прямых медицинских затрат с учетом стоимости препаратов, режима дозирования, длительности терапии, а также проведен расчет затрат на терапию НЯ. Расчеты осуществляли в рамках российского контекста здравоохранения с актуализацией цен на 2025 г. на основании данных государственных реестров, закупочных цен и тарифов обязательного медицинского страхования (ОМС).

Для оценки соотношения стоимости и клинической эффективности построена простая стохастическая модель типа «затраты – эффективность» с горизонтом анализа 10 лет. В качестве эффекта использовали показатель медианы ОВ, выраженной в месяцах. Коэффициент «затраты – эффективность» (англ. cost-effectiveness ratio, CER) рассчитывали как отношение суммарных затрат на терапию к продолжительности жизни, достигнутой при использовании каждого из препаратов, по формуле:

CER = DC / Ef,

где DС (англ. direct costs) – прямые затраты; Ef (англ. effectiveness) – эффективность технологии.

На следующем этапе проведено вычисление стоимости дополнительной единицы эффективности с помощью инкрементального показателя «затраты – эффективность» (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER), который отражает приращение затрат на каждую дополнительную единицу полезности. ICER рассчитывали по формуле [16]:

ICER = (DC₁ – DC₂) / (Ef₁ – Ef₂),

где DC₁ и DC₂ – прямые затраты при первом и втором методах лечения; Ef₁ и Ef₂ – эффективность при первом и втором методах лечения.

С целью оценки устойчивости результатов модели к изменениям исходных параметров проведен однофакторный анализ чувствительности. В рамках данного этапа варьировались ключевые входные данные: стоимость препаратов, показатели выживаемости и временной горизонт. Это позволило определить, какие параметры оказывают наибольшее влияние на итоговый показатель CER, и выявить диапазон возможных колебаний экономической оценки.

Все этапы работы выполнены в соответствии с актуальными на территории РФ рекомендациями по проведению фармакоэкономических исследований, опубликованными ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России (ЦЭККМП) [17–20].

Модель / Model

Для проведения клинико-экономического анализа разработана модель оказания медицинской помощи пациентам с НЭО ЖКТ на основании клинических рекомендаций Минздрава России (2024 г.) [6], рекомендаций Российского общества клинической онкологии [2] и Группы по исследованию сарком (англ. Group for Sarcoma Research, GEIS) (2023 г.) [1]. Графическое изображение фармакоэкономической модели представлено на рисунке 1.

Модель включала две стратегии терапии с применением ланреотида или октреотида пролонгированного действия и учитывала прямые медицинские затраты на лекарственную терапию в расчете на 10 лет. Потребность в лекарственных препаратах, режим дозирования и частоту инъекций определяли на основании данных исследований реальной клинической практики, актуальных клинических рекомендаций и инструкций по медицинскому применению препаратов [1][2][4][6].

Для определения финансовых затрат на лечение одного случая НЯ использовали данные о нормативе расходов в условиях дневного стационара, установленные в Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2025 год и на плановый период 2026 и 2027 годов (ПГГ)¹. Учитывали Методические рекомендации по порядку оплаты медицинской помощи за счет средств Федерального фонда ОМС, а также рекомендации ЦЭККМП. Применяли коэффициент затратоемкости, соответствующий определенной клинико-статистической группе (КСГ). Формула, по которой проводили расчеты, имела следующий вид [19]:

С = H × КЗ × БС,

где С – усредненная стоимость одного завершенного случая по КСГ; Н – норматив финансовых затрат на один случай стационарного лечения; КЗ – коэффициент затратоемкости для выбранной КСГ; БС – базовая ставка, установленная для дневного стационара.

В рамках данного анализа на основании действующей версии ПГГ (приложение 4) минимальная базовая ставка была установлена в размере 32 120,12 руб. для круглосуточного стационара.

Для проведения дальнейшего сравнительного анализа финансовых затрат на лечение НЯ при использовании ланреотида или октреотида у пациентов с НЭО ЖКТ взяты данные из исследования R. Ayyagari et al. (2017 г.). В работе приведены частота и тип НЯ 3‑й степени и выше для каждого препарата в течение 1 года наблюдения [14].

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистическую обработку данных проводили с использованием программных пакетов Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США) и Microsoft Excel 2019 (Microsoft, США). Анализ носил описательный характер, что соответствует целям фармакоэкономического исследования и используемому моделированию. Для количественных показателей рассчитывали средние значения, медианы, абсолютные и относительные разницы, а также процентные изменения между сравниваемыми стратегиями терапии. Экономические показатели (затраты, CER, ICER) выражены в абсолютных (руб.) и относительных (%) величинах. Результаты анализа чувствительности представлены в виде изменений экономических исходов по сравнению с базовым сценарием.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Данные об эффективности / Efficiency data

В ходе литературного поиска данных об эффективности в условиях реальной клинической практики было определено исследование B. Kiesewetter et al. (2024 г.), в котором проведен анализ медицинских карт и оценена эффективность применения аналогов соматостатина (октреотида и ланреотида) у пациентов с НЭО ЖКТ. Целью исследования было сравнение ОВ и ВБП. В него включили 129 австрийских пациентов с НЭО ЖКТ 1-го или 2-го типа. Из них 60% имели опухоли тонкого кишечника, а 31% – поджелудочной железы. Ланреотид применялся у 70% больных, октреотид – у 30%. Период наблюдения охватил более 10 лет [21].

Авторы установили, что медиана ОВ в общей группе составила 93,5 мес. Для лиц, получавших ланреотид, ОВ достигла 113,4 мес, для пациентов на октреотиде – 90,3 мес. Различия между группами не были статистически значимы (p>0,9). Медиана ВБП в общей группе составила 32,2 мес: у тех, кто использовал ланреотид, – 29,8 мес, у тех, кто применял октреотид, – 36,0 мес. Различия между группами при этом не были статистически значимы (p=0,8) [21].

Анализ затрат / Cost analysis

Для оценки прямых медицинских затрат на курс терапии ланреотидом или октреотидом (в которые входила стоимость лекарственных средств) смоделирована потребность в препаратах на основании данных реальной клинической практики [21][22] и инструкций по медицинскому применению препаратов Сандостатин^® ЛАР² и Соматулин^® Аутожель^{® 3}.

В таблице 1 представлены расчеты средних затрат на лечение одного пациента ланреотидом или октреотидом в течение 1 года и 10 лет. Стоимость препаратов соответствует данным о предельных отпускных ценах Государственного реестра лекарственных средств по данным на апрель 2025 г.⁴ Рассчитывали средние цены, если действующее лекарственное средство в определенной дозе было представлено несколькими наименованиями. Учитывали также налог на добавленную стоимость (НДС) 10% и средневзвешенную торговую наценку (ТН) 11,845%.

Ланреотид является более дорогостоящим препаратом по сравнению с октреотидом. Предельная отпускная цена с НДС и ТН за стандартную рекомендуемую дозу препарата Соматулин^® Аутожель^® (120 мг) составляет 55 486,30 руб. за шприц против 32 918,75 руб. за стандартную рекомендуемую дозу октреотида продленного действия (30 мг). Таким образом, прямые медицинские затраты на 10-летний курс терапии ланреотидом у одного пациента с НЭО ЖКТ составили 7 213 219,59 руб. по сравнению с 4 279 437,69 руб. на курс октреотида. Разница в пользу октреотида – 2 933 781,90 руб. (40,67%).

Стоимость лечения НЯ / Cost of AЕs treatment

Результаты анализа затрат представлены в таблице 2. Затраты на лечение НЯ на фоне ланреотида оказались ниже, чем при использовании октреотида, – 2460,40 и 5920,38 руб. соответственно. Разница составила 58,4%.

Анализ «затраты – эффективность» / Cost-effectiveness analysis

Фармакоэкономический анализ «затраты – эффективность» позволил сравнить терапевтические стратегии с использованием ланреотида и октреотида пролонгированного действия у пациентов с НЭО ЖКТ. Cовокупная стоимость 10-летнего курса терапии с учетом стоимости препаратов и лечения НЯ составила 7 237 823,60 и 4 338 641,50 руб. для ланреотида и октреотида соответственно. Разница в пользу октреотида – 2 899 182,10 руб. (40,06%) (табл. 3).

Медианная ОВ пациентов, получавших ланреотид, достигала 113,4 мес, тогда как для группы октреотида этот показатель составил 90,3 мес. Таким образом, терапия ланреотидом обеспечивала прибавку почти в 2 года жизни по сравнению с альтернативным препаратом.

При расчете CER стоимость 1 мес продленной жизни при терапии ланреотидом составила 63 825,60 руб., а при применении октреотида – 48 046,97 руб. (разница в пользу октреотида – 15 778,63 руб., или 32,83%). При пересчете на годовые затраты стоимость 1 года продленной жизни при терапии ланреотидом составила 765 907,26 руб., а при применении октреотида – 576 563,65 руб. (разница в пользу октреотида – 189 343,61 руб., или 24,73%) (рис. 2).

Показатель ICER для ланреотида составил 125 505,71 руб. за каждый дополнительный месяц продленной жизни по сравнению с терапией октреотидом. Полученный результат позволяет говорить об экономически оправданном применении более дорогостоящего препарата при наличии прироста клинической эффективности и соответствия порогу готовности платить (ПГП) в РФ (см. табл. 3).

На 2025 г. ПГП для РФ составляет 3 350 000 руб. в год. Это значение рассчитано с учетом валового внутреннего продукта на душу населения, равного 14 341 долл. США (данные на конец 2024 г.) и валютного курса 78 руб. за 1 долл. США на июнь 2025 г.)⁵ [16]. Следовательно, дополнительная стоимость ланреотида 125 505,71 руб. на 1 мес или 1 506 068,62 руб. на 1 год находится в пределах оправданных экономических затрат и оказывается значительно ниже ПГП согласно формуле, установленной ВОЗ.

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

На следующем этапе работы проведен детерминистический анализ чувствительности предложенной модели к изменению ключевых клинических и экономических параметров, т.е. цен на один курс лечения ланреотидом или октреотидом и значений ОВ.

В процессе анализа значения каждого параметра последовательно изменяли на ±10% от базового уровня как в меньшую, так и в большую сторону. Результаты продемонстрировали, что преимущество ланреотида достигается при повышении цены на октреотид на 25% или при увеличении ОВ на ланреотиде на 33%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Согласно обзору литературных данных ОВ пациентов с НЭО ЖКТ на фоне введения ланреотида оказалась в среднем почти на 2 года выше, чем на октреотиде.

Средние затраты на лекарственную терапию ланреотидом за 10 лет на одного пациента составили 7 213 219,59 руб. по сравнению с 4 279 437,69 руб. на курс октреотида (разница 40,67%). При этом затраты на лечение НЯ были ниже для ланреотида по сравнению с октреотидом – 24 604,01 и 59 203,81 руб. соответственно (разница 58,4%). Прямые медицинские затраты на 10-летний курс терапии ланреотидом у одного пациента с НЭО ЖКТ составили 7 237 823,60 руб. по сравнению с 4 338 641,50 руб. на курс октреотида (разница 40,06%).

При расчете CER стоимость 1 мес продленной жизни при терапии ланреотидом составила 63 825,60 руб., а при применении октреотида – 48 046,97 руб. (разница 32,83%). При пересчете на годовые затраты стоимость 1 года продленной жизни при терапии ланреотидом составила 765 907,26 руб., а при применении октреотида – 576 563,65 руб. (разница 24,73%). ICER для ланреотида составил 1 506 068,62 руб. в год, что находится в пределах оправданных экономических затрат и оказывается значительно ниже ПГП для РФ (около 3 350 000 руб. в год).

Однофакторный анализ чувствительности показал, что преимущество ланреотида достигается при повышении цены на октреотид на 25% или при увеличении ОВ на ланреотиде на 33%.

Результаты настоящего фармакоэкономического исследования подтверждают, что использование ланреотида у взрослых пациентов с НЭО ЖКТ является как клинически обоснованным, так и экономически целесообразным выбором в условиях российской системы здравоохранения.