Болезнь-модифицирующие остеоартрит препараты (DMOADs) – новые тенденции в терапии пациентов с остеоартритом

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Болезнь-модифицирующие остеоартрит (ОА) препараты (disease-modifying osteoarthritis drugs, DMOADs) представляют собой фармакологические средства, которые препятствуют прогрессированию и дальнейшему структурному повреждению сустава (структурно-модифицирующий эффект), приводя к уменьшению выраженности симптомов (симптом-модифицирующий эффект), таких как боль, и улучшению функции сустава [1, 2]. DMOAD – это препарат, который изменяет патофизиологию, лежащую в основе ОА, и потенциально подавляет структурные повреждения, предотвращая или уменьшая долгосрочную нетрудоспособность благодаря облегчению симптомов [3].

Направление по изучению DMOAD-терапии и DMOAD-эффектов сейчас является крайне актуальным и перспективным. Работы по поиску и оценке эффективности DMOADs ведутся с 1990-х гг. Очень многие лекарственные препараты (ЛП) претендуют на звание DMOADs. Но, несмотря на десятилетия исследовательских усилий и многочисленные клинические испытания, нацеленные на поиск эффективных ЛП, модифицирующих заболевание при ОА, пока не сформировалось единого мнения о препарате, который мог бы получить статус «эффективного DMOAD» [4]. Сейчас все чаще в качестве потенциальных DMOADs рассматриваются молекулы хондроитина сульфата (ХС), глюкозамина сульфата (ГС), неденатурированного коллагена II типа (НК-II).

Традиционно лечение ОА сводилось к облегчению симптомов, но для многих специалистов в этой области актуальна разработка ЛП, которые помогут справиться не только с симптомами заболевания, но и со структурными изменениями [3]. В настоящее время нет единого представления о том, по каким критериям ЛП должны быть включены в группу DMOADs [5]. Продолжается активный поиск и разработка лекарственных субстанций, которые бы отвечали всем требованиям, предъявляемым к DMOADs [6].

Одно из таких требований – это ингибирование активности провоспалительных маркеров: интерлейкин 1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-8, ядерный фактор транскрипции каппа В (англ. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κВ), фактор некроза опухоли альфа (англ. tumor necrosis factor alfa, TNF-α), матриксная металлопротеиназа 1 (ММП-1), ММП-13. Еще одним немаловажным свойством, которым должны обладать потенциальные DMOADs, является их иммуномодулирующая способность, т.е. активация противовоспалительных маркеров – ИЛ-4, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста бета (англ. transforming growth factor beta, TGF-β). Стимуляция противовоспалительных и подавление каскада провоспалительных маркеров осуществляются посредством инициации иммунных механизмов:

– трансформация наивных лимфоцитов Т-клеток в регуляторные Т-клетки (англ. regulatory T cells, Treg), что способствует подавлению гиперпродукции провоспалительных цитокинов;

– подавление активации макрофагов М1 (отвечающих за продукцию провоспалительных цитокинов) и стимуляция выработки макрофагов М2 (способствующих активации противовоспалительных цитокинов).

И самое главное, DMOADs должны проявлять структурно-модифицирующий эффект – подавлять процессы дегенерации хряща, препятствовать прогрессированию уже имеющихся изменений в хряще, способствовать формированию «новой хрящевой ткани», что отчетливо визуализируется при использовании радиологических методов исследования: рентгенографии, компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), ультразвукового исследования (УЗИ). Кроме того, структурномодифицирующий эффект оценивается по морфологическим изменениям в хрящевой ткани (гистология) с использованием таких методов, как артроскопия, электронное микроскопирование. Соответственно, структурно-модифицирующий эффект и подавление маркеров воспаления ведет к улучшению состояния пациента (уменьшение боли, улучшение функции) и повышению качества жизни.

На 2019 г. ни один DMOAD не был одобрен регулирующими органами, такими как Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами США (англ. USA Food and Drug Administration, FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (англ. European Medicines Agency, EMA) [1]. В настоящей статье предпринята попытка представить и обсудить те активные действующие вещества/молекулы (в составе ЛП), которые могут рассматриваться в качестве потенциальных DMOADs, основываясь на данных ранее проведенных исследований. Хотелось бы сделать акцент на двух основных подходах к выбору потенциальных DMOADs [7]:

– предпочтительная терапевтическая мишень / зона активного действия препарата (кость, хрящ, синовия);

– механизм действия препарата / антицитокиновая терапия (ингибитор ММП-13, ингибитор ИЛ-1, ИЛ-6, ингибитор TNF-α, NF-κВ, ингибитор индуцируемой синтазы оксида азота (англ. inducible nitric oxide synthase, iNOS) и др.).

Обсуждаются также основные системы доставки (англ. drug delivery systems, DDS) препаратов, претендующих на статус DMOADs [8]: микрочастицы, наночастицы (полимерные наночастицы, мицеллы, липосомы) и гидрогели.

ОСНОВНОЕ ДОСТОИНСТВО ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ DMOADs – СПОСОБНОСТЬ РЕГУЛИРОВАТЬ СООТНОШЕНИЕ ПРОИ ПРОТИВОВОСПАЛИИТЕЛЬНЫХ МАРКЕРОВ / THE MAIN ADVANTAGE OF POTENTIAL DMOADs: THE ABILITY TO REGULATE PRO- AND ANTI-INFLAMMATORY MARKERS RATIO

Потенциальные DMOADs должны обладать способностью инактивировать каскад провоспалительных маркеров (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, NF-κВ, TNF-α, ММП-1, ММП-13) и активировать противовоспалительные маркеры (ИЛ-4, ИЛ-10, TGF-β).

Медиаторы воспаления, включая ИЛ-8, в тканях межпозвоночных дисков у пациентов с дискогенной болью в спине могут играть ключевую роль в возникновении боли в спине [9]. Аллогенная трансплантация суставных хондроцитов снижает экспрессию гена ИЛ-8 в дегенерирующем межпозвоночном диске кролика in vivo [10]. В другом исследовании [11] in vitro (хрящ кролика) выявлен потенциал ХС в хондрогенной дифференцировке, восстановлении хряща и ингибировании двух важнейших факторов воспаления – простагландина Е2 (ПГЕ2) и оксида азота (англ. nitric oxide, NO). Кроме того, отчетливый противовоспалительный эффект ХС продемонстрирован в снижении iNOS- и PGES¹-ферментов, продуцирующих NO и ПГЕ2 соответственно, с помощью иммуногистологии. Таким образом, у ХС отмечена способность стимулировать регенерацию хряща и его потенциал в иммунорегуляции [11].

В экспериментальном исследовании in vitro был создан биомиметический каркас на основе ХС из стволовых клеток [12]. Каркас вводили подкожно мышам, после чего через 24 ч было выявлено снижение инфильтрации лейкоцитов, что коррелировало с большей активацией генов, участвующих в процессах апоптоза воспалительных клеток. Показано, что ХС, иммобилизованный на биомиметическом каркасе, с одной стороны, модулирует воспаление (увеличение продукции NO и ПГЕ2, а также экспрессии индуцируемых ими ферментов iNOS, PGES, циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) и TGF-β), а с другой – стимулирует хондрогенез и усиливает остеогенную дифференцировку стволовых клеток [12].

Среди новых тенденций в фармакотерапии весьма многообещающими являются терапевтические стратегии, основанные на экзосомах [6]. Экзосомы секретируются множеством типов клеток сустава, включая адипоциты, стволовые клетки, полученные из жировой ткани, мезенхимальные стволовые клетки, полученные из синовиальной оболочки, синовиальные фибробласты и макрофаги, хондроциты, остеобласты и остеоциты в субхондральной кости, эндотелиальные клетки сосудов, иммунные клетки (такие как Т-клетки, В-клетки и дендритные клетки), клетки мениска, клетки периодонтальной связки, теноциты, стволовые клетки сухожилий и синовиальной оболочки и клетки, полученные из костного мозга. Экзосомные грузы, которые включают белки, липиды, цитокины и различные подтипы РНК, потенциально способны регулировать межклеточные коммуникации и экспрессию генов в клетках-мишенях и тканях, участвующих в развитии ОА. Экзосомы, полученные из хондроцитов и хондрогенных клеток-предшественников, стимулируют хондрогенез, экзосомы из синовиальных макрофагов регулируют гомеостаз хряща и образование остеофитов. Внутривенная инъекция экзосом, полученных из эмбриональных стволовых клеток, поддерживала фенотип хондроцитов, способствовала восстановлению остеохондральных дефектов и образованию хряща, уменьшала деградацию матрикса и препятствовала разрушению хряща как in vitro, так и при дестабилизации медиального мениска на индуцированной ОА-модели у мышей. Механически эти эффекты были достигнуты за счет стимулирования пролиферации и миграции хондроцитов, увеличения синтеза НК-II и уменьшения экспрессии гена ADAMTS5 (дезинтегрина и металлопротеиназы с тромбоспондиновыми мотивами 5). Таким образом, экзосомы могут рассматриваться в качестве терапии ОА [6].

В ряде исследований при оценке эффектов разных DMOADs ориентируются на их мишени (костная ткань, хрящевая структура, синовиальная оболочка), а терапия DMOADs нацелена на хондроциты или воздействует на них через мезенхимальные стволовые клетки. Данный подход используется с целью продления времени пребывания активного действующего вещества в суставе, вследствие чего ведутся разработки системы DDS. Существует три типа микро/наноносителей ЛП [13]:

– суспензионные носители ЛП, точкой приложения которых является синовиальная жидкость;

– связывающие носители ЛП, действующие на поверхность хряща;

– проницаемые носители ЛП, которые реализуют свои эффекты через глубокое проникновение в хрящ и поверхность субхондральной кости.

Таким образом, именно по месту доставки реализуется DMOAD-эффект.

В одном из исследований показано, что гиалуроновая кислота ингибирует путь NF-κВ, а также экспрессию MMП-1 и ММП-13 и увеличивает экспрессию НК-II [14]. Предлагается воздействовать на НК-II в матриксе хряща и использовать сложную трехмерную структуру внеклеточного матрикса в качестве резервуара для DMOADs, что открывает большие возможности для их проникновения в сустав [14]. Благодаря наличию у НК-II иммунного механизма действия происходит распознавание мишени НК-II в суставном хряще, посредством чего через регуляторные T-лимфоциты секретируют противовоспалительные цитокины (TGF-β, ИЛ-4, ИЛ-10) [15].

В пилотном исследовании 2023 г. [16] показано, что комбинированная терапия олигодезоксинуклеотидами (ОДН) и морфогенным костным белком-7 (МКБ-7) ведет к уменьшению воспаления в синовиально-подобной фиброзной ткани, увеличению образования гликозаминогликанов в хрящевой части костно-хрящевого комплекса. Впервые это исследование продемонстрировало потенциал применения DMOADs на модели искусственного мини-сустава (все компоненты ткани получены путем дифференцировки стволовых клеток костного мозга человека, выделенных из биообразцов ткани пациентов при тотальном эндопротезировании суставов) в разработке DMOADs. Уровни экспрессии репрезентативных хондрогенных генов, включая аггрекан и НК-II, были значительно выше в хряще мини-сустава, обработанного комбинацией ОДН и МКБ-7. Полученные результаты позволяют предположить, что комбинация ОДН и МКБ-7 может оказывать регенеративное действие на хрящ при ОА [16].

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, РЕАЛИЗУЮЩИЕ DMOAD-ЭФФЕКТЫ / IMMUNOLOGICAL MECHANISMS IMPLEMENTING DMOAD EFFECTS

Развитие иммунного ответа определяется клетками врожденного иммунитета – макрофагами. В последние годы макрофаги рассматриваются как потенциальная мишень для регенерации хряща [17]. Макрофаги являются наиболее широко распространенными типами клеток в синовиальной оболочке и располагаются преимущественно в выстилающем слое [18].

Сегодня активно обсуждается эффект врожденного воспаления и роль синовиальных макрофагов в патофизиологии ОА. У пациентов с ОА коленного сустава присутствуют исключительно активированные, а не стабильные формы макрофагов [19]. При ОА макрофаги не в состоянии поддерживать свою стабильность и активируются различными путями. Как правило, они стимулируются молекулярными паттернами, связанными с повреждением (англ. damage associated molecular patterns, DAMPs) [20]. Распределение макрофагов на активированные классическим (М1) и альтернативным (М2) путями генетически детерминировано. Альтернативный путь стимуляции макрофагов запускается при стимуляции клеток ИЛ глюкокортикостероидами, иммунными комплексами и т.д. [21]. Активируясь классическим или альтернативным путем, неактивированные мононуклеарные макрофаги (М0) начинают синтезировать на своей поверхности разные хемокиновые рецепторы (англ. C-C chemokine receptor, CCR), что и обеспечивает различие между макрофагами М1 и М2 [17].

Макрофаги M1 могут индуцироваться интерфероном гамма (англ. interferon gamma, IFN-γ) и липополисахаридом, повышающими экспрессию мембранного белка иммуноглобулинов CD80 и CD86, онкостатина М. Моноциты, подвергнутые воздействию TNF-α, могут поляризовываться до фенотипа M1, что ведет к подавлению ИЛ-10. Стимуляция M1 приводит к выработке NO и большого количества провоспалительных цитокинов. Макрофаги М2 дополнительно подразделяются на подтипы: M2a (индуцируемый ИЛ-4 и ИЛ-13), M2b (индуцируемый агонистами толл-подобных рецепторов (англ. toll-like receptor, TLR)) и M2c (индуцируемый ИЛ-10) [17]. После индукции макрофагов M2 активируется фактор транскрипции гемопоэтических клеток (англ. interferon regulatory factor 4, IRF4), играющих важную роль в процессах развития Т- и В-лимофцитов, который способствует поляризации макрофагов. Макрофаги М2 характеризуются экспрессией маркеров CD163 и CD206 и продукцией аргиназы 1. Эти клетки обладают противовоспалительной функцией, продуцируя ИЛ-10, ИЛ-1RA, хемокиновый лиганд 18 и TGF-β, а также прохондрогенные факторы: TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, инсулиноподобный фактор роста 1 (англ. insulin-like growth factor 1, IGF-1) и IGF-2. Индуцируемый ИЛ-10 подтип M2c играет определенную роль в ремоделировании тканей. Одним из механизмов, с помощью которых мезенхимальные стволовые клетки могут влиять на иммунные клетки, является секреция таких иммунорегулирующих молекул, как TGF-β, фактор роста гепатоцитов, антиген гистосовместимости, ПГЕ2, ИЛ-10 и др. Хорошо изучена взаимосвязь НК-II и макрофагов M2: макрофаги распознают НК-II и способствуют его регенерации, поддерживая гомеостаз внеклеточного матрикса; в свою очередь, НК-II индуцирует поляризацию M2 путем увеличения экспрессии прохондрогенных цитокинов [17].

Через лиганды TLR, хемотоксины под воздействием механизма DAMPs и провоспалительных цитокинов происходит активация макрофагов М1 [18]. Макрофаги М1 сами обладают провоспалительным потенциалом, они отвечают за высвобождение медиаторов, необходимых для инициации и поддержания воспаления (данный тип макрофагов стимулируется IFN-γ), тогда как макрофаги М2 продуцируют много противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) [20]. Макрофаги М2 запускают иммунный ответ, который воздействует на внеклеточные изменения, а кроме того, они способствуют ремоделированию поврежденных тканей [22]. Имеются данные о том, что можно индуцировать макрофаги М2, высвобождающие регуляторные цитокины и оказывающие иммуномодулирующее действие на заживление тканей [23]. Было доказано, что макрофаги M2, индуцированные колониестимулирующим фактором макрофагов, усиливают хондрогенез in vitro [24]. Адаптированная схема провоспалительных и прохондрогенных путей макрофагов при повреждении/восстановлении хряща представлена на рисунке 1 [17].

Активировать врожденный клеточный иммунитет возможно также через TLR, которые локализованы на клеточной мембране и способны распознавать бактериальные липополисахариды [25]. Механизм действия TLR связан с провоспалительными цитокинами и лимфоцитами, что включает усиление синтеза NF-κВ-зависимых цитокинов (TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6, IFN-α, IFN-γ) [26], изменение активности хемокиновых рецепторов CCR1, CCR2 и др., повышение синтеза провоспалительных простагландинов, усиление дегрануляции эозинофилов и регуляцию дифференцировки лимфоцитов CD4+ и CD8+ [27], участвующих в механизмах осуществления приобретенного иммунитета. Однако гиперактивность TLR ведет к хронизации воспаления и развитию ряда патологических состояний, включая ОА.

Еще один механизм иммунного ответа запускается Т-лимфоцитами посредством стимуляции иммунного процесса через механизм оральной (кишечной) толерантности [28]. При участии лимфоидной ткани тонкого кишечника (англ. gut-accotiation lymphoid tissue, GALT), мезентериальных лимфатических узлов и участков лимфоидной ткани, окружающей тонкую кишку, в пейеровых бляшках происходит активация наивных T-клеток, которые трансформируются в Treg, и запускается механизм центральной регуляции иммунного ответа. Далее активированные Treg мигрируют из GALT через лимфатическую систему в кровоток и, достигая зоны воспаления в суставе, секретируют противовоспалительные цитокины (TGF-β, ИЛ-4 и ИЛ-10), тем самым подавляя воспалительные реакции [29].

Особый интерес представляет генная терапия, которая пока находится в стадии накопления данных. На 2023 г. обнаружено в общей сложности 29 различных мишеней для генной терапии ОА [30]. В анализ включены исследования, изучающие интерлейкины (ИЛ-1Ra отдельно или в комбинации с другой мишенью – TNF-RI, ИЛ-1RII, ИЛ-10, ИЛ-4, белок гена 6, индуцируемый фактором некроза опухоли (англ. tumor necrosis factor-inducible gene 6, TSG6), модификатор цитокинового ответа A (англ. cytokine response modifier A, CrmA), факторы роста и рецепторы (IGF-1, релаксин, TGF-β1, BMP2 и 4, фоллистатин, GDF-5, FGF-2/bFGF)), а также факторы транскрипции (SOX9 отдельно или в комбинации с другой мишенью – KLF2 и 4 и ATF-4) и другие ключевые мишени, такие как PRG4 (отдельно или в комбинации с другой мишенью), LOXL2, GlcAT-1, GGCX, каллистатин, RHEB, HSP70, PUM1, sCCR2 E3 и LRP3 [30].

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ DMOAD-ТЕРАПИИ / EVALUATION OF DMOAD THERAPY EFFECTIVENESS

Основные клинические ориентиры / Main clinical landmarks

Современное консервативное лечение ОА предполагает применение фармакологических и нефармакологических подходов. Когда все варианты консервативной терапии исчерпаны и не получается облегчить симптомы ОА, тогда рассматривается хирургическое лечение (эндопротезирование). К доступной симптоматической терапии ОА относятся препараты, снимающие симптомы, включая парацетамол, опиоидные анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и внутрисуставные инъекции (гиалуроновая кислота, стероиды).

В 2016 г. было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке структурно-модифицирующего эффекта на фоне перорального приема комбинации ХС и ГС [31]. В него вошли пациенты с ОА коленного сустава II–III стадий по Келлгрену–Лоуренсу, болью от умеренной до сильной по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) – 62,1±11,3 мм, повышенным индексом массы тела – ≥35 кг/м². Пациенты были рандомизированы в две группы: 1-я группа (n=80, средний возраст 65±8 лет) получала ХС (1200 мг) и ГС (1500 мг), 2-я группа (n=78, средний возраст 67±8 лет) – плацебо в однократной пероральной суточной дозе в течение 6 мес. В исследовании использовали ВАШ для оценки боли, подшкалы боли и функции индекса остеоартрита университетов
Западного Онтарио и Макмастера (англ. Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, WOMAC), процент ответивших на лечение (согласно критериям OMERACT-OARSI 2004 г.), фиксацию применения обезболивающих «по требованию». Получены статистически значимые различия (p=0,01) между группами по показателю «уменьшение боли, улучшение функции более чем на 50%» (абсолютные изменения ≥20 мм по ВАШ) в группе приема ХС и ГС. Авторы заключили, что ожидавшийся эффект от терапии ХС и ГС не достигнут из-за следующих ограничений [31]:

– высокий процент пациентов с дискомфортом в животе;

– недостаточно большая выборка пациентов;

– активный прием обезболивающих средств (ацетаминофен) пациентами на протяжении всего испытания.

Представлен также анализ результатов исследований, на основании которых сделаны следующие выводы [32]:

– «чистый» ХС (800 мг/сут) при лечении ОА коленного сустава, кисти и тазобедренного сустава клинически эффективен;

– «чистый» ХС (1200 мг/сут) для приема внутрь эффективен и безопасен;

– «чистый» ХС имеет высокий профиль безопасности;

– существует отчетливая разница между «чистым» ХС и фармацевтическими препаратами в составе биологически активных добавок (БАД);

– применение «чистого» ХС фармакоэкономически выгодно.

Данные подтверждают, что «чистый» ХС является эффективным и безопасным препаратом для лечения ОА, причем его эффект проявляется уже через 30 дней. Кроме того, его благотворное действие продлевается и сохраняется по крайней мере в течение 3 мес после отмены препарата [32].

Основные визуальные ориентиры / Main visual landmarks

Авторы подавляющего большинства исследований, посвященных оценке эффективности терапии ОА, для определения степени повреждения хрящевой ткани при ОА придерживаются классификации Международного общества восстановления хрящевой ткани (англ. International Cartilage Regeneration and Joint Preservation Society, ICRS)² (табл. 1) [33], а при оценке степени выраженности сужения суставной щели ориентируются на рентгенологические стадии ОА по Келлгрену–Лоуренсу (1957 г.) (табл. 2) [34]. Для оценки состояния хрящей, менисков, остеофитов, синовита Хоффа, суставного выпота («выпот – синовит»), в 2020 г. предложена система экспресс-МРТ-оценки при ОА (англ. Rapid Osteoarthritis MRI Eligibility Score, ROAMES) [35]. Клиническая гетерогенность ОА является одной из основных причин неудачи клинических испытаний, что может потребовать применения различных терапевтических подходов, основанных на разных фенотипах ОА (табл. 3) [4, 35].

К сожалению, лишь в небольшом проценте случаев пациентам с ОА проводится регулярный анализ рентгеновских снимков, оценивающих динамику прогрессирования ОА на фоне потенциального DMOAD. Этот факт диктует необходимость длительного наблюдения (средняя продолжительность наблюдения должна составлять 3,7 года) в исследованиях и выборку бо́льших размеров [3]. Однако определение того, какие изменения по ширине суставной щели являются клинически значимыми для пациента с ОА, все еще является предметом дискуссий. В одной из обзорных статей подчеркивается, что пороговое значение оставшегося размера медиальной суставной щели при применении DMOADs составляет (по данным МРТ) 2 мм [4]. Кроме того, отмечено, что пациентов с разрывом корня медального мениска не следует включать в клинические испытания по оценке эффективности DMOADs [4].

Показатели площади поверхности кости при МРТ и формы бедренной кости используются в качестве количественных параметров в клинических испытаниях DMOADs [33]. КТ все чаще используется для 3D-визуализации костной анатомии из-за высокой контрастности кости и мягких тканей [36].

В 2009 г. проведено 2-летнее международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по рентгенографической оценке долгосрочного влияния ХС-4 и ХС-6 у пациентов с ОА коленного сустава [37]. Больные (n=622) были рандомизированы на две группы: 1-я группа (n=309) получала ХС (800 мг), 2-я группа (n=313) – плацебо 1 раз в день в течение 2 лет. Рентгенограммы были выполнены во время регистрации и через 12, 18 и 24 мес. Минимальную ширину суставной щели медиального отдела большеберцово-бедренного сустава оценивали с помощью анализа цифрового изображения. Основным результатом стала потеря минимальной ширины щели за 2 года. Статистически значимые (р<0,0001) изменения в снижении минимальной потери ширины суставной щели выявлены в группе ХС (–0,07±0,03 мм) против плацебо (–0,31±0,04 мм). Также на фоне приема ХС процент пациентов с рентгенологическим прогрессированием (>0,25 мм) был статистически значимо (р<0,0005) ниже в группе ХС (28% против 41%; относительное снижение риска на 33%). Боль уменьшалась статистически значимо (р<0,01) быстрее в группе ХС. Количество пациентов, нуждавшихся в лечении, в конце исследования составило 8. Различий в безопасности между группами не было. Сделан вывод: долгосрочные комбинированные структурообразующие и симптомокомплексные эффекты ХС позволяют предположить, что он может рассматриваться как DMOAD [37].

Принято считать, что очень важно распознавать различные структурные фенотипы ОА для проведения более целенаправленных клинических исследований, конечная цель которых заключается в разработке персонифицированного подхода в терапии ОА. Инструменты полуколичественного анализа, используемые в ROAMES, облегчают оценку важных характеристик OA и эффективности DMOADs. Выбор подходящих последовательностей МРТ-импульсов в ROAMES и протоколов является ключом к достоверной оценке особенностей визуализации ОА, что наиболее важно для ранней диагностики пред-ОА (0–I степени по Келлгрену–Лоуренсу) [4]. Вполне вероятно, что ЛП – кандидаты на звание DMOADs сначала должны будут продемонстрировать эффективность у больных с симптомами и верифицированным ОА. При выявлении пациентов на самой ранней стадии ОА можно будет лечить их доступными эффективными DMOADs. Появится шанс предотвратить прогрессирование ОА в более запущенный вариант с необратимыми повреждениями, при котором тотальное эндопротезирование коленного сустава (ТЭКС) будет единственным вариантом лечения.

В 2019 г. проведено исследование по оценке с использованием УЗИ и МРТ эффективности комплексного препарата с DMOAD-эффектом: ХС (400 мг) + ГС (500 мг) + НК-II (10 мг) + гарпагофитум (40 мг) [38]. Цель исследования – сравнительная оценка толщины гиалинового хряща бедренной кости у пациентов с ОА коленного сустава (n=20, возраст 40–75 лет, средний возраст 59,3±9,12 года) в исходном состоянии, через 6 и 12 мес и через 1 год. Курс терапии составлял 2 мес. По данным УЗИ были получены статистически значимые различия в толщине хряща коленного сустава через 1 год: медиальный отсек хряща (1,59±0,49 против 1,68±0,49 мм, р=0,0013), межмыщелковая область (1,97±0,66 против 1,98±0,64 мм, p>0,05), латеральный отсек хряща (1,86±0,51 против 1,99±0,47 мм, p=0,0002). Получена высокая корреляция (r=0,63) результатов МРТ с данными УЗИ по значениям толщины хряща, в особенности медиальной части, что позволяет предположить, что УЗИ может быть важным методом оценки гиалинового хряща бедренной кости. Минимальное значение толщины хряща составляло 0,90 мм по данным МРТ, что соответствовало минимальной толщине 0,83 мм по данным УЗИ. Статистически значимые различия получены как в доминантном, так и в недоминантном коленном суставе [38]. Таким образом, УЗИ и МРТ – ценные методы диагностики, дающие сопоставимые результаты в оценке, лечении и мониторинге пациентов с ОА. Метод УЗИ может стать основным инструментом оценки эффектов DMOADs.

Метод артроскопии позволяет обнаружить еле заметные изменения в хрящевой ткани. Используя МРТ 3 Тл с системой трехмерного анализа (МРТ-3D-анализ), можно объективно задокументировать размер, форму, глубину и расположение поражений хряща, в т.ч. в задних отделах бедренной кости [33]. Данную методику рассматривают как один из способов контроля качества при проведении оперативного вмешательства [39]. Целью одного из пилотных исследований, проведенного в 2023 г., была ретроспективная артроскопическая оценка средней толщины хряща, рассчитанная при помощи МРТ-3D-анализа. Обследованы пациенты с ОА коленного сустава (n=102, средний возраст 48±17 лет), которым была выполнена артроскопия для восстановления мениска или остеотомия большой берцовой кости [33]. Все параметры сопоставляли с показателями в соответствии с классификацией ICRS. Средняя толщина хряща, определенная с использованием МРТ-3D-анализа, коррелировала с артроскопической оценкой в 11 из 15 исследуемых областей медиальной области бедра и большеберцовой кости. Авторы заключили, что в данном случае при ретроспективном анализе могли быть упущены некоторые важные моменты, которые требуют уточнения. Однако необходимо собрать гораздо больше доказательств, чтобы МРТ-3D-анализ стал «золотым стандартом» в оценке эффективности качества терапии ОА [36].

В 2022 г. в России проведено открытое проспективное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) по оценке структурно-модифицирующего эффекта ХС (препарат Хондрогард^®; ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия) у пациентов (n=67) с ОА коленного сустава в условиях периоперационной подготовки к эндопротезированию суставов [40]. За 2 мес до ТЭКС по схеме внутримышечно вводили ХС курсом 25 инъекций. Было выполнено морфологическое исследование биообразцов тканей пациентов (субхондральной кости, суставного хряща бедренной и большеберцовой костей, суставной капсулы). Исследование продемонстрировало, что применение ХС приводит к адаптивной перестройке на клеточном и тканевом уровнях во всех слоях гиалинового хряща у пациентов с ОА коленного сустава. Под поверхностным слоем выявлены округлые клетки, напоминающие малодифференцированные хондроциты. Именно эти результаты позволяют заключить, что ХС обладает структурно-модифицирующим действием, которое отмечено даже на III–IV стадиях ОА [40].

Подход с учетом DMOAD-мишеней / An approach considering DMOAD targets

В 2022 г. представлен метаанализ 24 РКИ, оценивающих эффективность различных молекул с точки зрения DMOAD-терапии [2]. Все РКИ относились ко II и III фазам клинических испытаний, были активны или завершены на период 2017–2024 гг. DMOAD-эффекты оценивали по трем основным терапевтическим мишеням: по воздействию на кость, синовию и хрящ. Для анализа были выбраны действующие вещества, которые претендовали на пересмотр/репозиционирование ввиду наличия у них DMOAD-эффектов, и «новые» действующие вещества. Все исследуемые препараты были систематизированы по месту приложения их воздействия на ткани сустава. По результатам проведенного анализа авторы сделали следующие выводы [2]:

– во многих РКИ исследуемые «новые» DMOADs продемонстрировали симптоматическое улучшение при длительном наблюдении;

– попытки репозиционирования рассматриваемых кандидатов в категорию DMOADs при оценке их структурно-модифицирующего эффекта пока остаются безуспешными;

– перспективно использование новых методологий и техник DSS, которые будут способствовать появлению DMOADs для пациентов с ОА.

Данный метаанализ [2] имел избирательный характер, т.к. в него были включены только некоторые представители потенциальных DMOADs.

Российскими учеными еще в 2020 г. был проведен метаанализ 8 РКИ по оценке исследований клинической эффективности препарата Хондрогард^® (ХС) в терапии ОА [41]. В таблице 4 представлены обобщенные результаты всех указанных РКИ.

В аналитическом обзоре 2023 г. использован аналогичный подход для оценки эффектов DMOADs [42]. Проанализированы данные 25 РКИ (II и III фазы исследования). Представлены разные группы DMOADs с учетом их основных мишеней (табл. 5). По результатам проведенного исследования авторами сделан вывод: только несколько фармацевтических препаратов предотвращают потерю хряща или сохраняют субхондральную кость при ОА (сприфермин, MIV-711). Кроме того, остается неясным, каким образом положительные структурно-модифицирующие эффекты, наблюдаемые при применении нескольких DMOADs, могут обеспечивать их клинические преимущества, а также долгосрочную эффективность и безопасность. Ингибиторы протеиназы, бисфосфонаты и биологические препараты (включая ингибиторы ИЛ-1β и ингибиторы TNF-α) не дали положительных результатов при ОА [42].

Клиническая гетерогенность ОА является одной из серьезных проблем при разработке DMOADs, поскольку различные фенотипы могут потребовать специфической терапии. Благодаря достижениям в области технологий определения различных биомаркеров, визуализации и эффективных DSS в лечении ОА достигнут значительный прогресс, несмотря на проблемы с ЛП, модифицирующими заболевание, и персонализированной медициной. Таким образом, большинство биологических препаратов (включая ингибиторы ИЛ-1 и TNF-α, сприфермин и бисфосфонаты) не дали удовлетворительных результатов в лечении ОА.

В 2023 г. сформулированы различные типы подходов к определению принадлежности препаратов к категории DMOADs (антицитокиновая терапия, ингибиторы ферментов, факторы роста, генная терапия, пептиды и др.) [8], но пока не доказано, что данные виды воздействий полностью эффективны и безопасны для лечения ОА. Кроме того, сообщалось о значительных побочных эффектах при системном применении DMOADs. До тех пор пока будущие исследования не смогут доказать, что DMOADs эффективны у пациентов с ОА в восстановлении и регенерации пораженных тканей, следует продолжать применять методы лечения, направленные исключительно на облегчение боли в суставах.

ОЧЕВИДНЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ DMOADs (ХС, ГС, НК-II) В ТЕРАПИИ ОСТЕОАРТРИТА / OBVIOUS ADVANTAGES OF POTENTIAL DMOADs (CS, GS, UC-II) IN OSTEOARTHRITIS THERAPY

В 2008 г. уже было выдвинуто предположение, что противовоспалительный эффект ХС связан со снижением активации митоген-активируемых протеинкиназ (англ. mitogen-activated protein kinase, MAPK), NF-κВ и активаторного белка 1, благодаря чему ХС предотвращает сужение суставной щели коленного сустава [45].

Изучаются симптом-модифицирующие эффекты НК-II, его
влияние на выраженность болевого синдрома и сенсорные нарушения (аллодинию), сопровождающие воспалительный отек. Также исследуются молекулярные механизмы действия НК-II, которые влияют на функцию дискоидиновых рецепторов 2 (англ. discoidin domain-containing receptor 2, DDR-2), опосредованное угнетение ЦОГ-2, провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ММП-1, ММП-3, ММП-13, ММП-14, NF-κB), белки внутриклеточной передачи сигналов (MAPK-p38) [28, 29, 46].

Препараты, используемые для лечения ОА, включают селективные ингибиторы фермента ЦОГ-2, НПВП, глюкокортикостероиды, добавки для повышения вязкости и другие традиционные средства. Однако введение ЛП непосредственно в полость сустава может только облегчить симптомы воспаления и замедлить прогрессирование заболевания, но не способно обратить вспять течение болезни и вылечить ОА. Кроме того, у препаратов есть и недостатки, заключающиеся в том, что они легко выводятся из организма и могут вызвать побочные реакции. Как ожидается, DMOADs изменят патофизиологию, лежащую в основе ОА, путем приостановки структурных изменений в суставе и облегчения симптомов.

Одним из первых упоминаний о ХС как о ЛП со структурным и болезнь-модифицирующим ОА эффектом (англ. structure/disease-modifying osteoarthritis drug, S/DMOAD) относится к 1998 г. [47]. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 119 пациентов с ОА мелких суставов кисти, 34 из которых ежедневно принимали ХС (1200 мг/сут). Исследование проводилось на протяжении 3-летнего периода наблюдения с использованием рентгенографии межфаланговых суставов (в начале исследования и с ежегодным обследованием), что позволило рентгенологически задокументировать прогрессирование патологических изменений в суставах пальцев. Пациентов разделили на подгруппы в зависимости от степени выраженности ОА: N (сустав не затронут), S (классический ОА), J (сужение суставной щели), E (эрозивный ОА) и R (реконструированный сустав). В ходе 3-летнего наблюдения в группе пациентов с ОА, получавших ХС, только в 8,8% случаев отмечено прогрессирование ОА до уровня E (2,9% из подгруппы S и 5,9% из подгруппы J). В группе, не получавшей терапию ХС, у 42,4% больных отмечено прогрессирование ОА до уровня E ( (20,0% из подгруппы S и 22,4% из подгруппы J). Тогда бельгийские врачи впервые предложили рассматривать ХС как препарат, препятствующий прогрессии ОА мелких суставов кисти [47].

В 2021 г. для оценки сравнительной эффективности пероральных форм DMOADs (ХС, ГС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, бисфосфонаты, доксициклин, ликофелон, ранелат стронция, ингибиторы ММП, витамин E, витамин D, ингибиторы индуцируемой синтазы оксида азота) были проанализированы 28 РКИ с участием пациентов с ОА коленного или тазобедренного сустава (n=11 890) [48]. Одним из критериев включения в анализ была длительность терапии (не менее 12 мес, 6 мес для МРТ). Акцент был сделан на оценку положительной динамики структурных изменений в суставе (ширина суставной щели, объем хряща) и клинические симптомы (боль, функция). Авторы сделали вывод, что только ХС и ГС обладают умеренно выраженными структурными эффектами, клиническая же эффективность других ЛП оказалась незначительной [48]. Таким образом, из всех исследуемых DMOADs только ХС и ГС имеют убедительное долгосрочное выраженное структурно-модифицирующее действие.

На экспериментальных моделях и у пациентов с ОА отмечено уменьшение выраженности боли в суставах (по ВАШ), повышение выносливости, подвижности и улучшение функционального состояния суставов (по WOMAC) на фоне терапии НК-II (10–40 мг/сут) [46].

Продемонстрированы противовоспалительный, анальгезирующий и долгосрочный структурно-модифицирующий (хрящевая ткань, субхондральная кость) эффекты парентеральной формы ХС у пациентов с ОА коленного сустава (n=67) III степени в условиях проведения ТЭКС [49]. Получено статистически значимое снижение:

– выраженности болевого синдрома (ВАШ в покое, при ходьбе);

– уровня функциональной недостаточности (индексы WOMAC и Лекена, шкала оценки исходов травмы колена и ОА (англ. Knee and Osteoarthritis Outcome Score, KOOS));

– уровней всех биомаркеров в крови при увеличении концентраций остеокальцина и 25(ОН)D₃ при выписке из стационара и через 3 мес после ТЭКС (в отличие от пациентов, принимавших только НПВП).

Также выявлены признаки адаптивной перестройки во всех слоях гиалинового хряща и уменьшения выраженности воспаления в синовиальной оболочке на момент проведения ТЭКС, тогда как в группе НПВП в гиалиновом хряще отмечено увеличение содержания дистрофически измененных хондроцитов, рыхло расположенного зернистого компонента (протеогликаны), отдельных тонких коллагеновых фибрилл, а также экссудативное воспаление высокого уровня в синовиальной оболочке. Полученные данные позволяют рекомендовать применение парентеральной формы ХС в установленном эффективном и безопасном режиме за 2 мес до проведения ТЭКС с целью улучшения ближайших и отдаленных функциональных результатов оперативного вмешательства [49].

В 2022 г. опубликован анализ 24 систематических обзоров, 150 оригинальных статей и метаанализов, посвященных влиянию на исход терапии и улучшение качества жизни пациентов с ревматическими заболеваниями и заболеваниями опорно-двигательного аппарата диет, лежащих в основе рекомендаций Европейской лиги против ревматизма (англ. European League against Rheumatism, EULAR) 2021 г. [50]. Установлено, что умеренно выраженным эффектом по влиянию на боль и функцию обладают субстанции ХС, ГС, НСАС (табл. 6). Эта характеристика эффектов оказалась наивысшей. Выраженного эффекта не имела ни одна из исследуемых субстанций. Пока что существует большая неоднородность в отношении влияния той или иной субстанции на все проявления. Из всех оцененных диет и используемых БАД умеренная доказательность достигнута только для четырех позиций (рыбий жир, ХС, ГС, витамин D, НСАС), при этом величина эффекта для исходов оказалась незначительной, а следовательно, клинически незначимой [50].

На основании проведенного анализа результатов ряда исследований можно заключить, что ХС, ГС, НК-II, а также витамин D обладают доказанным симптом- и структурно-модифицирующим действием и могут быть отнесены к категории потенциальных DMOADs. Применение фармаконутрицевтиков на основе указанных действующих веществ позволяет влиять на все звенья патогенеза ОА, а в конечном счете – замедлять прогрессию ОА и улучшать качество жизни пациентов. Суммированная схема проанализированной информации об основных DMOAD-эффектах и методах их оценки представлена на рисунке 2. Хондрогард^® ТРИО (владелец товарного знака ЗАО «ФармФирма «Сотекс», свидетельство № 831357) – фармаконутрицевтик группы потенциальных DMOADs для нутритивной поддержки пациентов с ОА, содержащий суточные дозы изученных молекул ХС, ГС и НК-II.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Рассматриваются, изучаются, разрабатываются разные подходы к оценке DMOADs. Клинические данные по их применению находятся в стадии накопления, которое сопровождается высокими ожиданиями от будущего применения данных препаратов.

На основании проведенного анализа результатов исследований в качестве потенциальных DMOADs можно рассмотреть такие субстанции, как ХС, ГС, НК-II, витамин D. Каждая из них обладает симптом-модифицирующим и структурно-модифицирующим действием.