Об онкопротективных эффектах хондропротекторов: глюкозамина, хондроитина сульфата и неденатурированного коллагена II типа

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Эндогенные протеогликаны на основе молекул хондроитина сульфата (ХС) представляют собой макромолекулы, необходимые для развития клеток, лечения заболеваний человека и злокачественных новообразований. В частности, хондроитинсульфатные протеогликаны (англ. сhondroitin sulfate proteoglycan, CSPG) накапливаются в строме опухоли. Управляя множественными проонкогенными сигнальными путями опухолевых клеткок (каскады рецепторной тирозинкиназы (англ. receptor tyrosine kinase, RTK), митоген-активируемых протеинкиназ (англ. mitogen-activated protein kinase, MAPK), интегринов, киназы фокальной адгезии (англ. focal adhesion kinase, FAK), внеклеточных киназ (англ. еxtracellular signal-regulated kinases, ERK1/2)) и способствуя критическим взаимодействиям в микроокружении опухоли, CSPG играют ключевую роль в росте и инвазии опухолей [1].

В частности, ХС-протеогликан CSPG4 – трансмембранный белок I типа, связанный с ростом и прогрессированием опухолей. Взаимодействуя с компонентами внеклеточного матрикса, внеклеточными лигандами, рецепторами факторов роста, внутриклеточными ферментами, CSPG4 регулирует миграцию клеток и передачу пролиферативных сигналов. Абнормально повышенная экспрессия CSPG4 опухолевыми клетками, периваскулярными клетками и клетками-предшественниками в глиомах указывает на роль этого ХС-протеогликана в формировании, прогрессировании и неоангиогенезе опухолей. Поэтому CSPG4 является перспективной терапевтической мишенью при лечении опухолевых заболеваний [1].

Регуляция эффектов эндогенных ХС-протеогликанов возможна посредством использования экзогенных ХС и глюкозамина сульфата (ГС), проявляющих широкий круг противовоспалительных и онкопротективных эффектов. Напомним, что ХС/ГС повсеместно используются в терапии остеоартрита и называются хондропротекторами (т.е. препаратами для профилактики и лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника), симптоматическими лекарственными средствами замедленного действия (СЛСЗД) (англ. symptomatic slow acting drug for osteoаrthritis, SYSADOA), болезнь-модифицирующими препаратами против остеоартрита (англ. disease-modifying osteoarthritis drug, DMOAD) и т.п. [2].

С точки зрения молекулярной фармакологии высокоочищенные фармацевтические формы ХС/ГС, взаимодействуя с рецепторами CD44, толл-подобными рецепторами 4 (англ. toll-like receptor 4, TLR4) и молекулами клеточной адгезии 1 (англ. inter-cellular adhesion molecule 1, ICAM1) на поверхности различных клеток, ингибируют провоспалительный транскрипционный ядерный фактор каппа В (англ. nuclear factor kappa В, NF-κВ) и цитокиновый сигнальный путь JAK/STAT¹. Поэтому ХС/ГС демонстрируют выраженное противовоспалительное и анальгетическое действие [3].

Онкопротективное действие ХС/ГС обусловлено, в частности, тем, что они способствуют снижению хронического воспаления, в т.ч. опосредованного фактором некроза опухолей альфа (ФНО-α). Первые работы по онкопротективным эффектам глюкозамина были проведены более 70 лет назад [4–6].

Хемореактомный анализ молекулы ГС показал, что онкопротективные эффекты ГС также могут быть основаны на регуляции воспаления через простагландины/лейкотриены, ФНО-α и другие цитокины, матриксные металлопротеиназы [7]. Выявлено прямое воздействие на снижение транскрипции генов, вовлеченных в провоспалительный сигнальный каскад NF-κB, внутриклеточную передачу сигнала от рецепторов цитокинов, процессы пролиферации клеток [8].

Результаты фундаментальных исследований, указывающие на перспективность применения фармацевтически стандартизированных форм ХС/ГС в профилактике/терапии опухолевых заболеваний, подтверждаются доказательными исследованиями. Например, в крупномасштабном когортном исследовании ГС снижал риск колоректального рака на 20% (отношение шансов (ОШ) 0,80; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,67–0,95) [9]. Метаанализ применения ГС и ХС в профилактике рака включил результаты 13 исследований (n = 1 690 918, 55 045 случаев рака). Прием ХС и/или ГС ассоциирован с более низким риском колоректального рака (ОШ 0,91; 95% ДИ 0,87–0,94) и рака легких (ОШ 0,84; 95% ДИ 0,79–0,89) [10].

Стандартизированные экстракты неденатурированного коллагена II типа (НК-II) являются основой современных хондропротекторных препаратов. Действие НК-II связано с модуляцией механизмов врожденного и приобретенного иммунитета, снижением активности провоспалительных цитокинов и простагландинов. Поэтому онкопротективные эффекты ХС и ГС могут усиливаться противовоспалительным действием НК-II [11].

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Стратегия поиска / Search strategy

Проведен систематический анализ онкопротективных эффектов ХС/ГС и НК-II. Массив публикаций по данному вопросу достаточно обширен: например, только по запросу «(glucosamine OR chondroitin OR (("Collagen Type II" OR "type II collagen") AND pharmacology)) AND (Cancer OR cancers OR tumor OR tumors OR tumour*) NOT tumor necrosis» в базах данных биомедицинских публикаций PubMed и Embase найдено 6176 источников (в т.ч. по ГС – 3168). Были взяты все статьи любого формата с 1900 г. по настоящее время, для которых имелись полные абстракты.

Топологический анализ / Topological analysis

Для анализа данной выборки были применены методы топологического анализа данных [12–14]. Множества прецедентов включают описания объектов (текстов научной публикации), состоящие из признакового описания (слов и словосочетаний текста) и информации о принадлежности этого объекта к тому или иному классу (например, класс К1 – «публикации по теме», класс К2 – «контрольная выборка» и т.д.). Затем исследуется разрешимость поставленной задачи классификации текстов (т.е. непротиворечивость множеств прецедентов при заданном признаковом описании). Для эффективного установления выполнимости условия (1) вводится некоторый функционал информативности каждого признака относительно классов К1/К2 [12]. Вычисление условия разрешимости на множестве прецедентов и лежит в основе использованного метода классификации текстов. В результате вычисления отбираются наиболее информативные признаки, гарантирующие разрешимость задачи классификации, затем проводится анализ метрической диаграммы, на которой отображены эти признаки.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Результаты систематического анализа / Results of systematic analysis

Систематический компьютерный анализ включил сравнение 6176 публикаций по взаимосвязи ХС/ГС/НК-II и опухолевых заболеваний с публикациями в контрольной выборке (6170 статей, случайно выбранных из 5 388 383 найденных по запросу «(Cancer OR cancers OR tumor OR tumors OR tumour OR tumours) NOT glucosamine NOT chondroitin» в базе данных PubMed).

В ходе систематического анализа литературы выявлено 29 наиболее информативных терминов, позволяющих отличать статьи по онкопротективному действию ХС/ГС/НК-II от контроля, и проведен их экспертный анализ [15]. Список этих терминов указывает на участие ХС/ГС/НК-II в образовании протеогликановых и коллагеновых компонентов внеклеточного матрикса соединительной ткани, в процессах адгезии клеток, формировании и метастазировании новообразований. С молекулярно-фармакологической точки зрения экзогенные ХС/ГС приводят к апоптозу линий опухолевых клеток посредством активации рецептора CD44 и ингибирования NF-κB, эффектов ФНО-α, циклинзависимых киназ (англ. сyclin-dependent kinase, CDK), регулирования экспрессии генов и гликозилирования внутриклеточных белков. ХС подавляет рост рака толстой кишки человека HCT-116 как in vitro, так и in vivo, ингибируя пролиферацию и индуцируя апоптоз. Индукция апоптоза происходит за счет активации митохондриального пути, связанного с семейством Bcl-2 [16]. С клинической точки зрения нарушения обмена ХС/ГС и НК-II ассоциированы с многочисленными опухолевыми патологиями (рис. 1).

Ниже представлены результаты фундаментальных и клинических исследований механизмов онкопротективного действия ХС/ГС при пероральном использовании, постгеномных эффектов ХС/ГС на опухолевые ткани (в т.ч. воздействие на микробиоту желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)), клинико-эпидемиологических исследований эффектов ХС/ГС на заболеваемость раком и смертность. Рассмотрены перспективы исследований онкопротективных эффектов экстрактов НК-II.

Таргетное накопление ХС/ГС в опухолевой ткани // Targeted accumulation of СS/GS in tumor tissue

Экспериментальные и клинические исследования показали, что упомянутые выше онкопротективные эффекты молекул экзогенных ХС/ГС (апоптоз, ингибирование NF-κB, CDK, гликозилирования белков и др.) сопровождаются таргетным накоплением ГС и ХС в тканях опухолей. Вследствие этого уникального свойства молекулы ХС/ГС исследуются как вспомогательные вещества при таргетной доставке лекарств и при проведении диагностики с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).

В частности, наночастицы ХС с инкапсулированным в них метотрексатом вследствие специфических взаимодействий с рецептором CD44 существенно увеличивали растворимость и эффективность доставки химиопрепарата к опухоли [17]. Исследование in vitro показало, что наночастицы на основе ХС могут одновременно доставлять кверцетин (хемосенсибилизатор), хлорин Е6 (фотосенсибилизатор) и паклитаксел (химиотерапевтическое средство) в рамках химиофотодинамической терапии, улучшающей противоопухолевую эффективность паклитаксела по отношению к клеткам MCF-7/ADR [18].

Свойство ГС дозозависимо накапливаться в опухолях наряду с крайне низкой токсичностью может быть использовано для улучшения визуализации опухолей при проведении МРТ. Это было продемонстрировано в эксперименте на мышах с моделью опухоли молочной железы (рис. 2) [19].

Показана перспективность клинического использования глюкозамина для улучшения качества МРТ. В частности, у пациенток с недавно диагностированными опухолями (n=12) была осуществлена визуализация опухолей молочной железы посредством МРТ с химическим переносом глюкозамина (англ. chemical exchange saturation transfer, CEST). Процедура CEST-МРТ выявила более высокую интенсивность сигнала в ткани опухоли по сравнению с окружающей тканью молочной железы (8,12±4,09%; p=0,0022), причем с постепенным увеличением за счет поглощения глюкозамина (на 3,41±0,79%; p=0,02). Последнее соответствует уточнению локализации опухоли [20].

Молекулярные механизмы онкопротективного действия ГС / Molecular mechanisms of GS oncoprotective action

В цитологических экспериментах низкомолекулярный ХС тормозил рост клеток рака толстой кишки [21] и опухоли мочевого пузыря [22]. Прием олигомеров ГС и N-ацетил-D-глюкозамина per os тормозил рост опухоли на модели колоректального рака у мышей [23]. Низкомолекулярный ХС из хряща осетровых рыб при приеме per os таргетно накапливается в опухолях и существенно снижает рост ксенотрансплантата колоректальной аденокарциномы (клетки линии HT-29), ингибируя пролиферацию клеток, индуцируя апоптоз и не оказывая отрицательного воздействия на нормальные ткани [24].

ГС ингибирует экспрессию циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) и провоспалительного ИЛ-8 в клетках линии MCF-7 рака молочной железы человека. Активация экспрессии генов ЦОГ-2 и ИЛ-8, вызываемая протеинкиназой С, ослабляется ГС через рецептор CD44 и сигнальный путь NF-κB (рис. 3) [25]. Аналогичные результаты были получены для цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-8 на клетках опухолей предстательной железы (линии DU-145, PC-3 рака) [26].

Онкопротективная активность ГС осуществляется при воздействии на N-гликозилирование – посттрансляционную модификацию белков, определяющую время их жизни в клетке и круг биологических ролей. В цитологическом исследовании клеток карциномы предстательной железы человека (линия DU145) показано, что рецептор ИЛ-6 подвергается N-гликозилированию, а ГС тормозит N-гликозилирование рецепторов, тем самым снижая популяцию опухолевых клеток [27]. Инактивируя белок STAT3 через N-гликозилирование, ГС тормозит рост опухолевых клеток молочной железы [28]. На клетках рака легких в культуре (линия A549) онкопротективное действие ГС реализовалось посредством модификации O-гликозилирования белков протеома, что приводило к ингибированию активности сигнальных путей FoxO/PI3K/Akt и FoxO/MAPK [29].

Дополнительно ГС ингибирует метаболизм тимидина (непосредственно воздействуя на тимидинкиназу [30]), индуцирует экспрессию белка-супрессора опухолей (ингибитор сериновой протеазы Maspin) [31], стимулирует гибель опухолевых клеток посредством ингибирования протеасом (через O-гликозилирование белков [32]), инактивирует рецептор андрогенов в опухолевых клетках [33], тормозит пролиферацию посредством ингибирования сигнального белка p70S6K и усиливает эффекты специфического ингибитора белка – мишени рапамицина у млекопитающих (англ. mammalian target of rapamycin, mTOR) [34], стимулирует апоптоз клеток опухолей легкого (посредством фактора TRAIL² и активации белка DR-5, что активирует проапоптотическую каспазу-8 через O-гликозилирование белков [35]).

ГС и ХС могут непосредственно воздействовать на цикл клеточного деления в фазе G0/G1. Антипролиферативное действие ГС в опухолевых клетках связано с остановкой цикла клеточного деления в фазе G0/G1. ГС дозозависимо ингибировал пролиферацию опухолевых клеток линий 786-O и Caki-1 рака почки и стимулировал апоптоз опухолевых клеток (рис. 4). Экспрессия регуляторных белков Cyclin D1, CDK4 и CDK6, которые способствуют фазовому переходу G1/S во время пролиферации, была значительно подавлена на фоне повышения уровней ингибиторов клеточного цикла p21 и p53 [36].

Показано влияние ХС на ингибирование CDK при колоректальном раке. Уровни экспрессии генов CDK1, CDK4 и CDK6 изменяются на разных стадиях заболевания и рассматриваются как независимые факторы риска заболевания. Эксперименты на линии опухолевых клеток HCT-116 подтвердили, что ХС ингибирует уровни экспрессии генов и белков CDK4 и других CDK, увеличивая соотношение апоптотических клеток HCT-116 (через регуляцию сигнальных путей MAPK) (рис. 5) [37].

Кроме воздействия на CDK ХС/ГС тормозят цикл деления опухолевых клеток и по другим смежным механизмам:

• активация экспрессии гена, кодирующего ингибитор циклинзависимой киназы N1 (CDKN1);
• увеличение апоптоза (посредством активации каспазы-3);
• аутофагия опухолевых клеток посредством стимуляции стресса в эндоплазматическом ретикулуме (индукция экспрессии генов BiP, IRE1, фосфо-eIF2А)³[38];
• подавление экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF);
• увеличение экспрессии тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (англ. tissue inhibitor of metalloproteinase 1, TIMP-1), подавляющего матриксные металлопротеиназы.

Эти эффекты ХС/ГС сопровождаются значительным ингибированием сигнального пути NF-κB [39].

Формирование четкой границы опухолевых узлов (инкапсуляция) – большая проблема противоопухолевой терапии, особенно в случае опухолевых заболеваний мозга и метастазирования. Процесс инкапсуляции опухолей неразрывно связан с состоянием микроокружения опухоли, прежде всего с синтезом ХС-протеогликанов и других компонентов соединительной ткани [40]. Состояние микроокружения опухоли определяет, будут ли процессы биосинтеза соединительной ткани приводить к метастазированию или ХС будет способствовать ингибированию инвазии опухоли. Известно, что повышенная экспрессия ХС-протеогликанов в моделях опухолей мозга вызывает астроглиотическую инкапсуляцию опухоли [41]. И наоборот, механическое повреждение стенки капсулы из ХС-протеогликанов создает условия для роста и метастазирования опухолей [40].

Следует отметить, что онкопротективные эффекты ХС зависят от характера сульфатирования молекул хондроитина. Это обусловлено тем, что расположение отрицательно заряженных сульфатных групп в пространственной структуре ХС существенно влияет на прикрепление и инвазию опухолевых клеток. Отметим, что при метастазировании эндогенные ХС-стромы характеризуются уменьшением отношения количеств дерматансульфата и ХС на фоне нарушений процессов сульфатирования ХС [42]. Систематический фармакологический анализ эффектов 16 паттернов сульфатирования ХС на клетках опухоли молочной железы (линия клеток MDA-MB-231) показал достоверное усиление апоптоза при обработке ди- и трисульфатированными дисахаридами ХС. В частности, хондроитина-4,6-сульфат снижал подвижность опухолевых клеток и ингибировал проонкогенный каскад Wnt/катенин [43].

Онкопротективные эффекты ХС/ГС: постгеномные исследования // Оncoprotective effects of СS/GS: postgenomic studies

Дозозависимый хемокиномный анализ эффектов ГС на активность 297 ферментов киназ (кином человека) показал, что ГС может ингибировать активность 31 киназы человека со значениями констант ингибирования (EC50) в субмикромолярном диапазоне. Подавление активности киназ MAP3K3, PDPK1, IKBKE⁴ соответствует ингибированию NF-κB. Ингибируя активность CDK4, CDK6 и др., ГС тормозит гиперпролиферативные процессы, а ингибирование киназ CHEK1, Src и PRKCD⁵ стимулирует апоптоз опухолевых клеток. Ингибирование данной выборки киназ способствует снижению избыточного ангиогенеза, препятствует развитию метастазирования и резистентности к химиотерапии [44].

Транскриптомный и протеомный анализ ХС на клетках колоректального рака (линия НТ-29) в сравнении с нормальными эпителиальными клетками толстой кишки (линия NCM460) выявил несколько белков – мишеней онкопротективного действия. ХС не оказывал существенного влияния на профиль экспрессии генов и белков в нормальных клетках NCM460. ХС ингибировал рост опухолевых клеток линии HT-29 и избирательно регулировал экспрессию 188 генов, участвующих в репликации ДНК, клеточном цикле и апоптозе опухолевых клеток. Параллельно ХС приводил к снижению уровней провоспалительных цитокинов (рис. 6) [45].

Транскриптомный и протеомный анализ ХС позволил сформулировать механизм реализации онкопротективных эффектов ХС при воздействии на культуру клеток колоректального рака (линия HT-29) (рис. 7). ХС снижает пролиферацию опухолевых клеток путем ингибирования рецепторного белка HSPG2⁶ на клеточной мембране, активации экспрессии генов/белков в сигнальных путях PI3K-Akt, усиления экспрессии генов, связанных с апоптозом (Bad) и блокирующих клеточный цикл (P21, CDK2, CCNE1 и MCM2) [45].

Онкопротективные эффекты ХС/ГС через нормализацию микробиоты ЖКТ // Оncoprotective effects of СS/GS through gastrointestinal microbiota normalization

ХС может не только эффективно останавливать рост колоректальных опухолевых клеток, пересаженных модельным животным, но и значительно изменять микробиом кишечника. Прием стандартизированного экстракта ХС хряща восстанавливал баланс кишечной микробиоты у мышей с моделью колоректального рака. Например, изменение уровней Lactobacillales, Gastranaerophilales, Ruminiclostridium 5 и Ruminiclostridium 6 привело к увеличению некоторых метаболитов (например, Phe, Tyr и Gly). ХС значительно снижал количество Phe, Pro, Ala, Tyr и Leu, присутствующих в фекалиях. Таким образом, ХС может ингибировать рост колоректального рака, модулируя микробиом кишечника и изменяя выработку определенных аминокислот (рис. 8, 9) [46].

ХС как пребиотик также проявлял прямое онкопротективное действие в отношении клеток рака толстой кишки человека: обработанные ХС клетки HT-29 демонстрировали фрагментацию ядер с последующим апоптозом (рис. 10) [21].

В результате проведения хемомикробиомного анализа молекулы ГС были оценены профили воздействия ГС, пребиотиков (лактозы, фруктозы) и ряда нестероидных противовоспалительных препаратов на микробиом человека (38 бактерий-комменсалов) и на выборку 120 болезнетворных бактерий. В среднем по выборке нормомикробиоты профиль действия ГС на микробиом был практически идентичен профилю действия лактозы (площадь под кривой (англ. area under curve, AUC) 0,23±0,18). Анализ минимальных ингибирующих концентраций (англ. minimum inhibitory concentrations, MIC) показал, что ГС в меньшей степени поддерживал рост патогенной флоры (MIC 16±1,5 мкг/мл), чем диклофенак (MIC 35±1,4 мкг/мл) и ацетилсалициловая кислота (MIC 23±2,2 мкг/мл). Ингибирование болезнетворных бактерий микробиома молекулой ГС способствует снижению воспаления в эпителии ЖКТ и, соответственно, снижению опухолевых рисков [47].

Клинические исследования эффектов ХС/ГС по отношению к различным типам опухолей // Clinical studies of СS/GS effects in relation to various types of tumors

Проводившееся в течение 10 лет эпидемиологическое исследование по оценке опухолевых рисков (англ. Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort, n = 113 067, 1440 случаев) продемонстрировало, что потребление ГС на регулярной основе уменьшает риск рака толстого кишечника на 17% (отношение рисков (ОР) 0,83; 95% ДИ 0,71–0,97) [48].

Крупномасштабное наблюдательное исследование (n = 439 393, средний возраст 56 лет, 53% женщин) с последующим наблюдением в течение 11 лет позволило выявить 1971 случай рака легкого (0,45%). Использование глюкозамина было достоверно связано со снижением риска рака легких на 16% (ОШ 0,84; 95% ДИ 0,75–0,92; р<0,001) и смертности от рака легких на 12% (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,81–0,96; р=0,002). Более сильная связь между использованием глюкозамина и снижением риска рака легких наблюдалась при семейном анамнезе рака легких [49].

Исследование когорты медперсонала (англ. Nurses' Health Study, n = 65 000) в течение 8 лет позволило установить 672 случая рака толстого кишечника. Регулярное потребление ГС ассоциировано со снижением риска заболевания на 21% (ОР 0,79; 95% ДИ 0,63–1,00), а регулярно употребление ХС – со снижением риска на 23% (ОР 0,77; 95% ДИ 0,59–1,01) [50].

Крупномасштабное проспективное когортное исследование (n = 453 645) показало связь между употреблением ГС и более низкой смертностью от различных видов рака. Участники в возрасте 38–73 лет, у которых не был диагностирован рак при вхождении в исследование, наблюдались с 2010 по 2021 гг. Из всех участников 88 224 человек (19,4%) сообщили о регулярном употреблении глюкозамина при вхождении в исследование. За 12-летний период наблюдения зарегистрировано 9366 смертей от рака. Установлен достоверный эффект глюкозамина на снижение смертности на 5% для всех видов рака (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,90–1,00; р<0,05), особенно для рака почки (на 32%; ОШ 0,68; 95% ДИ 0,49–0,95; p<0,05), рака легкого (на 16%; ОШ 0,84; 95% ДИ 0,74–0,95; p<0,05) и колоректального рака (на 24%; ОШ 0,76; 95% ДИ 0,59–0,98; p<0,05). Анализ подгрупп показал, что употребление ГС коррелировало с более низкой общей смертностью от рака, особенно среди участников старше 60 лет, мужчин, курильщиков, без высокого уровня холестерина и без ожирения (рис. 11) [51].

О возможных онкопротективных эффектах экстрактов неденатурированного коллагена II типа / Possible оncoprotective effects of undenatured type II collagen extracts

Эпитопы нативного коллагена в структуре НК-II способствуют уменьшению аутоиммунных реакций. Взаимодействуя с дискоидиновыми рецепторами, НК-II ускоряет реконструкцию соединительной ткани хряща и тормозит провоспалительные эффекты эндогенных коллагенов. Экспериментальные и клинические исследования подтверждают эффективность стандартизированных субстанций НК-II для ускорения регенерации хряща и снижения боли при остеоартрите или при субклинической дисфункции суставов [11]. НК-II отличается крайне низкой токсичностью (LD50 порядка 5000 мг/кг при приеме per os) и полным отсутствием мутагенности в тестах на бактериях S. typhimurium и на клетках лимфомы мышей (линия L5178Y) [52].

Более того, имеющиеся данные позволяют высказать предположение, что НК-II может проявлять онкопротективные свойства. Одним из основных молекулярно-физиологических механизмов действия НК-II является модуляция процессов воспаления (в т.ч. активности провоспалительных хемокинов CCL2/7, регулировки дифференцировки Т-клеток, тучных клеток, дегрануляции эозинофилов и адгезии лейкоцитов). НК-II также способствует снижению активности провоспалительных простагландинов и лейкотриенов [11].

Кроме того, НК-II может специфически связываться с рецепторами дискоидиновых доменов (англ. discoidin domain receptor) DDR1 и DDR2, что приводит к устойчивой активации этих рецепторов, регулирующих адгезию, рост, миграцию и деление клеток. DDR1 опосредует индуцированную эндогенным коллагеном воспалительную активацию микроглии, увеличивая экспрессию ЦОГ-2, матриксной металлопротеиназы-9, рецептора ФНО-α и NF-κB. Нарушения регуляции DDR в организме человека ассоциированы с нарушениями онкопротективного иммунитета [53].

Описанные выше процессы так или иначе вовлечены в патофизиологию опухолевых заболеваний. Торможение этих процессов посредством приема НК-II per os соответствует снижению онкориска. В частности, прием НК-II per os снижает уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, С-реактивного белка в сыворотке крови [54]. Очевидно, что комбинирование НК-II с такими онкопротекторами, как ХС и ГС, может способствовать усилению их онкопротективных свойств.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Повышение эффективности профилактики и безопасности лечения опухолевых заболеваний неразрывно связано с использованием достижений клинической нутрициологии. Нутрицевтики, проявляющие онкопротективные эффекты, относятся ко многим группам веществ: витамины, полифенолы, биофлавоноиды, микроэлементы и др. Как показано в настоящей статье, ХС и ГС проявляют отчетливое онкопротективное действие при разных видах опухолей. Чаще всего препараты на основе фармацевтически стандартизированных ХС и ГС назначаются при заболеваниях суставов и принимаются пациентами длительно (в течение многих лет).

Долговременная нутрицевтическая поддержка посредством ХС/ГС способствует снижению воспалительных процессов в опухоли, активации противоопухолевого иммунитета, апоптозу и аутофагии опухолевых клеток, инкапсулированию опухолей и ослаблению процесса метастазирования. Крупномасштабные клинико-эпидемиологические исследования и метаанализы показали, что регулярное употребление ХС/ГС снижает риск развития рака толстой кишки и рака легких, а также смертности от всех видов рака (особенно от рака почки, рака легкого и рака толстой кишки). Применение ХС и ГС совместно со стандартизированными фармацевтическими формами НК-II может усиливать их противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты, что может способствовать улучшению онкопротективных свойств этих веществ.