In silico моделирование эффектов взаимодействия молекулы-кандидата SV-1010 с опиоидными рецепторами

Актуальность. Поиск перспективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) направлен, в частности, на выявление молекул с мультитаргетным противовоспалительным и противоболевым действием (в т.ч. через центральные механизмы).

Цель: изучить взаимодействия молекулы-кандидата НПВП (SV-1010) с опиоидными рецепторами и сравнить с эффектами известных молекул-агонистов (буторфанола и U-50488) методами хемореактомного анализа и докинга.

Материал и методы. Хемореактомный анализ механизмов действия НПВП проводился в три этапа: формирование выборок данных, установление списков молекул с известными свойствами, расчет констант связывания Kd и констант активации ЕС50. Докинг каппа-опиоидных рецепторов выполнен с использованием программ MarvinSketch, MOPAC2012, AutoDock Vina. Проведено сопоставление результатов хемореактомного моделирования и докинга.

Результаты. Хемореактомный анализ взаимодействий исследованных молекул с опиоидными рецепторами показал, что медианные и средние значения констант связывания Kd соединения SV-1010 сопоставимы с оценками значений констант, полученных для буторфанола и U-50488 (75–98 нМ для дельта-рецепторов, 62–81 нМ для каппа-рецепторов, 198–244 нМ для мю-рецепторов). Среди изученных подтипов опиоидных рецепторов у вещества SV-1010 установлены наименьшие значения Kd для каппа-рецепторов (64,8±46,3 нМ; дельта- и мю-рецепторы: 79,9±77,6 и 243,8±246,9 нМ соответственно). Не обнаружено существенной разницы в связывании молекул соединения SV-1010 опиоидными рецепторами типов каппа-1 и каппа-2 (Kd в диапазоне значений 23,7–54,5 нМ). Докинг изученных молекул в структуру каппа-рецептора человека позволил получить значения Kd и сформулировать механизм связывания соединения SV-1010 с сайтом каппа-опиоидного рецептора (потенциально, ключевыми связывающими аминокислотами сайта каппа-опиоидного рецептора являются ILE730, VAL667, MET579, ILE726, TRP723, ILE460 и TYR464). Сопоставление результатов хемореактомного моделирования и докинга позволило найти корреляцию, выраженную уравнением «35,8x – 4790» с коэффициентом корреляции, близким к единице. Результаты хемореактомного моделирования констант ЕС50 подтвердили данные анализа констант связывания Kd, в т.ч. и то, что соединение SV-1010 характеризуется бо́льшим сродством к каппа-рецепторам, чем к мю-рецепторам.

Заключение. Хемореактомное и докинговое моделирование эффектов молекулы SV-1010 подтверждают гипотезу о том, что данное соединение может являться агонистом каппа-опиоидных рецепторов, указывая на перспективность экспериментальных и других исследований SV-1010 с акцентом именно на каппа-опиоидные рецепторы.

1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Путилина М.В. и др. Хемореактомный анализ центральных механизмов нестероидных противовоспалительных препаратов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120 (1): 70–7. https://doi.org/10.17116/jnevro202012001170.

2. Galenko-Yaroshevsky P.A., Torshin I.Y., Gromov A.N., et al. Chemoproteomic analysis of the promising candidate molecule of the indole derivative with lab code SV-1010 and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. Research Results in Pharmacology. 2024; 10 (3): 1–9. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.497.

3. Karkhanis A., Holleran K.M., Jones S.R. Dynorphin/kappa opioid receptor signaling in preclinical models of alcohol, drug, and food addiction. Int Rev Neurobiol. 2017; 136: 53–88. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2017.08.001.

4. Hasebe K., Kawai K., Suzuki T., et al. Possible pharmacotherapy of the opioid kappa receptor agonist for drug dependence. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1025: 404–13. https://doi.org/10.1196/annals.1316.050.

5. Frankel P.S., Alburges M.E., Bush L., et al. Striatal and ventral pallidum dynorphin concentrations are markedly increased in human chronic cocaine users. Neuropharmacology. 2008; 55 (1): 41–6. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2008.04.019.

6. Urbano M., Guerrero M., Rosen H., Roberts E. Antagonists of the kappa opioid receptor. Bioorg Med Chem Lett. 2014; 24 (9): 2021–32. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.03.040.

7. Land B.B., Bruchas M.R., Lemos J.C., et al. The dysphoric component of stress is encoded by activation of the dynorphin kappa-opioid system. J Neurosci. 2008; 28 (2): 407–14. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4458-07.2008.

8. de Costa B.R., Rothman R.B., Bykov V., et al. Selective and enantiospecific acylation of kappa opioid receptors by (1S,2S)-trans-2-isothiocyanato-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexy l] benzeneacetamide. Demonstration of kappa receptor heterogeneity. J Med Chem. 1989; 32 (2): 281–3. https://doi.org/10.1021/jm00122a001.

9. Mansson E., Bare L., Yang D. Isolation of a human kappa opioid receptor cDNA from placenta. Biochem Biophys Res Commun. 1994; 202 (3): 1431–7. https://doi.org/10.1006/bbrc.1994.2091 PMID 8060324.

10. Jordan B.A., Devi L.A. G-protein-coupled receptor heterodimerization modulates receptor function. Nature. 1999; 399 (6737): 697–700. https://doi.org/10.1038/21441.

11. Szczepaniak A., Machelak W., Fichna J., Zielińska M. The role of kappa opioid receptors in immune system – an overview. Eur J Pharmacol. 2022; 933: 175214. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2022.175214.

12. Mansour A., Fox C.A., Akil H., Watson S.J. Opioid-receptor mRNA expression in the rat CNS: anatomical and functional implications. Trends Neurosci. 1995; 18 (1): 22–9. https://doi.org/10.1016/0166-2236(95)93946-U.

13. Torshin I.Yu. Sensing the change: from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Pub. Inc.; 2012: 366 pp.

14. Торшин И.Ю. О применении топологического подхода к анализу плохо формализуемых задач для построения алгоритмов виртуального скрининга квантово-механических свойств органических молекул I: основы проблемно ориентированной теории. Информатика и ее применения. 2022; 16 (1): 39–45. https://doi.org/10.14357/19922264220106.

15. Torshin I.Y., Rudakov K.V. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs: part 2. Local completeness of invariants of chemographs in view of the combinatorial theory of solvability. Pattern Recognit Image Anal. 2014; 24: 196–208. https://link.springer.com/article/10.1134/S1054661814020151.

16. Torshin I.Yu. On solvability, regularity, and locality of the problem of genome annotation. Pattern Recognit Image Anal. 2010; 20: 386–95. https://doi.org/10.1134/S1054661810030156

17. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the procedures of generation of numerical features over partitions of sets of objects in the problem of predicting numerical target variables. Pattern Recognit Image Anal. 2019; 29 (4): 654–67. https://doi.org/10.1134/S1054661819040175.

18. Wu H., Wacker D., Mileni M., et al. Structure of the human κ-opioid receptor in complex with JDTic. Nature. 2012; 485 (7398): 327–32. https://doi.org/10.1038/nature10939.

19. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem. 2010; 31 (2): 455–61. https://doi.org/10.1002/jcc.21334.

20. Васильев П.М., Спасов А.А., Кочетков А.Н. и др. Консенсусный подход к поиску in silico противодиабетических соединений. В кн.: Спасов А.А., Петров В.И. (ред.) Мишень-ориентированный поиск антидиабетических средств. Волгоград: Волгоградский государственный медицинский университет; 2016: 126–81.

21. Gear R.W., Miaskowski C., Gordon N.C., et al. The kappa opioid nalbuphine produces gender- and dose-dependent analgesia and antianalgesia in patients with postoperative pain. Pain. 1999; 83 (2): 339–45. https://doi.org/10.1016/S0304-3959(99)00119-0.