Клинико-экономическое исследование применения лекарственного препарата акалабрутиниб для лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной формой мантийноклеточной лимфомы, получавших ранее по крайней мере одну линию терапии

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

В последние десятилетия наблюдается существенный рост показателей заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований, а также увеличение среднего возраста пациентов данной группы [1]. В связи с этим борьба с онкологическими заболеваниями входит в ряд приоритетных направлений в деятельности системы здравоохранения. Согласно опубликованным данным пациенты со злокачественными новообразованиями лимфатической и кроветворной ткани являются одной из ведущих категорий в основном объеме контингента онкологических больных [1]. Стандартизованный показатель заболеваемости неходжкинскими лимфомами в Российской Федерации (РФ) в 2022 г. составил 4,31 случая на 100 тыс. населения, смертности – 2,87 случая на 100 тыс. [2].

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) – редко встречающийся вариант В-клеточной неходжкинской лимфомы [3], характеризующийся агрессивным течением, частыми рецидивами и низкой эффективностью химиотерапии [4]. В большинстве случаев диагноз МКЛ устанавливается на III или IV стадии, а общая выживаемость больных составляет 3–5 лет [4][5].

В соответствии с клиническими рекомендациями (КР) для терапии рецидивирующих форм лимфомы из клеток мантии могут применяться химиотерапевтические режимы, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, лучевая терапия, а также ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ТКБ) [5].

Учитывая, что медиана возраста больных МКЛ составляет около 65 лет, возможность проведения интенсивной терапии ограничена не менее чем в половине случаев, т.к. интенсификация сопряжена с токсичностью, что усложняет применение такого вида лечения у многих пожилых пациентов [4][6].

Среди вариантов нецитостатической терапии рецидивирующей МКЛ препаратами выбора являются ингибиторы ТКБ [7]. В соответствии с КР назначение ибрутиниба возможно у пожилых больных уже в первом рецидиве при невозможности проведения интенсивной терапии, а также при развитии раннего рецидива [5].

Акалабрутиниб является ингибитором ТКБ второго поколения, который образует необратимую ковалентную связь в Cys481-киназном домене. Препарат обладает довольно высокой эффективностью даже в монотерапии и значительно лучшим профилем безопасности по сравнению с химиотерапией [7][8]. Отличаясь более высокой селективностью по сравнению с ингибитором ТКБ первого поколения, акалабрутиниб ингибирует меньшее число нецелевых киназ и характеризуется меньшей частотой развития побочных эффектов [7]. Так, согласно данным литературы применение акалабрутиниба по сравнению с монотерапией ибрутинибом приводит к снижению риска фибрилляции предсердий III–IV степени и тромбоцитопении III–IV степени [9].

Исходя из вышеизложенного, представляется актуальным проведение клинико-экономического исследования (КЭИ) применения лекарственного препарата (ЛП) акалабрутиниб для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (Р/Р) формой МКЛ.

Цель – провести КЭИ применения ЛП акалабрутиниб в условиях РФ для лечения взрослых пациентов с Р/Р МКЛ, получавших ранее по крайней мере одну линию терапии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Препараты сравнения / Comparators

Согласно общей характеристике ЛП акалабрутиниб показан для лечения [10]:

• хронического лимфоцитарного лейкоза / мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы у взрослых пациентов;
• МКЛ у взрослых пациентов, которые получили по крайней мере одну линию терапии.

Помимо акалабрутиниба в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) включен также другой ингибитор ТКБ, применяемый по тем же показаниям и в той же клинической ситуации, – ибрутиниб. Кроме того, данный препарат является единственным ингибитором ТКБ в РФ, включенным в КР 2020 г. для лечения лимфомы из клеток мантии [5][11]. Исходя из этого, в качестве ЛП сравнения был выбран ибрутиниб.

Таким образом, в проводимом анализе оценивали экономическую эффективность терапии пациентов с Р/Р МКЛ с использованием препаратов акалабрутиниб и ибрутиниб в монотерапии.

Данные об эффективности и безопасности препаратов / Data on drug effectiveness and safety

Для сопоставления эффективности сравниваемых ЛП проводили информационный поиск в базе данных PubMed/MEDLINE. В ходе первого этапа работы выполнен систематический поиск публикаций по результатам клинических исследований, оценивающих эффективность ингибиторов ТКБ у пациентов с Р/Р МКЛ.

Результатов прямых сравнений акалабрутиниба с ибрутинибом найдено не было. Однако обнаружено скорректированное непрямое сравнение (СНС) C. Telford et al. (2019 г.) [9]. Именно оно использовалось как источник данных о клинической эффективности и безопасности сравниваемых стратегий лечения. В СНС включено клиническое исследование акалабрутиниба II фазы ACE-LY-004 [8][12]. Результаты были скорректированы для соответствия средним базовым характеристикам популяций из исследований альтернативных схем лечения Р/Р МКЛ. Популяции пациентов сопоставлены по возрасту, полу, расе, статусу МКЛ, баллу по упрощенному международному прогностическому индексу МКЛ (англ. simplified mantle cell lymphoma international prognostic index, sMIPI), массе опухоли, концентрации лактатдегидрогеназы, коморбидным заболеваниям, вовлечению костного мозга и количеству предыдущих схем лечения [9].

В материалах СНС представлены результаты анализа эффективности акалабрутиниба по сравнению с ибрутинибом по критериям общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) (табл. 1) [9]. Данные показывают, что по результатам СНС отсутствовала статистически значимая разница между препаратами по ОВ и ВБП.

Математическая модель исследования / Mathematical model of the study

Для проведения клинико-экономической оценки разработана модель распределенной выживаемости (рис. 1), в которой учтены следующие взаимоисключающие состояния:

• без прогрессии;
• прогрессия;
• смерть.

Длительность цикла составила 30 дней, горизонт анализа – 3 года.

Поскольку по результатам СНС между акалабрутинибом и ибрутинибом отсутствуют статистически значимые различия в эффективности по критериям ОВ и ВБП, было сделано допущение об эквивалентности значений как ОВ, так и ВБП для анализируемых ЛП. Базовые значения ОВ и ВБП для создания модели распределенной выживаемости были взяты из включенного в СНС [9] исследования M. Wang et al. (2018 г.), посвященного применению акалабрутиниба у пациентов с Р/Р МКЛ [12]. Через 12 мес терапии они составили: ОВ – 87%, ВБП – 67%.

Для целей данного КЭИ требовалась информация о вероятностях ОВ и ВПБ за один цикл в модели. Допуская равномерную плотность распределения событий, рассчитывали частоту прогрессирования для анализируемого периода на основании методики, представленной в публикации R. Gidwani и L.B. Russell (2020 г.) [13]. Дополнительно для корректного учета времени пребывания пациентов в каждом из состояний модели была использована поправка на половину одного цикла.

Учитываемые затраты / Considered costs

В качестве прямых медицинских затрат учитывали только расходы на лекарственную терапию, которые определяли в соответствии с режимами приема сравниваемых ЛП согласно инструкциям по медицинскому применению:

• акалабрутиниб – выпускается в форме капсул с дозировкой по 100 мг, № 60, препарат принимают 2 раза в сутки по 100 мг с интервалом 12 ч, суточная доза составляет 200 мг [10];
• ибрутиниб выпускается в виде капсул с дозировкой 140 мг, № 90, препарат принимают 1 раз в сутки по 4 капсулы, суточная доза составляет 560 мг [11].

При оценке затрат учитывали, что терапию получат пациенты, находящиеся в состоянии без прогрессии, а при прогрессировании терапия исследуемыми ЛП прекращается.

В расчетах использовали цены на препараты согласно государственному реестру предельных отпускных цен [14] с учетом налога на добавленную стоимость 10% по состоянию на май 2024 г. Данные о стоимости препаратов представлены в таблице 2.

Все учитываемые затраты оценивались в расчете на 1 пациента с позиции российского здравоохранения в 2024 г. и дисконтировались по ставке 5% годовых начиная со 2-го года.

Фармакоэкономический анализ / Pharmacoeconomical analysis

В соответствии с постановлением Правительства РФ от 28 августа 2014 г. № 871 [15] в случае, если сравниваемые препараты обладают сопоставимой эффективностью, применяется анализ минимизации затрат (АМЗ) с помощью формулы:

МЗ = З₂ – З₁,

где МЗ – минимизация затрат; З₂ – прямые затраты на рассматриваемый режим терапии (акалабрутиниб); З₁ – прямые затраты на режим терапии сравнения (ибрутиниб).

Отрицательное значение МЗ свидетельствует о снижении затрат при применении акалабрутиниба, положительное – об их увеличении.

На следующем этапе проведен анализ упущенных возможностей, представляющий собой расчет количества пациентов, которых возможно пролечить на сэкономленные денежные средства при использовании более экономически выгодной схемы терапии [16].

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

Анализ чувствительности проводили при многократном изменении входных параметров – стоимости сравниваемых ЛП в пределах ±10%. Поскольку эффективность препаратов сопоставима и в клинико-экономическом анализе использовали метод АМЗ, анализ чувствительности в отношении эффективности сравниваемых режимов терапии не применялся.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Анализ эффективности / Effectiveness analysis

На рисунке 2 представлены результаты моделирования ОВ и ВБП для горизонта исследования 3 года. Как указывалось ранее, данные как по ОВ, так и по ВПБ для акалабрутиниба и ибрутиниба были приняты сопоставимыми в связи с отсутствием статистически значимой разницы по результатам СНС [9].

Дополнительно были рассчитаны сохраненные годы жизни при применении ингибиторов ТКБ акалабрутиниб или ибрутиниб в рамках 3-летнего горизонта исследования (табл. 3). Количество прожитых лет жизни составит 2,45, прожитых лет без прогрессии – 1,75.

Анализ минимизации затрат / Cost minimization analysis

Затраты на применение сравниваемых режимов терапии определяли для каждого цикла с учетом коэффициента дисконтирования и спрогнозированной доли больных, продолжающих получать терапию. Оценивали затраты из расчета на 1 пациента. В таблицах 4, 5 приведены результаты анализа отдельно для 1-го года и для всего горизонта исследования (3 года). Как видно, применение акалабрутиниба по сравнению с ибрутинибом в терапии пациентов с Р/Р МКЛ в условиях системы здравоохранения РФ позволит снизить затраты на 2,04 млн руб. В относительных значениях сокращение затрат при использовании акалабрутиниба как за 1-й год, так и суммарно за 3 года составит 36,6%.

Анализ упущенных возможностей / Missed opportunity analysis

Анализ упущенных возможностей показал, что для гипотетической когорты из 100 пациентов применение акалабрутиниба вместо более затратной терапии ибрутинибом позволит дополнительно пролечить 57 больных в год.

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

Однофакторный анализ чувствительности продемонстрировал устойчивость полученных результатов КЭИ к одновременному колебанию цен на сравниваемые препараты в диапазоне ±10%.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Злокачественные новообразования лимфатической и кроветворной ткани являются одной из наиболее значимых проблем современной онкологии.

Основу лечения МКЛ в настоящее время составляет иммунохимиотерапия с последующей консолидацией и/или поддерживающей терапией [5]. Согласно КР РФ к основным тенденциям в терапии МКЛ относят, в частности, внедрение ингибиторов ТКБ [5]. Дополнительным фактором, свидетельствующим в пользу использования ингибиторов ТКБ являются ограничения в назначении высокодозной химиотерапии в связи с тем, что медиана возраста пациентов с МКЛ колеблется около 65 лет, что не позволяет проводить интенсивную терапию не менее чем в половине случаев [4–6]. Механизм действия ингибиторов ТКБ направлен на блокирование передачи сигнала от В-клеточного рецептора к ядру клетки, что снижает токсичность в сравнении со среднедозовой химиотерапией [7].

В настоящее время в КР (не пересматривались с 2020 г.) в качестве ингибитора ТКБ рекомендуется назначать ЛП ибрутиниб (зарегистрирован в РФ в 2015 г.) как единственный препарат данного класса, зарегистрированный на тот момент в РФ. В 2023 г. был зарегистрирован другой препарат этого класса – акалабрутиниб, являющийся ингибитором ТКБ второго поколения и характеризующийся меньшей частотой развития побочных эффектов (в т.ч. фибрилляции предсердий III–IV степени и тромбоцитопении III–IV степени) в сравнении с ЛП первого поколения. При этом, как отмечалось выше, препараты акалабрутиниб и ибрутиниб сопоставимы по эффективности в отношении как ОВ, так и ВБП [9].

Учитывая ограниченность бюджетного финансирования, при выборе ЛП необходимо учитывать не только показатели клинической эффективности и безопасности, но также и экономические параметры. При сопоставимой эффективности применение менее затратной медицинской технологии позволит высвободить денежные средства, которые могут быть израсходованы, в частности, на обеспечение терапией большего числа пациентов.

Проведенный анализ показал, что применение акалабрутиниба требует меньших затрат на лечение 1 пациента в сравнении с терапией ибрутинибом – экономия превышает 36%. В случае, если сэкономленные средства будут израсходованы на обеспечение терапией ингибиторами ТКБ дополнительного числа пациентов, выбор менее затратного акалабрутиниба вместо ибрутиниба при сопоставимой эффективности позволит обеспечить лечением более чем в 1,5 раза больше больных. Разница в затратах также может быть перераспределена на оказание медицинской помощи пациентам с другими заболеваниями.

Наличие сопоставимых по эффективности альтернатив лекарственной терапии, применяемой по одному показанию в одинаковой клинической ситуации, позволяет сделать обоснованный выбор с точки зрения рациональной фармакотерапии и обеспечить лечением большее число пациентов в рамках того же или даже меньшего бюджета.

Ограничения исследования / Study limitations

Моделирование длительности терапии в обоих вариантах сравнения осуществлялось на основании данных, полученных в зарубежных исследованиях [9][12]. В связи с этим КЭИ может не в полной мере отражать клиническую практику в РФ (из-за различий в характеристиках пациентов, подходов к ведению больных), что в итоге может оказать влияние как на показатели длительности лечения, так и на затраты.

В проведенном КЭИ применялись результаты СНС ингибиторов ТКБ. Однако сравнение ЛП в условиях рандомизированного клинического испытания могло показать результаты, отличные от полученных авторами СНС.

Для моделирования длительности терапии использовались данные о ВБП. В условиях реальной клинической практики прекращение терапии может происходить при появлении нежелательных явлений, в результате чего средние расходы на лекарственную терапию анализируемыми ЛП на 1 пациента снизятся.

В исследовании не учитывались иные прямые медицинские затраты, связанные с применением сравниваемых методов лечения (например, купирование нежелательных явлений, расходы на ведение пациентов в лечебно-профилактических учреждениях), а также иные виды затрат (прямые немедицинские, непрямые). Разница в затратах на 1 пациента может отличаться от полученной в данном КЭИ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Проведенный анализ позволяет сделать сделать следующие выводы:

• согласно данным СНС акалабрутиниб сопоставим с ибрутинибом по эффективности в отношении показателей ОВ (ОР 0,84; 95% ДИ 0,61–1,15) и ВБП (ОР 0,76; 95% ДИ 0,47–1,23);
• по результатам моделирования в горизонте 3 лет среднее количество сохраненных лет жизни у пациентов с Р/Р МКЛ в случае применения акалабрутиниба или ибрутиниба составило 2,45, а среднее количество лет без прогрессии – 1,75;
• стоимость 1-го года терапии акалабрутинибом составляет 3 546 237,60 руб., что на 2 045 153,40 руб. (36,6%) ниже стоимости 1-го года использования ибрутиниба (5 591 391,00 руб.);
• дисконтированные расходы на лекарственную терапию в расчете на 1 пациента за 3-летний период при применении акалабрутиниба (7 252 980,60 руб.) оказываются ниже, чем при терапии ибрутинибом (11 435 852,60 руб.), на 4 182 872,00 руб. (36,6%);
• анализ упущенных возможностей показал, что для гипотетической когорты из 100 пациентов применение препарата акалабрутиниб вместо более затратной терапии ибрутинибом позволит в рамках одного и того же бюджета обеспечить терапией дополнительно 57 больных в год;
• однофакторный анализ чувствительности подтвердил устойчивость результатов КЭИ к колебанию цен на ЛП в диапазоне ±10%.

Полученные результаты продемонстрировали, что при сопоставимых ОВ и ВБП применение акалабрутиниба по сравнению с ибрутинибом для лечения взрослых пациентов с Р/Р МКЛ позволяет снизить затраты за 1-й год на 2 045 153,40 руб. (36,6%), а за 3 года терапии – на 4 182 872,10 руб. (36,6%). Таким образом, использование препарата акалабрутиниб у пациентов целевой популяции в условиях здравоохранения РФ фармакоэкономически обосновано и целесообразно.