Хемореактомный анализ новых комплексов цинка с производными имидазола как перспективной линии нестероидных противовоспалительных препаратов

Актуальность. Для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии воспаления и боли активно изучаются цинкосодержащие соединения, которые могут быть основой для разработки новых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Цель: изучить противовоспалительные, ульцерогенные и другие эффекты молекул цинк-имидазольных комплексов аллил-2 (бис(N-аллил-2-метилимидазол)цинкдиацетат), аллим-2 (бис(N-алленил-2-метилимидазол)цинкдиацетат) и пропаргил-2 (бис(N-пропаргил-2-метилимидазол)цинкдиацетат) в сравнении с цинковыми комплексами известных НПВП (диклофенак, нимесулид, кеторолак).

Материал и методы. Проведено моделирование in silico молекул-кандидатов аллил-2, аллим-2, пропаргил-2, цинк-диклофенак, цинк-нимесулид, цинк-кеторолак с использованием методов хемоинформационного анализа научной школы Ю.И. Журавлёва и К.В. Рудакова посредством топологического анализа хемографов и численного прогнозирования в сложных системах признаков. Данные методы включают теорию анализа хемографов, методы прогнозирования числовых таргетных переменных, комбинаторную теорию разрешимости/регулярности, топологический метод анализа данных. Оценка фармакологических возможностей молекул в рамках хемореактомной методологии проводилась при сравнении химической структуры молекулы-запроса со структурами молекул, для которых молекулярно-фармакологические свойства изучены и собраны в базах данных PubChem, HMDB, STRING, PharmGKB.

Результаты. Полученные хемореактомные оценки показали, что цинк-имидазольные комплексы могут в большей степени вызывать ингибирование связывания простагландина D2 с рецептором простагландина D2 на тромбоцитах (IC50 448–627 нМ; цинк-НПВП: 588–997 нМ) при сопоставимых эффектах цинк-имидазольных комплексов и цинк-НПВП на ингибирование циктооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в цельной крови (IC50 295–428 нМ). Цинк-имидазольные комплексы отличались более выраженным ингибированием провоспалительного сигнального каскада транскрипционного фактора NF-κB (IC50 173–419 нМ; цинк-НПВП 498–508 нМ), адренергического рецептора альфа-1 (28 нМ; цинк-НПВП: 235–411 нМ) и ангиотензинового рецептора 1 (IC50 16–22 нМ; цинк-НПВП: 20–74 нМ), указывая на антигипертензивный эффект. Антиноцицептивная активность при подкожном введении мышам с корчами, вызванными уксусной кислотой, была более выражена для цинк-имидазольных комплексов (IC50 0,16 мг/кг), чем для цинк-НПВП (0,9–1,0 мг/кг), за исключением цинк-кеторолака (0,16 мг/кг). В отличие от изученных цинк-НПВП, все исследованные в настоящей работе цинк-имидазольные комплексы характеризовались близкими и весьма малыми значениями баллов антимикронутриентного действия (антивитаминный балл 0,38–0,61, антимикроэлементный балл 0.37–0.88, баллы для цинк-НПВП – в 2–3 раза выше), что свидетельствует об отсутствии неблагоприятного воздействия цинк-имидазольных комплексов на обмен микронутриентов.

Заключение. Изученные молекулы-кандидаты (цинк-имидазольные комплексы) помимо ингибирования ЦОГ могут проявлять дополнительные фармакологические свойства в большей степени, чем исследованные комплексы цинка с известными НПВП.

1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Путилина М.В. и др. Хемореактомный анализ центральных механизмов нестероидных противовоспалительных препаратов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120 (1): 70–7. https://doi.org/10.17116/jnevro202012001170.

2. Галенко-Ярошевский П.А., Торшин И.Ю., Громов А.Н. и др. Хемореактомный анализ ацизола в сравнении с цинковыми производными нестероидных противовоспалительных препаратов. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2024; 17 (1): 48–61. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2024.238.

3. Santos L.H., Feres C.A., Melo F.H., et al. Anti-inflammatory, antinociceptive and ulcerogenic activity of a zinc-diclofenac complex in rats. Braz J Med Biol Res. 2004; 37 (8): 1205–13. https://doi.org/10.1590/s0100-879x2004000800011.

4. Sukul A., Poddar S.K., Haque S., et al. Synthesis, characterization and comparison of local analgesic, anti-inflammatory, anti-ulcerogenic activity of copper and zinc complexes of indomethacin. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2017; 15 (3): 221–33. https://doi.org/10.2174/1871523016666170217103402.

5. Gaweł M., Lipkowska A., Herman M., et al. Chronic treatment with zinc hydroaspartate induces anti-inflammatory and anti-ulcerogenic activity in rats. Pharmacol Rep. 2014; 66 (5): 862–6. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2014.05.007.

6. Галенко-Ярошевский П.А., Сергеева А.В., Торшин И.Ю. и др. Хемореактомное прогнозирование противовоспалительных, противоболевых, ульцерогенных эффектов молекулы-кандидата N-аллилимидазол-цинка в сравнении с цинковыми производными нестероидных противовоспалительных препаратов. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2024; 17 (4): 523–34. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2024.279.

7. Torshin I.Yu. Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Science Pub Inc; 2012: 366 pp.

8. Torshin I.Y. On solvability, regularity, and locality of the problem of genome annotation. Pattern Recognit Image Anal. 2010; 20: 386–95. https://doi.org/10.1134/S1054661810030156.

9. Торшин И.Ю. О задачах оптимизации, возникающих при применении топологического анализа данных к поиску алгоритмов прогнозирования с фиксированными корректорами. Информатика и еe применения. 2023; 17 (2): 2–10. https://doi.org/10.14357/19922264230201.

10. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs. Part 1: Fundamentals of modern chemical bonding theory and the concept of the chemograph. Pattern Recognit Image Anal. 2014; 24 (1): 11–23. https://doi.org/10.1134/S1054661814010209.

11. Громова О.А., Торшин И.Ю. Микронутриенты и репродуктивное здоровье. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2022: 832 c.

12. Santos L.H., Feres C.A., Melo F.H., et al. Anti-inflammatory, antinociceptive and ulcerogenic activity of a zinc-diclofenac complex in rats. Braz J Med Biol Res. 2004; 37 (8): 1205–13. https://doi.org/10.1590/s0100-879x2004000800011.

13. Sukul A., Poddar S.K., Haque S., et al. Synthesis, characterization and comparison of local analgesic, anti-inflammatory, anti-ulcerogenic activity of copper and zinc complexes of indomethacin. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2017; 15 (3): 221–33. https://doi.org/10.2174/1871523016666170217103402.

14. Jarosz M., Szkaradek N., Marona H., et al. Evaluation of anti-inflammatory and ulcerogenic potential of zinc-ibuprofen and zinc-naproxen complexes in rats. Inflammopharmacology. 2017; 25 (6): 653–63. https://doi.org/10.1007/s10787-017-0361-0.

15. Gaweł M., Lipkowska A., Herman M., et al. Chronic treatment with zinc hydroaspartate induces anti-inflammatory and anti-ulcerogenic activity in rats. Pharmacol Rep. 2014; 66 (5): 862–6. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2014.05.007.

16. Prasad A.S. Zinc is an antioxidant and anti-inflammatory agent: its role in human health. Front Nutr. 2014; 1: 14. https://doi.org/10.3389/fnut.2014.00014.

17. Громова О.А., Торшин И.Ю., Моисеев В.С. и др. Об использовании цинка и витамина С для профилактики и адъювантной терапии острых респираторных заболеваний. Терапия. 2017; 1 (11): 36–46.

18. Briassoulis G., Briassoulis P., Ilia S., et al. The anti-oxidative, anti-inflammatory, anti-apoptotic, and anti-necroptotic role of zinc in COVID-19 and sepsis. Antioxidants. 2023; 12 (11): 1942. https://doi.org/10.3390/antiox12111942.

19. Chen Y., Cai J., Liu D., et al. Zinc-based metal organic framework with antibacterial and anti-inflammatory properties for promoting wound healing. Regen Biomater. 2022; 9: rbac019. https://doi.org/10.1093/rb/rbac019.

20. Golbabapour S., Gwaram N.S., Hassandarvish P., et al. Gastroprotection studies of Schiff base zinc (II) derivative complex against acute superficial hemorrhagic mucosal lesions in rats. PLoS One. 2013; 8 (9): e75036. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0075036.

21. Rainsford K.D., Whitehouse M.W. Anti-ulcer activity of a slow-release zinc complex, zinc monoglycerolate (Glyzinc). J Pharm Pharmacol. 1992; 44 (6): 476–82. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1992.tb03650.x.