Фармакоэкономическое исследование пероральной противоопухолевой терапии: результаты комбинированного ABC/VEN- и частотного анализа

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Системы здравоохранения во всем мире сталкиваются с беспрецедентным ростом финансовой нагрузки для обеспечения современного противоопухолевого лечения. По данным отчета Global Oncology Trends от IQVIA Institute for Human Data Science, глобальные расходы на противоопухолевые препараты выросли до 223 млрд долл. США в 2023 г. и, по прогнозам, повысятся до 409 млрд долл. к 2028 г. [1]. Этот стремительный рост затрат, в первую очередь, обусловлен появлением дорогостоящих таргетных препаратов и иммуноонкологических опций, стоимость которых часто превышает 100 тыс. долл. на лечение одного пациента [2].

Парадоксально, но высокая стоимость и инновационность многих современных противоопухолевых лекарственных препаратов (ЛП) далеко не всегда коррелирует с их клинической эффективностью. Как демонстрируют исследования, менее трети показаний, ускоренно одобренных с незрелыми данными о выживаемости, приводят к статистически значимому улучшению данного показателя [3]. В свою очередь, между эффективностью ЛП и его стоимостью может быть установлена обратная корреляция, что было подтверждено в исследовании J.C. Del Paggio et al. [4].

При этом фармацевтические затраты в онкологии растут быстрее, чем в других областях медицины, создавая угрозу устойчивости систем здравоохранения даже в экономически развитых странах [5]. В этих условиях особую актуальность приобретают методы рационального управления лекарственными ресурсами. Одним из эффективных инструментов для анализа и оптимизации затрат на противоопухолевую лекарственную терапию (ПОЛТ) является комбинированный ABC/VEN-анализ. Этот метод позволяет одновременно оценить как финансовую нагрузку (ABC-анализ), так и клиническую значимость (VEN-анализ) различных схем терапии [6][7].

Особую ценность ABC/VEN-анализ приобретает в условиях ограниченных ресурсов, позволяя выявлять неоправданно дорогие ЛП с низкой клинической эффективностью, жизненно важные, но недофинансируемые схемы терапии, а также резервы для оптимизации лекарственного бюджета.

Цель – оценить структуру затрат на пероральную противоопухолевую терапию методами ABC/VEN- и частотного анализа.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Схемы противоопухолевой терапии / Anticancer therapy regimens

Для проведения анализа за период 2022 г. была изучена информация из соответствующего году справочника схем лекарственной терапии при злокачественных новообразованиях (кроме лимфоидной и кроветворной тканей). Данный справочник входит в структуру файлов по расшифровке клинико-статистических групп (КСГ) заболеваний для оплаты медицинской помощи («Расшифровка клинико-статистических групп заболеваний для оплаты медицинской помощи, оказанной в условиях дневного стационара»¹).

Из анализа были исключены схемы с точками в коде, предусматривающие перерыв между введениями ЛП, во время которого пациент может нуждаться в круглосуточном либо ежедневном наблюдении.

Все схемы ПОЛТ, включенные в соответствующие каждому анализируемому году справочники, разделены на три группы:

– схемы только с пероральными формами препаратов (включая комбинацию нескольких пероральных препаратов);

– схемы только с инъекционными формами препаратов (внутривенное, подкожное введение);

– комбинированные схемы (пероральная + иная формы).

Согласно справочнику схем лекарственной терапии при злокачественных новообразованиях (кроме лимфоидной и кроветворной тканей) за 2022 г. общее количество схем составило 668 (табл. 1). Данные анализировались без учета схем с точками в коде.

В дальнейший анализ брались схемы только с пероральными формами ЛП и комбинированные схемы, включающие пероральный препарат, – 68 (27,6%) и 178 (72,4%) соответственно. Итоговое количество схем составило 246 (100%).

Стоимость затрат на схему / Cost of regimen expenditures

Итоговые затраты на схему ПОЛТ определялись исходя из стоимости терапии в схеме в условиях дневного стационара (ДС) и количества случаев оказания медицинской помощи по данной схеме. Таким образом, в анализе не учитывались затраты на ведение пациента в условиях ДС, включающие затраты на фонд оплаты труда медицинских работников и прочие косвенные расходы, являющиеся частью стоимости случая оказания медицинской помощи.

Стоимость лекарственной терапии по схеме определялась по формуле:

С_ЛП × Д_ср,

где С_ЛП – стоимость непосредственно ЛП; Д_ср – среднее количество дней введения ЛП в госпитализации.

Для оценки количества случаев оказания медицинской помощи по данным схемам в ДС проведен анализ оказанной медицинской помощи в условиях ДС за 2022 г. В качестве источника использовались деперсонифицированные (обезличенные) реестры структуры госпитализаций медицинских организаций онкологического профиля.

В дальнейший анализ брались только затраты непосредственно на пеоральный ЛП в схеме.

Распределение схем по видам ПОЛТ / Distribution of regimens by ACDT types

Для проведения анализа в части определения затрат по группам ПОЛТ была выполнена разгруппировка всех 246 схем ПОЛТ. Схемы группировались в соответствии с видом ПОЛТ, к которому относятся включенные в схему препараты, а именно химиотерапия, гормональная терапия, таргетная терапия или комбинированная схема лечения.

Разделение ЛП на таргетные и иные группы (химиотерапевтические препараты, препараты гормональной терапии, комбинированные схемы) основано на данных базы препаратов реестра нормативно-справочной информации (НСИ) «Схемы противоопухолевой лекарственной терапии» актуальной на 2022 г. версии 1.28 и перечня P. Pantziarka et al. [8] (табл. 2).

Методология ABC/VEN- и частотного анализа / Methodology for ABC/VEN and frequency analysis

Дифференциация по АВС‑методологии позволяет установить категории ЛП по уровню приходящихся на них затрат. В соответствии с данными о стоимости расходов на схему ПОЛТ проведены АВС-распределение и частотный анализ схем. В группу А (наиболее затратные препараты) вошли схемы ПОЛТ, общая стоимость которых составила 80% от всех затраченных средств. В группу С (наименее затратные) включены схемы, на которые использовано не более 5% всех затрат на ПОЛТ. Остальные схемы составили группу В (менее затратные), на осуществление терапии которыми израсходовано 15% всех средств.

Методология VEN-анализа заключалась в распределении схем ПОЛТ на три группы. В классическом VEN-анализе распределение основано на степени важности: V (англ. vital) – жизненно необходимые, Е (англ. essential) – важные, и N (англ. non-essential) – несущественные препараты. Учитывая, что речь идет о противоопухолевых ЛП для всех солидных онкологических заболеваний, мы посчитали наиболее корректным проведение VEN-анализа не экспертным, а формальным методом (на основании соответствия нормативным документам – обычно утвержденным перечням и/или клиническим рекомендациям). Данный подход позволил устранить субъективность экспертной оценки, поскольку значимость конкретного противоопухолевого препарата вариабельна в зависимости от заболевания, наличия определенных мишеней для препарата и ряда других факторов. Кроме того, формальный подход позволяет обеспечить воспроизводимость результатов за счет использования унифицированных критериев.

Таким образом, формальный подход VEN-анализа заключался в распределении схем в соответствии с наличием содержащихся в них ЛП из Примерного перечня Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) основных лекарственных средств (англ. Model List of Essential Medicines) [9]. Данный перечень не только учитывает эффективность и клиническую значимость конкретного ЛП (как, например, шкала ESMO-MCBS²), но и включают оценку пользы для населения, влияние на бюджет, устойчивость и возможности системы здравоохранения [10]. Если препарат в схеме был включен в перечень, то схема относилась к категории V, если нет – к категории N. Если в схеме содержались оба вида ЛП, она относилась к категории E.

Отдельно в части как АВС, так и VEN проанализированы данные в разрезе групп, к которым были отнесены схемы: химиотерапия, гормональная терапия, таргетная терапия или комбинированная схема лечения. Частотный анализ проведен по количеству госпитализаций пациентов, получивших ту или иную схему ПОЛТ, по данным реальной практики деперсонифицированных реестров структуры госпитализаций.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистическая обработка данных проводилась в среде Microsoft Excel (Microsoft, США). Дополнительно использовалась программа StatTech v. 4.8.0 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные представлены медианой (Me) и нижним и верхним квартилями [ Q1; Q3]. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей, 95% доверительные интервалы (ДИ) для процентных долей рассчитывались по методу Клоппера–Пирсона. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с применением критерия Краскела–Уоллиса, апостериорные сравнения – с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности проводилось с использованием критерия χ² Пирсона. Апостериорные сравнения выполнялись с помощью критерия χ² Пирсона с поправкой Холма. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

АВС-анализ / ABC analysis

В группу А (наиболее затратные препараты) вошли схемы лекарственной терапии, общие затраты на которые составили 80% от всех средств. Данная группа представлена 23 схемами ПОЛТ (9,3%; 95% ДИ 6,0–13,7). В группу С (наименее затратные препараты) включены схемы ПОЛТ, на закупку которых использовано не более 5% всех затрат на медикаменты: 164 схемы (66,7%; 95% ДИ 60,4–72,5). Остальные препараты составили группу В (менее затратные), на закупку которых израсходовано 15% всех средств. Сюда вошли 24 схемы ПОЛТ (9,8%; 95% ДИ 6,4–14,2).

Дополнительно отметим, что 35 схем (14,2%; 95% ДИ 10,1–19,2), входящих в КСГ 2022 г., не использовались для оплаты случаев лечения (они составили группу D), что позволяет предположить, что они не применялись у пациентов за анализируемый период. Результаты АВС-анализа приведены на рисунке 1.

Дополнительный анализ в разрезе видов терапии, к которым была отнесена схема (химиотерапия, гормональная терапия, таргетная терапия или комбинированная схема лечения), выявил тенденции, представленные в таблице 3 и на рисунке 2. В результате оценки корреляции вида терапии в зависимости от категории ABC получены статистически значимые различия (p<0,001).

VEN-анализ / VEN analysis

При дальнейшей интерпретации распределения схем терапии по категориям VEN в соответствии с Примерным перечнем ВОЗ мы руководствовались рекомендуемыми показателями: 60% для группы V, 30% для группы E и 10% для группы N [11]. В группу V вошло 149 схем (60,6%; 95% ДИ 54,2–66,7) в группу Е – 63 схемы (25,6; 95% ДИ 20,3–31,5), в группу N – 34 схемы (13,8%; 95% ДИ 9,8–18,8). Данные приведены на рисунке 3.

Дополнительный анализ в разрезе видов терапии, к которым были отнесены схемы (химиотерапия, гормональная терапия, таргетная терапия или комбинированная схема лечения), выявил тенденции, представленные в таблице 4 и на рисунке 4. При оценке видов терапии в зависимости от категории VEN установлены статистически значимые различия (p<0,001).

Объединенный ABC/VEN-анализ // Combined ABC/VEN analysis

При сравнении распределения схем по категориям VEN в зависимости от категорий ABC выявлены статистически значимые различия (p<0,001). Результаты приведены в таблице 5 и на рисунке 5.

Внутригрупповое распределение схем по категориям в рамках объединенного ABC/VEN-анализа также представлено в таблице 6 и на рисунке 6. При сопоставлении категорий ABC в зависимости от категорий VEN тоже установлены статистически значимые различия (p<0,001).

Частотный анализ / Frequency analysis

Медиана количества госпитализаций в схеме за 2022 г. составила 180,0 [ 30,0; 1031,5] с минимальным количеством госпитализаций в схеме, равным 2, и максимальным – 55 914.

Частотный анализ количества госпитализаций пациентов, получивших ту или иную схему ПОЛТ, показал, что более 50% всех случаев госпитализации пришлось на 10 схем ПОЛТ. Из них наибольшую долю составили схемы с применением капецитабина в дозе 2000 мг/м² в 1–14‑й дни в составе схемы XELOX (17,5%), энзалутамида в дозе 160 мг в ежедневной монотерапии (6,9%) и капецитабина в дозе 1750–2500 мг/м² в 1–14‑й дни с циклом 21 день (5,9%). На остальные 236 из 246 схем ПОЛТ пришлось 48,57%. При этом доля госпитализаций в 222 схемах из 246 составила менее 1% в каждой. Из них, как указывалось ранее, 35 схем в целом не использовались за анализируемый период.

Дополнительно выполнен анализ количества случаев госпитализации в зависимости от получаемого вида противоопухолевой терапии (табл. 7, рис. 7). Выявлены статистически значимые различия в количестве случаев госпитализации между различными видами терапии (p<0,001). При этом наибольшее число госпитализаций, несмотря на количество схем, включенных в анализ, зарегистрировано при применении таргетной терапии (Me 1650 [ 483,00; 2847,50]), что достоверно превышает показатели других видов лечения (p<0,001).

Дополнительно выполнен анализ количества случаев госпитализации в зависимости от категории ABC (табл. 8, рис. 8). Установлены статистически значимые различия (p<0,001). Большинство пациентов (Me 5798,00 [ 2066,50; 7987,50]) получали высокозатратную терапию категории А.

Также проведен анализ количества случаев госпитализации в зависимости от категории VEN (табл. 9, рис. 9). Получены статистически значимые различия (p<0,001). Важно отметить, что преимущественно госпитализации были связаны с получением терапии категории N (Me 563,50 [ 135,00; 1797,00]).

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Проведенное исследование выявило существенные диспропорции в структуре финансирования противоопухолевой терапии, характерные для современных систем лекарственного обеспечения. Глобально анализ распределения ресурсов подтвердил действие принципа Парето, при котором 80% финансовых затрат пришлось на 9,3% терапевтических схем, составивших высокозатратную группу А. Примечательно, что более половины (52,2%) этих высокозатратных схем относятся к категории жизненно необходимых препаратов (V), что свидетельствует о рациональном подходе к распределению средств на инновационные методы лечения с доказанной эффективностью. Однако обнаруженная значительная доля (39,1%) препаратов категории N в группе А требует особого внимания, т.к. превышает описанные в литературе рекомендуемые показатели [11].

Результатом, требующим особого внимания, стало сосредоточение 62,8% жизненно необходимых препаратов (V) в группе С (всего 5% затрат). Прежде всего такой показатель мы связываем с высокой долей химиотерапевтических и гормональных препаратов, включенных в Примерный перечень ВОЗ и обладающих как высокой доказанной эффективностью, так и низкой затратностью [10][12].

Структура терапевтических групп демонстрирует выраженную поляризацию. Таргетная терапия, являющаяся основой современной онкологической помощи, составляет 65,2% в высокозатратной группе А, тогда как в низкозатратной группе С ее доля снижается до 7,3%, а в группе В равна 45,8%. Такой значительный разрыв между ценовыми категориями может свидетельствовать о существовании «бюджетных» таргетных агентов, а также о недостаточном использовании более доступных и эквивалентных аналогов при их наличии, включая дженерики и биосимиляры [13]. К данной проблеме обращаются также W.Y. Cheung et al., указывая на необходимость переоценки экономической эффективности и соотношения затрат и полезности схем лечения [14].

Особого внимания заслуживает полное отсутствие химиотерапевтических схем в группе А и их незначительное количество (12,5%) в группе В. Эта тенденция соответствует глобальному вектору развития онкологической помощи с увеличением стоимости онкологической терапии в целом во всем мире преимущественно за счет персонализированных опций [15][16]. Выявленные 35 неиспользуемых схем (группа D), среди которых преобладают (65,7%) жизненно необходимые препараты, указывают на потенциальные организационные барьеры или потерю актуальности данных протоколов лечения.

В структуре высокозатратной группы А выявлено неоптимальное распределение ресурсов – значительная доля дорогостоящих схем (А) приходится на менее значимые препараты группы N (39,1%), тогда как большинство жизненно важных схем (V) сосредоточены в низкозатратной группе С (62,8%). При этом в категории жизненно приоритетных схем в группе V 69,1% составили схемы низкозатратной группы С. Такое распределение свидетельствует о нерациональном перераспределении ресурсов в пользу менее клинически и социально значимых, но дорогостоящих терапевтических опций и указывает на необходимость пересмотра приоритетов финансирования в пользу доказательно значимых вариантов терапии.

Полученные результаты в части проведения частотного анализа указывают на существенную вариабельность нагрузки на стационарную помощь в зависимости от выбранной схемы противоопухолевого лечения. Анализ количества случаев госпитализации в зависимости от категорий ABC и VEN выявил, что наибольшее число госпитализаций связано с категорией A (наиболее дорогостоящими схемами), что подчеркивает важность проведения глубинного анализа назначения терапии в данной группе. Количество случаев госпитализации в категории V имеет высокую частоту с медианным значением 114. Однако неожиданно высокая частота использования схем категории N требует дополнительного анализа.

Полученные результаты демонстрируют необходимость разработки адаптивной системы лекарственного обеспечения, которая учитывала бы как клиническую значимость препаратов, так и экономическую эффективность их применения. Особую актуальность приобретает создание механизмов мониторинга назначений высокозатратных препаратов, например не включенных в Примерный перечень ВОЗ, а также анализ причин неиспользования значительного числа схем из категории V. Перспективным направлением также представляется учет данных реальной клинической практики при обновлении перечней схем в КСГ с дополнительным детальным анализом причин, по которым схемы не используются в клинической практике.

Проведенное исследование обосновывает необходимость разработки сбалансированной системы лекарственного обеспечения в онкологии, которая, с одной стороны, гарантирует неограниченный доступ пациентов к эффективным методам лечения, а с другой – обеспечивает рациональное использование ограниченных ресурсов здравоохранения. Следует сохранить беспрепятственный доступ пациентов к эффективным схемам лечения, поскольку ограничение терапии при онкологических заболеваниях недопустимо с медицинской и этической точек зрения. Однако критически важно внедрить мультикритериальную систему оценки противоопухолевых препаратов, учитывающую: клиническую эффективность (основанную на демонстрации выигрыша в выживаемости пациентов), социальную значимость (включающую влияние на качество жизни пациентов), фармакоэкономические параметры, воздействие на систему здравоохранения в целом. Такой мультикритериальный подход позволит оптимизировать процесс принятия решений о финансировании, обеспечивая приоритетное выделение средств для терапевтических опций с доказанной клинико-экономической эффективностью. Реализация предложенной модели будет способствовать устойчивому развитию онкологической помощи, сочетающей принципы медицинской целесообразности, социальной справедливости и экономической рациональности.

Ограничения исследования / Limitations of the study

Проведенный анализ имеет несколько методологических ограничений, которые следует учитывать при интерпретации результатов. Во-первых, исследование охватывает данные исключительно за 2022 г., что не позволяет проследить динамику изменений в структуре лекарственного обеспечения. Во-вторых, в оценку не были включены схемы терапии с точкой в коде, предусматривающие перерыв между введениями ПОЛП, во время которого пациент может нуждаться в круглосуточном либо ежедневном наблюдении. В-третьих, анализ учитывал только случаи госпитализации, финансируемые в системе обязательного медицинского страхования, без учета других возможных источников оплаты медицинской помощи.

Дополнительным ограничением можно считать распределение препаратов по группам VEN в соответствии с наличием их в Примерном перечне ВОЗ. Перечни основных лекарственных средств ВОЗ предоставляют основанные на фактических данных рекомендации по оптимизации установления приоритетов на уровне страны для дорогостоящих лекарственных средств. Таким образом, сама концепция данного перечня направлена на устранение проблем, связанных с появлением большого объема и быстрым темпом новых разработок, предлагающих незначительные выгоды по высоким ценам [10][12]. В таком случае ряд инновационных препаратов, которые либо не успели показать явных преимуществ в выживаемости, либо не достигли порога эффективности, заданного ВОЗ, не включается в перечень. Данный фактор также мог повлиять на формирование группы N.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Проведенное исследование не только выявляет ключевые диспропорции в системе лекарственного обеспечения, но и определяет конкретные направления для оптимизации, которая может способствовать формированию более сбалансированного подхода к финансированию противоопухолевой терапии. Полученные данные имеют большое значение для совершенствования лекарственной помощи и разработки эффективных стратегий распределения финансовых средств в онкологии без снижения доступности и качества терапии для пациентов. Результаты могут послужить основой для разработки рациональных подходов к финансированию онкологической помощи в условиях ограниченных ресурсов.