Клинико-экономическое исследование применения комбинации энкорафениба и биниметиниба в первой линии терапии метастатической или неоперабельной меланомы кожи с мутацией V600 в гене BRAF в Российской Федерации

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Меланома кожи – злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов (пигментных клеток) кожи [1]. В 2021 г. зафиксировано 11 283 новых случая (в 99,1% случаев диагноз был подтвержден морфологически), чаще всего заболевание выявлялось на I и II стадиях – 36% и 43,5% соответственно. Всего на конец 2021 г. на учете состояло 103 129 больных с меланомой кожи (70,4 случая на 100 тыс. чел.). Показатель смертности населения от меланомы кожи составлял в 2021 г. 2,21 случая на 100 тыс. чел. (всего 3217 случаев) [2][3]. Меланома относится к опухолям с высокой мутационной нагрузкой [4]. Согласно литературным данным в 40–60% наблюдений меланома кожи ассоциирована с мутациями в онкогене BRAF [5].

Основным стандартом лечения меланомы кожи является хирургическое вмешательство, однако стойкое излечение может быть достигнуто только у 70–80% пациентов [6]. Кроме того, в ряде случаев заболевание является неоперабельным – на IV стадии и примерно в 5% случаев на III стадии [1][7]. У больных с неоперабельной или метастатической меланомой кожи с мутацией в гене BRAF в первой линии терапии рекомендуется либо использование комбинации ингибиторов протеинкиназ (ИПК) BRAF и MEK, либо комбинированное лечение моноклональными антителами (МКА), блокирующими белок запрограммированной клеточной гибели 1 (англ. рrogrammed cell death protein 1, PD1), и МКА, блокирующими тормозные сигналы каскада CTLA4, либо монотерапия МКА – блокаторами PD1, либо монотерапия ИПК BRAF [1].

Энкорафениб – киназный ингибитор, таргетированный на мутацию V600 в гене BRAF, а также BRAF и CRAF дикого типа. Биниметиниб – обратимый ингибитор киназы митоген-активируемой протеинкиназы типа 1 (MEK1) и типа 2 (MEK2) [8]. Таким образом, комбинация ИПК BRAF и MEK показана в качестве первой линии терапии у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой кожи с мутацией в гене BRAF. Эффективность этой комбинации в рассматриваемой клинической ситуации изучалась в ходе открытого рандомизированного контролируемого испытания (РКИ) III фазы COLUMBUS по сравнению с монотерапией вемурафенибом [8]. В исследовании продемонстрировано наличие статистически значимых различий по критерию выживаемости без прогрессирования (ВБП): отношение угроз (ОУ) прогрессирования или смерти у пациентов в группе терапии комбинацией «энкорафениб + биниметиниб» по сравнению с группой монотерапии вемурафенибом составило 0,54 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,41–0,71), общая частота ответа в группе терапии комбинацией «энкорафениб + биниметиниб» – 63% (95% ДИ 56–70).

В настоящий момент энкорафениб и биниметиниб зарегистрированы в Российской Федерации, и целесообразным представляется их включение в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для расширения доступности препаратов для больных с неоперабельной или метастатической меланомой кожи с мутацией V600 в гене BRAF.

Цель – провести клинико-экономическую оценку применения комбинации энкорафениба и биниметиниба в первой линии терапии метастатической или неоперабельной меланомы кожи с мутацией V600 в гене BRAF в условиях системы здравоохранения Российской Федерации.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Целевая популяция, препараты сравнения и метод клинико-экономического исследования / Target population, comparators, and method of clinical and economic research

Целевой популяцией пациентов являются взрослые больные с метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией V600 в гене BRAF, ранее не получавшие лечения по поводу поздних стадий болезни. В соответствии с клиническими рекомендациями [1] для таких пациентов предусмотрены следующие опции:

– комбинация ИПК BRAF (вемурафениб, дабрафениб) и MEK (кобиметиниб, траметиниб);

– комбинированное лечение МКА, блокирующими PD1 (ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб), и МКА, блокирующими тормозные сигналы каскада CTLA4 (ипилимумаб);

– монотерапия МКА – блокаторами PD1;

– монотерапия ИПК BRAF.

Поскольку применение ниволумаба, ипилимумаба, пембролизумаба, пролголимаба возможно независимо от мутации в гене BRAF (в соответствии с инструкциями по медицинскому применению), указанные препараты не рассматривались в исследовании.

В материалах сетевого метаанализа [9] представлены результаты сравнения эффективности различных комбинаций ИПК BRAF и МЕК, вариантов монотерапии ИПК BRAF между собой по критерию общей частоты ответа. Данные показывают, что комбинация «энкорафениб + биниметиниб» оказывается статистически значимо эффективнее вемурафениба, дабрафениба, комбинации «дабрафениб + траметиниб» (табл. 1).

Принимая во внимание, что стоимость годового курса терапии комбинацией «дабрафениб + траметиниб» оказывается ниже аналогичного показателя для комбинации «вемурафениб + кобиметиниб»¹ (равноэффективные варианты терапии по критерию общей частоты ответа по данным таблицы 1), в качестве компаратора для комбинации «энкорафениб + биниметиниб» была выбрана комбинация «дабрафениб + траметиниб». В силу наличия статистически значимых различий в эффективности между комбинациями «энкорафениб + биниметиниб» и «дабрафениб + траметиниб» клинико-экономическое исследование проводилось с использованием метода «затраты–эффективность». В свою очередь, в качестве компаратора для комбинации «дабрафениб + траметиниб» был выбран вемурафениб (на основании данных реестра предельных отпускных цен стоимость годового курса терапии вемурафенибом оказывается ниже стоимости годового курса дабрафенибом²).

Таким образом, исследование проводилось с использованием следующих вариантов сравнения:

– энкорафениб (450 мг 1 раз в день перорально длительно) + биниметиниб (45 мг 2 раза в день перорально длительно);

– дабрафениб (150 мг 2 раза в день перорально длительно) + траметиниб (2 мг 1 раз в день перорально длительно);

– вемурафениб (960 мг 2 раза в день перорально длительно).

Режимы применения энкорафениба, биниметиниба, дабрафениба, траметиниба и вемурафениба соответствовали использованным в сетевом метаанализе [9], РКИ COLUMBUS [8], РКИ COMBI-v [14] и инструкциям по медицинскому применению препаратов [10–12][15][16].

Математическая модель исследования / Mathematical model

В качестве базового значения общей частоты ответа использовано значение для группы комбинации «энкорафениб + биниметиниб» из РКИ COLUMBUS [8]: 0,63. Значение для комбинации «дабрафениб + траметиниб» получено расчетным способом на основании отношения шансов (ОШ) для комбинации «энкорафениб + биниметиниб» по сравнению с комбинацией «дабрафениб + траметиниб» из таблицы 1 (в соответствии с методикой расчета показателя ОШ [17]):

где ORR_ДТ, ORR_ЭБ – показатели общей частоты ответа для вариантов терапии комбинациями «дабрафениб + траметиниб» и «энкорафениб + биниметиниб» соответственно, OR_{ЭД vs. ДТ} – ОШ для комбинации «энкорафениб + биниметиниб» по сравнению с комбинацией «дабрафениб + траметиниб» для критерия «общая частота ответа» (1,86 в соответствии с данными таблицы 1).

По аналогичной формуле на основании данных таблицы 1 определено расчетное значение показателя общей частоты ответа для группы вемурафениба (по ОШ для комбинации «дабрафениб + траметиниб» по сравнению с вемурафенибом, равному 1,72). Полученное таким образом расчетное значение для комбинации «дабрафениб + траметиниб» составило 0,48, для вемурафениба – 0,35.

Для моделирования длительности терапии на горизонте исследования 3 года была предложена неоднородная марковская модель прогрессирования метастатической или неоперабельной меланомы кожи с мутацией V600 в гене BRAF. Длительность терапии предполагалась равной ВБП.

Поскольку между вариантами сравнения «энкорафениб + биниметиниб» и «дабрафениб + траметиниб» отсутствуют статистически значимые различия в эффективности по критерию ВБП (ОУ прогрессирования или смерти составляет 0,84; 95% ДИ 0,61–1,14 [9]), в качестве оценки ВБП для обоих вариантов была использована экстраполированная кривая ВБП на терапии комбинацией «энкорафениб + биниметиниб» из РКИ COLUMBUS [8] (с применением логнормального распределения, выбранного на основании критерия Акаике).

В свою очередь, в силу наличия статистически значимых различий в эффективности по критерию ВБП между комбинацией «дабрафениб + траметиниб» и вемурафенибом (ОУ прогрессирования или смерти пациентов 0,62; 95% ДИ 0,53–0,73 [9]) оценка ВБП для вемурафениба получена путем возведения в ОУ прогрессирования или смерти (1,61 [9]) кривой ВБП для группы терапии комбинацией «дабрафениб + траметиниб». Поскольку для рассматриваемых вариантов терапии соблюдается предпосылка о пропорциональности рисков, подобный способ построения кривой ВБП можно полагать корректным.

В качестве прямых медицинских затрат учитывались только расходы на основную лекарственную терапию вариантами сравнения. Все затраты оценивались в расчете на 1 пациента с позиции российского здравоохранения в 2022 г. и дисконтировались по ставке 5% годовых в соответствии с рекомендациями ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России [18].

Затраты на лекарственную терапию определены на основании данных государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС). Цены на лекарственные препараты, использованные для расчетов, представлены в таблице 2. Цены корректировались с учетом налога на добавленную стоимость (НДС) 10%.

Фармакоэкономический анализ / Pharmacoeconomic analysis

В ходе проведения анализа рассчитывали значение показателя «затраты–эффективность» (англ. сost-effectiveness ratio, CER) для каждого из вариантов сравнения по следующей формуле:

где CER_i – соотношение затрат и эффективности при применении варианта терапии i; Cost_i – средние прямые медицинские расходы, связанные с применением варианта терапии i, в расчете на 1 пациента за период моделирования; Ef_i – показатель, отражающий эффективность варианта терапии i за период моделирования (по критерию общей частоты ответа).

Далее был рассчитан инкрементальный показатель «затраты–эффективность» (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER) при применении комбинации «энкорафениб + биниметиниб» по сравнению с комбинацией «дабрафениб + траметиниб» по формуле:

где Icost₃ – инкрементальные прямые медицинские расходы, связанные с применением комбинации «энкорафениб + биниметиниб» по сравнению с комбинацией «дабрафениб + траметиниб» за 3 года, Ief_i,3 – показатель, отражающий инкрементальную эффективность комбинации «энкорафениб + биниметиниб» по сравнению с комбинацией «дабрафениб + траметиниб» за период 3 года по рассматриваемому критерию эффективности (общая частота ответа).

В свою очередь, рассчитанное для случая применения комбинации «энкорафениб + биниметиниб» по сравнению с комбинацией «дабрафениб + траметиниб» значение ICER сравнивали с соответствующим показателем, полученным для комбинации «дабрафениб + траметиниб» по сравнению с вемурафенибом.

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

Для проверки устойчивости полученных результатов проведен однофакторный анализ чувствительности показателя ICER для случая применения комбинации «энкорафениб + биниметиниб» по сравнению с комбинацией «дабрафениб + траметиниб» и комбинации «дабрафениб + траметиниб» по сравнению с вемурафенибом с использованием критерия эффективности (общая частота ответа) к изменению основных предпосылок модели. Параметры модели, изменение которых осуществлялось в ходе проведения анализа чувствительности, а также диапазон их колебаний, представлены в таблице 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Стоимость 1 года терапии с использованием препаратов сравнения / The cost of 1 year of therapy using drugs of comparison

Стоимость 1 года терапии в варианте «энкорафениб + биниметиниб» составила 4 603 152,84 руб., в варианте «дабрафениб + траметиниб» – 4 191 921,47 руб. В первом случае терапия оказывается дороже на 411 231,37 руб. (9,8%) (табл. 4). В свою очередь, стоимость 1 года терапии вемурафенибом составила 2 479 235,77 руб. Таким образом, стоимость 1 года терапии с использованием комбинации «дабрафениб + траметиниб» дороже, чем монотерапия вемурафенибом, на 1 721 685,7 руб. (69,7%).

Расходы на 1 пациента за период моделирования / Costs per 1 patient during the simulation period

В таблице 5 представлена оценка расходов на 1 пациента за период моделирования для рассматриваемых вариантов сравнения. В случае терапии комбинацией «энкорафениб + биниметиниб» средние расходы за 3 года составляют 6 547 693,07 руб., в случае терапии комбинацией «дабрафениб + траметиниб» – 5 962 742,52 руб. Разница между этими вариантами составляет 584 950,56 руб. – терапия комбинацией «энкорафениб + биниметиниб» оказывается на 9,8% дороже. Средние расходы на терапию вемурафенибом за период моделирования составляют 2 581 781,45,45 руб. Таким образом, терапия комбинацией «дабрафениб + траметиниб» на 3 380 961,06 руб. (131%) дороже терапии вемурафенибом.

Фармакоэкономический анализ / Pharmacoeconomic analysis

По сравнению с вариантом «дабрафениб + траметиниб» применение комбинации «энкорафениб + биниметиниб» позволяет повысить показатель общей частоты ответа на 15 пунктов при увеличении затрат на 584 950,56 руб. (табл. 6). Показатель ICER для комбинации «энкорафениб + биниметиниб» по сравнению с вариантом «дабрафениб + траметиниб» составляет 3 846 818,71 руб. на 1 пациента с ответом на терапию.

В свою очередь, по сравнению с вемурафенибом применение комбинации «дабрафениб + траметиниб» позволяет повысить показатель общей частоты ответа на 13 пунктов при увеличении затрат на 3 380 961,06 руб. (табл. 7). ICER комбинации «дабрафениб + траметиниб» по сравнению с вемурафенибом составляет 25 890 022,64 руб. на 1 пациента с ответом на терапию.

Таким образом, ICER для комбинации «энкорафениб + биниметиниб» против варианта «дабрафениб + траметиниб» (3 846 818,71 руб. на 1 пациента с ответом на терапию) на 85,14% ниже, чем ICER комбинации «дабрафениб + траметиниб» против вемурафениба, рассчитанный на тот же клинический эффект (25 890 022,64 руб. на 1 пациента с ответом на терапию).

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

Результаты однофакторного анализа чувствительности ICER при применении комбинации «энкорафениб + биниметиниб» против варианта «дабрафениб + траметиниб» по критерию эффективности «общая частота ответа» приведены на рисунке 1. Из визуального анализа графика видно, что наибольшее влияние на результат оказывают колебания предпосылок относительно показателя сравнительной эффективности рассматриваемых терапевтических опций (комбинаций «энкорафениб + биниметиниб» и «дабрафениб + траметиниб») по критерию «общая частота ответа», а также стоимости энкорафениба.

Аналогичный вывод получен и при однофакторном анализе чувствительности ICER при применении комбинации «дабрафениб + траметиниб» против вемурафениба по критерию эффективности «общая частота ответа»: наибольшее влияние на результат оказывают колебания предпосылок относительно показателя сравнительной эффективности рассматриваемых терапевтических опций (комбинации «дабрафениб + траметиниб» и вемурафениба) по критерию «общая частота ответа», а также стоимости дабрафениба (рис. 2).

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Комбинация «энкорафениб + биниметиниб» представляет собой новую опцию терапии больных с неоперабельной или метастатической меланомой кожи с мутацией в гене BRAF, что увеличивает перечень доступных терапевтических альтернатив и расширяет возможности формирования индивидуальной стратегии лечения для различных пациентов. В настоящем исследовании показано, что характерные для комбинации «энкорафениб + биниметиниб» более высокие показатели общей частоты ответа по сравнению с другими комбинациями ИПК BRAF и MEK, продемонстрированные в рамках сетевого метаанализа [9], наряду с сопоставимыми общей выживаемостью и ВБП, позволяют повысить эффективность лечения при сохранении его затратной эффективности.

Выводы о затратной эффективности терапии комбинацией «энкорафениб + биниметиниб» в рассматриваемой клинической ситуации были также получены в рамках зарубежных фармакоэкономических исследований с позиций системы здравоохранения Франции [19] и Канады [20]: применение комбинации «энкорафениб + биниметиниб» приводило к снижению расходов и увеличению числа прожитых лет с поправкой на качество по сравнению с комбинациями «дабрафениб + траметиниб» и «вемурафениб + кобиметиниб».

Следует отметить, что для лечения пациентов в рассматриваемой клинической ситуации существуют терапевтические опции с применением препаратов иного класса: МКА – блокаторов PD1 (ниволумаб, пембролизумаб), показанные, в частности, и пациентам без мутаций в гене BRAF. Согласно результатам РКИ KEYNOTE-006 [21] (пембролизумаб) и CheckMate 067 [22] (ниволумаб) применение таких препаратов характеризуется сопоставимыми показателями общей выживаемости, но более низкой ВБП по сравнению с комбинациями BRAF + MEK «дабрафениб + траметиниб» (по данным РКИ COMBI-v [10]) и «вемурафениб + кобиметиниб» (по данным РКИ coBRIM [23]): медиана ВБП для ниволумаба и пембролизумаба в исследованиях составляла 6,9 и 5,5 мес соответственно, а для комбинаций «дабрафениб + траметиниб» и «вемурафениб + кобиметиниб» – 11,4 и 12,3 мес соответственно. Такие различия ставят вопрос о сравнительной затратной эффективности терапевтических опций разных классов.

Существует ряд российских фармакоэкономических исследований, в которых проводилось сравнение МКА – блокаторов PD1 и комбинаций BRAF + MEK в первой линии терапии неоперабельной или метастатической меланомы кожи. Так, в одном из них показано, что ниволумаб характеризуется более низким показателем «затраты–эффективность» по критерию ВБП в сравнении с комбинациями «вемурафениб + биниметиниб» и «дабрафениб + траметиниб» [24]: 547 436 руб., 1 108 926 руб. и 830 557 руб. за 1 мес сохраненной жизни без прогрессирования соответственно. При этом, если воспроизвести расчеты с учетом новых цен на лекарственные препараты³, то результаты меняются в пользу комбинации BRAF + MEK: 456 106 руб. для ниволумаба, 364 279 руб. для комбинации «вемурафениб + кобиметиниб», 352 541 руб. для комбинации «дабрафениб + траметиниб» за 1 мес сохраненной жизни без прогрессирования соответственно.

В другой работе проведено сравнение применения ингибиторов рецептора PD1 (пембролизумаб и ниволумаб) и комбинаций ингибиторов BRAF и MEK («дабрафениб + траметиниб», «вемурафениб + кобиметиниб») в целевой популяции пациентов, аналогичной рассматриваемой в нашем исследовании [25]. Согласно полученным результатам общие расходы за 3 года (затраты на лекарственную терапию, купирование нежелательных явлений и наблюдение за пациентом) для комбинаций «дабрафениб + траметиниб», «вемурафениб + кобиметиниб», ниволумаба и пембролизумаба составили 6 765 476 руб., 11 932 804  руб., 3 866 217 руб. и 3 796 614 руб. соответственно. С учетом актуализации цен на данные препараты размеры общих затрат составляют 4 557 252 руб., 4 875 380 руб., 3 469 703 руб. и 3 244 833 руб. соответственно. При этом показатель «затраты–эффективность» с использованием новых значений общих затрат и полученных в исследовании данных о медиане ВБП (1,06 года для комбинаций BRAF + MEK и 0,61 года для ингибиторов рецептора PD1) также позволяет сделать вывод о затратной эффективности комбинаций BRAF + MEK: 4 299 294 руб. за 1 год сохраненной жизни без прогрессирования для комбинации «дабрафениб + траметиниб», 4 599 415 руб. для комбинации «вемурафениб + кобиметиниб», 5 688 039 руб. для ниволумаба, 5 319 399 руб. для пембролизумаба.

Следовательно, сегодня имеются данные о затратной эффективности комбинаций BRAF + MEK для лечения больных с неоперабельной или метастатической меланомой кожи с мутацией в гене BRAF в России по сравнению с МКА – блокаторами PD1.

В настоящем исследовании показано, что «энкорафениб + биниметиниб» является затратно-эффективным вариантом терапии по сравнению с наименее дорогостоящей из наиболее эффективных альтернатив того же класса комбинации BRAF + MEK. В итоге можно сделать вывод, что с учетом литературных данных (скорректированных на изменения в ценах препаратов) имеются косвенные свидетельства затратной эффективности комбинации «энкорафениб + биниметиниб» по сравнению с препаратами других классов, в частности МКА – блокаторами PD1.

Ограничения исследования / Study limitations

При интерпретации результатов проведенного исследования необходимо учитывать следующие ограничения.

Во-первых, моделирование эффективности терапии в каждом из рассматриваемых вариантов сравнения осуществлялось на основании данных сетевого метаанализа [9], а также РКИ [8][14]. Они могут не в полной мере отражать клиническую эффективность и практику в российской действительности (в связи с различиями в характеристиках пациентов, подходах к ведению больных), что в итоге может оказать влияние как на показатели эффективности лечения, так и на затраты.

Во-вторых, для моделирования длительности терапии использовались данные о ВБП. В действительности решение о прекращении терапии может быть принято при развитии нежелательных явлений, в результате чего средние расходы на лечение 1 пациента снизятся. С другой стороны, в ряде случаев врач может принять решение о продолжении терапии даже при наличии признаков прогрессии заболевания, если посчитает, что это может быть полезно для пациента. В таком случае расходы увеличатся.

В-третьих, мы не учитывали иные прямые медицинские затраты, связанные с применением вариантов сравнения (например, на купирование нежелательных явлений, на мониторинг терапии, паллиативное лечение). В реальности разница в затратах на 1 пациента может оказаться иной.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Энкорафениб и биниметиниб представляют собой комбинацию ИПК BRAF и MEK, показанную в качестве первой линии терапии у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой кожи с мутацией в гене BRAF. Согласно результатам сетевого метаанализа данная комбинация препаратов продемонстрировала наличие статистически значимых преимуществ по критерию общей частоты ответа по сравнению с комбинацией «дабрафениб + траметиниб» (ОШ 1,87; 95% ДИ 1,10–3,17).

С учетом постепенной отмены терапии по мере прогрессирования заболевания средние расходы за 3 года при использовании варианта «энкорафениб + биниметиниб» составляют 6 547 693,07 руб., варианта «дабрафениб + траметиниб» – 5 962 742,52 руб., вемурафениба – 2 581 781,45 руб.

ICER для комбинации «энкорафениб + биниметиниб» по сравнению с вариантом «дабрафениб + траметиниб» составляет 3 846 818,71 руб. на 1 пациента с ответом на терапию, что на 85,14% ниже аналогичного соотношения, рассчитанного на тот же клинический эффект, в случае применения комбинации «дабрафениб + траметиниб» по сравнению с вемурафенибом – 25 890 022,64 руб. на 1 пациента с ответом на терапию.

Таким образом, комбинация «энкорафениб + биниметиниб» представляет собой затратно-эффективный метод первой линии терапии у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой кожи с мутацией V600 в гене BRAF в условиях системы здравоохранения Российской Федерации.