Фармакоэкономический анализ использования ланреотида и октреотида продленного действия в первой и второй линиях терапии акромегалии

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Современные достижения медицины в области хирургии, радиотерапии и фармакологии существенно изменили подходы к лечению акромегалии – заболевания, связанного с избыточной секрецией соматотропного гормона у взрослых пациентов с завершенным физиологическим ростом [1][2]. По последним данным Российского регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной области (далее – Регистр ОГГО), в нашей стране на учете состоит 5126 человек с акромегалией (3,4 на 100 тыс. населения) – 28,4% женщин и 71,6% мужчин. Возраст дебюта заболевания составляет 45,1 года [3].

Согласно российским клиническим рекомендациям оперативное лечение акромегалии является предпочтительным и должно проводиться у подавляющего большинства пациентов при отсутствии противопоказаний [4]. Однако оно может быть противопоказано в ряде случаев, например у пожилых пациентов или при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний. Более того, последние данные зарубежных и отечественных исследований, а также отдельных клинических случаев все чаще говорят о рациональности старта терапии акромегалии именно с лекарственных препаратов [5][6]. По данным Регистра ОГГО, в реальной клинической практике не менее половины пациентов получают фармакотерапию в первой линии [3]. Таким образом, важным аспектом лечения акромегалии является персонализированный подход, который учитывает особенности клинической картины, тяжесть заболевания и наличие сопутствующих патологий [4][7].

Лекарственные средства, одобренные для лечения акромегалии, включают три основные группы препаратов. В первую линию входят аналоги соматостатина (АСС), такие как октреотид, ланреотид и пасиреотид. Ко второй линии относятся антагонисты рецепторов гормона роста, в частности пегвисомант. Целями медикаментозной терапии являются достижение оптимального контроля над заболеванием как с клинической, так и с биохимической точки зрения, нормализация уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в пределах возрастного диапазона и профилактика осложнений, связанных с заболеванием. Помимо биохимического контроля лечение направлено на предотвращение роста и, в идеале, уменьшение размеров опухоли [8][9].

Применение пролонгированных форм АСС доказало свою клиническую эффективность. Так, терапия октреотидом позволяет достичь нормализации уровня ИФР-1 у 67–75% пациентов, а также уменьшения размеров опухоли у 75% больных. Однако рецидивы заболевания и уход из-под контроля терапии на фоне формирования резистентности – довольно типичная ситуация при использовании октреотида [10].

Ланреотид (другой представитель АСС) был разработан в начале 2000-х гг. Этот препарат демонстрирует высокую избирательность к соматостатиновым рецепторам 2-го типа и в меньшей степени – 5-го типа [11]. Ланреотид выпускается в форме геля пролонгированного действия (Соматулин^® Аутожель^® – Ipsen Pharma, Франция) с замедленным высвобождением активного вещества, что обеспечивает стабильные концентрации в течение длительного времени (препарат вводится 1 раз в 4 нед) [12][13]. В ноябре 2021 г. фирма Advanz Pharma (Великобритания) зарегистрировала в Европе препарат Myrilez^® – первый дженерик ланреотида [14].

Клинические исследования преимущественно говорят о сопоставимых профилях эффективности и безопасности двух лекарственных средств [8][9][15], но следует иметь в виду, что в условиях биофармацевтического исследования все инъекции осуществляются под контролем медицинского персонала. Данные реальной клинической практики ограничены, однако позволяют предположить существенное преимущество ланреотида над октреотидом. Так, согласно Регистру ОГГО ремиссия достигается только в 24% случаев у пациентов, получающих октреотид продленного действия, и в 52% случаев – у лиц, использующих ланреотид, что может быть обусловлено формой выпуска препаратов [16].

В российских клинических рекомендациях отмечено, что инъекция пролонгированной формы октреотида требует предварительной подготовки (разведения препарата) и проведения процедуры обученным персоналом [4]. В то же время пролонгированная форма ланреотида Соматулин^® Аутожель^® выпускается в форме предварительно заполненной шприц-ручки и представляет собой готовый гель для самостоятельного подкожного введения пациентом [12]. Такая форма способствует улучшению приверженности больных к терапии и позволяет увеличивать интервалы между инъекциями. Исследования показывают, что ее использование обеспечивает более высокий процент успешных инъекций и повышает удовлетворенность пациентов лечением [17]. Переход больных с октреотида на ланреотид также рекомендуется как способ обойти резистентность в октреотиду [18].

Согласно отчету агентства Kings Research (ОАЭ) объем мирового рынка АСС в 2023 г. составил 7,79 млрд долл. США и, по прогнозам, увеличится с 8,25 млрд долл. в 2024 г. до 13,17 млрд долл. к 2031 г., показывая среднегодовой темп роста 6,9% на протяжении прогнозируемого периода [19]. Фармакоэкономические аспекты применения пролонгированных АСС остаются важной темой для обсуждения. Несмотря на более высокую стоимость ланреотида по сравнению с октреотидом, его использование может иметь преимущество благодаря удобству применения и высокой эффективности.

Цель – провести анализ «затраты – эффективность» (англ. cost-effectiveness analysis, CEA) использования ланреотида или октреотида продленного действия у взрослых пациентов с акромегалией.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

В задачи исследовательской работы входили:

– проведение сравнительного обзора клинической эффективности и безопасности препаратов сравнения;

– изучение данных реальной клинической практики из Регистра ОГГО;

– расчет прямых медицинских затрат на лечение акромегалии с применением АСС в течение 2,5 лет в рамках российской системы здравоохранения;

– построение математической модели для оценки экономической эффективности;

– проведение анализа чувствительности разработанной модели к изменению ключевых параметров.

Дизайн исследования / Study design

Проведены фармакоэкономическое исследование методом CEA и анализ чувствительности в соответствии с актуальными рекомендациями ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России [20–23]. Целевая популяция: взрослые пациенты в возрасте от 18 лет с диагнозом акромегалии. Позиция исследования: российская система здравоохранения (2025 г.). Временной горизонт: курс лечения на 2,5 года был выбран на основании данных Регистра ОГГО, т.к. при старте терапии АСС в среднем через 26 мес пациентам требуется оперативное вмешательство примерно в 63% случаев.

Препараты / Drugs

Исследуемый препарат: ланреотид (Соматулин^® Аутожель^®) – гель для подкожного введения пролонгированного действия в дозах 60, 90 и 120 мг.

Препарат сравнения: октреотид продленного действия (оригинальный препарат – Сандостатин-ЛАР^® (Novartis, Швейцария), воспроизведенные препараты – Октреотид-Фармсинтез^® (ПАО «Фармсинтез», Россия), Октреотид-Депо^® (ООО «Диамед», Россия, или ООО «Деко», Россия) и Октреотид-лонг^® (АО «Фармстандарт», Россия) в дозах 10, 20, 30 и 40 мг.

Источники данных / Data sources

В исследовании учитывались прямые медицинские затраты:

– на лекарственную терапию;

– на нейро- и радиохирургическое вмешательства.

Информация о стоимости лекарственных препаратов (предельных ценах) была взята из Государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС) по состоянию на январь 2025 г.¹ Для проведения анализа затрат на курс терапии ланреотидом или октреотидом продленного действия у взрослых пациентов с акромегалией данные о потребности в препаратах интереса извлечены из исследований реальной клинической практики Р. Chanson et al. (2008 г.) [24] и А.В. Древаль и др. (2014 г.) [25].

Сведения о стоимости инвазивных манипуляций взяты из постановления Правительства Российской Федерации от 28 декабря 2023 г. № 2353².

Модель фармакоэкономического исследования построена на данных Регистра ОГГО за 2020, 2022 и 2024 гг. [3][16][26].

Модель / Model

Известно, что в качестве первой линии терапии акромегалии у 50% пациентов применяется нейрохирургическое вмешательство (транссфеноидальная аденомэктомия), у 50% – медикаментозная терапия (в 95% случаев – АСС пролонгированного действия) [3][16][26].

В случае оперативного лечения ремиссия наступает у 61% пациентов. В 39% случаев назначается послеоперационная медикаментозная терапия. При использовании АСС ремиссия наступает в среднем у 37% больных: в 51% случаев применения ланреотида и в 24% – октреотида. В среднем через 29 мес пациентам, получающим первичную медикаментозную терапию, проводят нейрохирургическое вмешательство (рис. 1).

За 2,5 года из 100% пациентов с акромегалией 69,54% получают фармакотерапию. При выборе стратегии с октреотидом потребность в оперативном лечении – 88%, а при выборе стратегии с ланреотидом – 74,5%. Таким образом, при выборе стратегии с применением октреотида продленного действия потребность в операции оказалась на 13,5% выше.

В качестве критерия эффективности в фармакоэкономическую модель заложен показатель «частота ремиссии».

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Анализ затрат / Cost analysis

Лекарственная терапия

Средняя потребность пациентов в препаратах интереса по данным рутинной практики с учетом титрации дозы представлена в таблицах 1, 2.

На следующем этапе из ГРЛС была взята информация о предельных ценах на 1 единицу препарата интереса. Препарат ланреотида Соматулин^® Аутожель^® не имеет зарегистрированных в Российской Федерации дженериков, и для каждой дозы лекарственного средства представлена только одна цена. Оригинальный препарат октреотида продленного действия Сандостатин-ЛАР^® имеет ряд дженериков, поэтому для каждой дозы лекарственного средства была рассчитана средняя цена. Учитывался также налог на добавленную стоимость 10% и средневзвешенная торговая наценка 11,845%. Построены модели лечения 1 пациента ланреотидом либо октреотидом продленного действия на первые 2,5 года терапии (табл. 3, 4).

Затраты на медикаментозную терапию 1 взрослого пациента с акромегалией в течение 2,5 лет составили 1 466 669,49 руб. при выборе стратегии с ланреотидом и оказались существенно выше затрат на лечение октреотидом продленного действия на аналогичный срок (908 572,69 руб.) – на 25%.

Оперативное вмешательство

Кроме стоимости лекарственных препаратов анализ прямых медицинских затрат учитывал затраты на проведение оперативного вмешательства (транссфеноидальной аденомэктомии нейрохирургическим путем или радиохирургического лечения с использованием аппарата «гамма-нож»). Стоимость хирургической операции рассчитывалась как среднее значение (табл. 5).

Анализ «затраты – эффективность» / Cost-effectiveness analysis

Далее проведен сравнительный CEA применения ланреотида или октреотида продленного действия у взрослых пациентов с акромегалией в течение 2,5 лет в соответствии с разработанной моделью (см. рис. 1). Расчет представлен в таблице 6.

Хотя общий курс терапии октреотидом продленного действия на 2,5 года был менее дорогостоящим по сравнению с курсом ланреотида на аналогичный временной промежуток, CEA продемонстрировал преимущества использования ланреотида, т.к. затраты на 1 случай достигнутой ремиссии при выборе данной стратегии составили 2 415 036,25 руб., а для октреотида этот показатель был значительно выше и равнялся 3 676 115,43 руб. (рис. 2).

Таким образом, применение ланреотида у взрослых пациентов с акромегалией позволяет сократить расходы на 1 пациента с достигнутой ремиссией на 1 261 079,17 руб. (на 52%) по сравнению с октреотидом продленного действия.

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

На завершающем этапе работы выполнен анализ чувствительности разработанной модели к вероятным изменениям исходных клинических и экономических параметров в условиях реальной практики применения ланреотида и октреотида продленного действия у взрослых пациентов с акромегалией (цена на препараты, повышение потребности в операциях, изменение частоты ремиссии).

Установлено, что исходная модель оказалась устойчива к изменению следующих базовых параметров:

– повышение цены на ланреотид до 64%;

– увеличение потребности в оперативном лечении на ланреотиде до 302%;

– снижение частоты ремиссий на ланреотиде до 35%.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Препараты АСС являются неотъемлемой составляющей лечения пациентов с акромегалией. Большинство международных клинических рекомендаций позиционируют данные лекарственные средства как терапию второй линии после операции аденомэктомии в случае биохимических/рентгенологических признаков рецидива заболевания или неполного удаления опухоли. Кроме того, АСС при акромегалии – незаменимая стратегия у всех пациентов с противопоказаниями к оперативному лечению. Однако в последние годы накапливаются данные о потенциале применения ланреотида и октреотида продленного действия в качестве первой линии терапии у более широкого контингента больных. Данные реальной клинической практики говорят о достаточно частом использовании этой группы лекарственных средств.

Превосходство того или иного препарата группы все еще остается открытым вопросом. Результаты проведенной нами работы говорят о клинико-экономическом преимуществе ланреотида перед октреотидом продленного действия, несмотря на более высокую стоимость первого. Следует отметить, что за последние 3 года предельные цены на препарат Соматулин^® Аутожель^® согласно ГРЛС не только не подверглись инфляции, но и существенно снизились.

Полученные нами данные согласуются с рядом зарубежных работ. Так, в исследованиях A. Hamad et al. (2024 г.) [27] и F. Alnajjar et al. (2024 г.) [28] проведен анализ влияния на бюджет в когорте пациентов с акромегалией и эндокринными неоплазиями желудочно-кишечного тракта.

Затраты на 1 пациента в системе здравоохранения Катара составили 221 613 катарских реалов (55 794,34 евро) и 238 760 катарских реалов (60 111,35 евро) при выборе стратегии с использованием ланреотида и октреотида соответственно. Включение ланреотида в формуляр потенциально приведет к экономии бюджета на 4 286 750 катарских реалов (1 079 252,48 евро) за 5 лет при возможной когорте 50 пациентов. По мнению авторов, сокращение бюджета на 7% будет обусловлено меньшими расходами на приобретение ланреотида и более низким использованием ресурсов здравоохранения [27].

В условиях системы здравоохранения Саудовской Аравии в аналогичной когорте больных также были рассчитаны прямые и непрямые медицинские затраты при использовании ланреотида и октреотида. Среднегодовая стоимость на 1 пациента для ланреотида составила 11 574,4 долл. США, для октреотида – 14 377,6 долл. США. Авторы построили модель, рассчитанную на 3-летний период, которая учитывала, что ежегодно 300 пациентов будут соответствовать критериям лечения и 50% из них смогут самостоятельно или с помощью партнера вводить ланреотид, что сократит количество визитов в больницы. Результаты показали, что замена октреотида на ланреотид приведет к снижению бюджета на 21,2% за 3-летний период, что составит более 2,876 млн долл. США для 300 пациентов и позволит ежегодно избежать 900 визитов в больницы и сэкономить 5 ч работы медсестер на каждого пациента [28].

N.F. Marco et al. (2012 г.) рассчитали годовую стоимость лечения с применением АСС, используя средние дозировки: ланреотид – 103 мг на 4 нед, октреотид – 24 мг на 4 нед. Годовая стоимость составила 43 526 долл. США для октреотида и 41 216 долл. США для ланреотида. В долгосрочной перспективе стоимость пожизненного лечения ланреотидом оказалась ниже, чем октреотидом: 1 578 567 против 1 667 052 долл. США соответственно [29].

В исследовании R. Marty et al. (2012 г.) выполнен расчет затрат на 1 пациента при применении препаратов Соматулин^® Аутожель^® (ланреотид) в дозе 90 мг и Сандостатин ЛАР^® (октреотид) в дозе 20 мг. Результаты показали ежегодную экономию в размере 356,4, 929,5 и 1457,5 евро для Франции, Германии и Великобритании соответственно. Общая экономия для систем здравоохранения этих стран достигла 948 236, 3 176 618 и 3 645 213 евро соответственно [30].

По данным S.J. Neggers et al. (2015 г.), годовые затраты на лечение ланреотидом составляют 41 216 долл. США, а октреотидом – 43 526 долл. США. При этом оба препарата продемонстрировали одинаковую эффективность: ремиссия достигалась у 60% пациентов. Авторы подчеркнули, что при ожидаемой продолжительности жизни 78,3 года средние расходы на лечение в течение жизни составляют 1 578 567 долл. США для ланреотида и 1 667 052 долл. США для октреотида [31]. Более того, получены новые данные о разработке ланреотида с более редкими промежутками между инъекциями (до 12 нед), что будет способствовать дальнейшей оптимизации лечения пациентов с гиперсекрецией гормона роста [32].

Таким образом, накопленный опыт подтверждает, что использование ланреотида у лиц с акромегалией обеспечивает клинически эффективный и экономически выгодный подход, в т.ч. в условиях ограниченных ресурсов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Проведенный анализ литературных источников позволяет сделать вывод, что применение ланреотида у пациентов с акромегалией в условиях реальной клинической практики обеспечивает более эффективное достижение ремиссии по сравнению с октреотидом продленного действия (51% против 24%) при сопоставимом профиле безопасности лекарственных средств.

Прямые медицинские затраты на курс ланреотида 2,5 года в нашем исследовании составили 1 466 669,49 руб. на 1 пациента с акромегалией по сравнению с 908 272,53 руб. на курс октреотида продленного действия. Разница составляет 558 096,79 руб. в пользу октреотида – таким образом, курс ланреотида оказался дороже на 25%.

Применение метода CEA продемонстрировало, что затраты на достижение ремиссии у 1 пациента с акромегалией при выборе стратегии с ланреотидом составляют 2 415 036,25 руб., а при выборе стратегии с октреотидом продленного действия – 3 676 115,43 руб., т.е. получена экономия 1 261 079,17 руб. за 2,5 года (на 52%).

Анализ чувствительности показал устойчивость исходной модели к повышению цены на ланреотид до 64%, увеличению потребности в оперативном лечении на ланреотиде до 302% и снижению частоты ремиссий на ланреотиде до 35%.

Результаты проведенной работы подтверждают, что применение ланреотида у взрослых пациентов с акромегалией является клинически эффективным и экономически обоснованным подходом в рамках российской системы здравоохранения.