Разработка подходов к оценке эффективности фармакотерапии хронического гепатита С

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Хронические вирусные гепатиты занимают лидирующие позиции в структуре заболеваний печени, представляя собой одну из наиболее значимых и сложных проблем мирового здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире насчитывается около 325 млн чел., инфицированных гепатитами С и В, на их долю приходится 1,4 млн смертей. О своем серологическом статусе знают около 19% людей, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), что отрицательно влияет на своевременный и достаточный охват противовирусной терапией (ПВТ) [1].

По данным Федеральной службы государственной статистики России, за последние 10 лет практически в два раза снизилось количество людей с впервые выявленным хроническим гепатитом С (ХГС) (33,9 тыс. чел. в 2022 г. против 75,2 тыс. чел. в 2012 г.) [2].

Во всем мире около 80% инфицированных ВГС не имеют доступа к профилактическим, диагностическим и терапевтическим средствам, что неминуемо приводит к цепной реакции увеличения числа заболевших. Отсутствие специфической вакцины является усугубляющим фактором [1].

Вопросы выбора рациональной терапии и поиска высокоэффективных лекарственных препаратов (ЛП) остаются одними из ключевых для здравоохранения. Серьезным шагом в направлении решения данных проблем было одобрение в мае 2016 г. Всемирной ассамблеей здравоохранения Глобальной стратегии сектора здравоохранения по вирусным гепатитам на 2016–2021 гг., направленная на элиминацию этой угрозы здоровью населения к 2030 г. В рамках данного документа планировалось сокращение количества новых случаев заражения ВГС на 80% и уровня смертности на 65%. Программа предусматривала снижение количества случаев передачи ВГС, обеспечение равноправного доступа к эффективному и безопасному лекарственному обеспечению и медицинской помощи, а также сокращение заболеваемости и летальных исходов в результате инфекции [3]. На встрече глобальных партнеров в 2019 г. ВОЗ заявила о включении вирусных гепатитов В и С в систему всеобщего охвата услугами здравоохранения (англ. universal health coverage, UHC), что позволяет сделать акцент на праве людей на здоровье и поставить в приоритет профилактические меры, повышение доступности медицины и качества здоровья населения [4].

В России, как и во всем мире, проблема ХГС вышла за рамки медицинской, что обосновано широкой распространенностью заболевания, а также его тяжелыми исходами, которые оказывают существенное влияние как на систему здравоохранения, так и на демографию и экономическое развитие многих стран. В современных реалиях возникают предикторы, усугубляющие ситуацию в оказании фармацевтической помощи пациентам с ХГС. Пандемия новой коронавирусной инфекции 2019–2022 гг. также оставила свой след в мировой практике терапии большинства нозологий, в т.ч. гепатита. Ввиду эпидемиологической ситуации диагностика, профилактика и лечение пациентов зачастую откладывались или сокращались, т.к. снизилась возможность доступа в специализированные медицинские организации, которые чаще всего находились в областных центрах. Следует отметить, что в послании Президента Российской Федерации от апреля 2021 г. был сделан особый акцент в направлении элиминации ВГС в ближайшие 10 лет как причины смертности у молодого населения [5].

Фармакотерапия ХГС предусматривает применение ряда ЛП, способных воздействовать на лимитирующие звенья патогенеза заболевания. ВОЗ рекомендует в качестве ПВТ для пациентов всех возрастов, инфицированных ХГС, применять пангенотипные препараты прямого противовирусного действия (ПППД) курсами от 12 до 24 нед (в зависимости от наименования ЛП). В выборе терапии предпочтительными являются комбинации «софосбувир + велпатасвир», «глекапревир + пибрентасвир», «велпатасвир + воксилапревир» [1][6][7]. В Российской Федерации в 2021 г. кардинально пересмотрены и опубликованы клинические рекомендации по лечению ХГС с учетом общемировой тенденции. Основой терапии служат современные ПППД без использования интерферонов [8].

Вирусные гепатиты являются весомым бременем для государственного бюджета ввиду распространенности среди работоспособного населения и высокой стоимости ПППД. Для достижения оптимального уровня оказания лекарственной помощи пациентам с ХГС необходимо проведение комплексной оценки вариативных схем фармакотерапии с учетом результативности и экономического бремени, что подчеркивает актуальность настоящего исследования [9–12].

Цель – анализ структуры потребления ЛП для ПВТ ХГС на примере инфекционного стационара.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Оценка эффективности фармакотерапии проводилась на основании результатов анализа потребления ЛП в условиях инфекционного стационара с последующим исследованием стоимостных затрат.

Критерии включения и исключения / Inclusion and exclusion criteria

Исследуемая выборка была сформирована из данных пациентов, соответствующих следующим критериям:

• диагноз установлен по Международной классификации болезней 10-го пересмотра «В18.2 Хронический гепатит С» методом серологического скрининга антигенов и антител ХГС, молекулярно-генетическим (полимеразная цепная реакция) или гематологическими методами;
• наличие и степень морфологических повреждений печени определены методом ультразвуковой диагностики (эластометрия) или биопсии по шкале METAVIR¹[13];
• период госпитализаций и контрольных точек терапии приходится на 2011–2019 календарные года.

Критериями исключения являлись три параметра:

• беременность и/или период кормления у женщин;
• неявка пациента на контрольные диагностические мероприятия для оценки проводимой ПВТ;
• отсутствие полной информации о характеристиках инфицированного, необходимой для проведения исследования.

Выборка / Sampling

В процессе формирования выборки каждому больному был присвоен уникальный идентификационный номер с дальнейшим поиском пула данных для анализа, а именно:

• половозрастные характеристики;
• год постановки диагноза;
• год старта терапии;
• генотип ВГС;
• наличие и степень фиброза печени (по шкале METAVIR);
• наличие сопутствующих заболеваний, влияющих на выбор схемы ПВТ;
• данные о проводившейся ранее терапии, если она имела место;
• схема и длительность ПВТ;
• количество дней, проведенных пациентом в стационаре для подготовки к началу лечения, а также для оценки промежуточной и итоговой результативности;
• лабораторные данные, полученные в контрольных точках (до старта терапии, а также промежуточные результаты, показывающие эффективность применяемой схемы ПВТ);
• клинический исход, т.е. достижение пациентом устойчивого вирусологического ответа (УВО), подтвержденного лабораторными методами, с указанием количества недель терапии, которые позволили получить результат.

Первым этапом являлись сбор и обработка первичной информации, а также формирование когорты пациентов [14–16]. Анализируемая ретроспективная выборка получена на основании 380 историй болезни пациентов с клиническим диагнозом ХГС, получавших ПВТ в период 2011–2019 гг. в одной из инфекционных больниц г. Санкт-Петербурга. Диагноз был подтвержден с использованием клинических и лабораторных методов.

В качестве ПВТ для исследуемой выборки за изучаемый период была назначена 21 ассортиментная позиция ЛП, представленных 18 международными непатентованными наименованиями, 17 торговыми наименованиями. Режим дозирования рассчитывали в соответствии с инструкцией для медицинского применения исходя из генотипа ВГС, степени фиброза и сопутствующих заболеваний [17].

В исследуемую выборку вошли 86,6% мужчин и 13,4% женщин. Возраст больных в период лечения варьировал от 20 до 77 лет, в среднем 41±7 лет. Распределение пациентов в выборке согласно новой возрастной классификации ВОЗ показало, что диагноз ХГС впервые был выставлен преимущественно в молодом возрасте (до 44 лет) вне зависимости от гендера. Средняя продолжительность нахождения в стационаре составляла 9 сут (минимум 1 сут, максимум 36 сут). Среднее количество госпитализаций на 1 больного – 4 (минимум 1, максимум 18).

При анализе медицинских карт пациентов выявлено преобладание 1-го (59,47%) и 3-го (36,32%) генотипов ВГС. У 67,10% больных не был диагностирован фиброз печени, морфологические изменения начальной степени встречались в 13,42% случаев, фиброз 2-й степени – в 7,90%. Анализ базы эпикризов показал, что 66 пациентов ранее получали ПВТ, при этом подавляющее большинство (314 человек) поступило для прохождения лечения впервые.

Полученные данные позволяют описать профиль пациента исследуемой выборки: мужчина в возрасте 41±7 лет с 1-м генотипом ВГС, имеющий фиброз печени F0–F2 степеней по шкале METAVIR и ранее не получавший ПВТ (табл. 1).

Анализ «затраты–эффективность» / Cost–effectiveness analysis

Оценку фармакоэкономической эффективности схем проводили с учетом только прямых затрат на ПВТ, оценочным параметром был выбран факт достижения УВО. Коэффициент «затраты–эффективность» (англ. cost-effectiveness ratio, CER) определяли по формуле:

CER = DC / Ef,

где DC (англ. direct costs) – прямые затраты на медицинскую технологию (стоимость курса лечения, руб.);
Ef – показатель эффективности проводимой терапии, который выражается в процентном количестве больных, успешно завершивших курс, и позволяет оценить объем затрат на обеспечение достижения УВО у 1 пациента.

Исследование проводилось путем сравнения схем терапии, используемых в качестве первой линии для анализируемой выборки.

При расчете показателя DC были учтены затраты на ЛП для ПВТ:

DC = P × Q × F,

где P – стоимость 1 дозы применяемой медицинской технологии (руб.);
Q – курсовая доза ЛП;
F – частота назначения ЛП в рамках 1 курса ПВТ [18–22].

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

Для оценки устойчивости показателей фармакоэкономической эффективности терапии был проведен однофакторный анализ чувствительности. Данный метод позволяет определить изменение исследуемого показателя в зависимости от вариативности изолированных внешних факторов. Были выделены исходные критерии, которые подвергались последовательному единичному изменению. Ключевым являлось определение влияния стоимости исследуемых ассортиментных позиций на расчетный CER.

Критериями надежности полученных результатов служили репрезентативность и актуальность расчетов при изменении цены в пределах 10% на 1 ЛП, при которых сохраняется предпочтительный порядок выбора схем ПВТ.

Определение метода оценки чувствительности основывалось на невозможности проведения более подробного анализа ввиду большого количества факторов. Критерием выбора схемы являлся наименьший показатель CER [23].

Этические аспекты / Ethical aspects

Настоящее исследование соответствует положениям Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, 2013 г.). Исследование имело ретроспективный характер, ввиду использования и обработки обезличенных данных подписание пациентами информированного согласия не требовалось.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистическую обработку данных проводили с помощью программного обеспечения SPSS Statistics (IBM, США). Оценку выполняли на основании качественных характеристик (генотип ВГС, возраст и пол пациентов, наличие предшествующей ПВТ, факт достижения ответа на терапию и т.д.) и количественных расчетных данных (стоимость терапии). Выбор превалирующих факторов, влияющих на результат анализа, осуществляли методом парной корреляции с использованием коэффициента корреляции Спирмена (r) и определения уровней значимости для него. Проведен расчет среднего значения (М), стандартной средней ошибки (m). Показателем достоверности являлось соответствие значений р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Фармакотерапия / Pharmacotherapy

В процессе анализа фармакотерапии ХГС для исследуемой выборки было установлено три варианта назначаемых схем по количеству компонентов: монотерапия (8,42% случаев), двойная (76,84%) и тройная (14,74%) терапия. В качестве первой линии терапии использовалось 12 вариантов схем в зависимости от генотипической принадлежности идентифицированного ВГС, распределение представлено на рисунке 1.

В состав первой линии вошли ЛП следующих групп по анатомо-терапевтическо-химической классификации: L03AB Интерфероны, J05AE Ингибиторы протеаз, J05AB Нуклеозиды и нуклеотиды, J05AP Противовирусные средства для лечения гепатита С, J05AX Прочие противовирусные препараты. Наиболее часто назначалась двойная схема, в состав которой входила комбинация «пегилированный интерферон + рибавирин» – 61,05% случаев. Сочетание «интерферон + нуклеотид/нуклеозид» активно использовалось в анализируемый период благодаря экономической, физической доступности и клинически доказанной эффективности в качестве пангенотипной схемы [24].

Частота назначения рибавирина связана с его адъювантным действием в составе схем ПВТ, в качестве монотерапии использование данного ЛП не представляется возможным ввиду недостаточно эффективного воздействия на патогенез воспалительного процесса.

В процессе проведения фармакотерапии первой линии у 21,32% пациентов прием схемы был досрочно остановлен по причине отсутствия ответа на ПВТ и у 2,11% – из-за возникших нежелательных явлений (НЯ) (табл. 2).

В результате проведенной терапии в исследуемой выборке 63,69% пациентов достигли УВО. Рецидив заболевания, отсутствие ответа и преждевременная отмена из-за НЯ отмечены в 12,88%, 21,32% и 2,11% случаев соответственно. Наиболее часто в рамках первой линии терапии НЯ встречались при назначении схемы «пегилированный интерферон + рибавирин» – в 3,13% случаев. Важным аспектом является возможность перехода пациента из состояния УВО в рецидив, поэтому диагноз снимается при стабильных периодических лабораторных и клинических исследованиях с доказанным отсутствием роста титра ВГС на протяжении 2 лет.

Анализ «затраты–эффективность» / Cost-effectiveness analysis

Следующим этапом работы была оценка затрат на ПВТ первой линии для исследуемой выборки. Анализ проводили на основе зарегистрированных цен на 2019 г. с учетом налога на добавленную стоимость и средневзвешенной оптовой надбавки. Ввиду схожего действия интерфероны, пегилированные интерфероны и цепегилированный интерферон различных торговых наименований были объединены в группу интерферонов. Результаты анализа средней курсовой стоимости ПВТ в зависимости от степени фиброза печени отражены в таблице 3.

На фармакотерапию первой линии исследуемой когорты пациентов за рассматриваемый период было затрачено 142 450 414,91 руб. Анализ потребления и распределения удельного веса ЛП в стоимостных затратах представлен в таблице 4.

Проведенный анализ позволил установить, что наибольший объем в структуре потребления по частоте назначения занимает рибавирин, что объясняется его присутствием в схемах ПВТ в качестве аддитивного средства. Превалирующее количество назначений группы L03AB Интерфероны (45,67%) и их доля в стоимостном выражении (41,12%) коррелируют с парадигмой лечения в изучаемый период. Также отслеживается тенденция по переходу на ПППД. По результатам анализа можно сделать вывод о высокой стоимости безинтерфероновых схем при значительно низкой доле в назначениях.

Важно отметить, что ключевым аспектом в определении схемы терапии и формировании итоговой стоимости является степень фиброза печени. Так, затраты на ПВТ первой линии на 1 пациента со степенью фиброза F0–F3 по шкале METAVIR в среднем составили 372 847,07 руб. с результатом достижения УВО без рецидива заболевания в 66% случаев, а на 1 больного с поражением печени F4 – 398 464,73 руб. (45,16% соответственно). Это доказывает повышение средней стоимости достижения УВО при более низких показателях результативности терапии у пациента с циррозом по сравнению с больными, обладающими более легкой степенью поражения печени.

По результатам расчета коэффициента CER установлено, что максимальной степенью клинической эффективности у пациентов с отсутствием цирроза печени обладала схема «симепревир + интерферон/рибавирин/нарлапревир» (табл. 5).

Полученные данные позволяют сделать вывод об оптимальности применения комбинации «интерферон + рибавирин» для пациентов с повреждением печени F0–F3 степеней по шкале METAVIR. Следует отметить высокую роль побочных реакций в приверженности больных терапии. В случае интерфероновых схем высока доля отказов от продолжения терапии или отмены курса ввиду НЯ. Следующим по приоритету использования исходя из рассчитанного CER является симепревир, который был снят с регистрации в Российской Федерации 30 декабря 2020 г. [17].

Высокой долей успешно пролеченных пациентов обладает комбинированный ЛП на основе дасабувира, омбитасвира, паритапревира и ритонавира, для которых CER составил 606 256,64 руб. на 1 курс терапии, приводящий к УВО в 95% случаев.

Установлено, что лучшим показателем CER для пациентов с ХГС и циррозом печени обладала схема терапии «дасабувир + омбитасвир/паритапревир/ритонавир» – 549 764,55 руб. на 1 курс.

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

С целью демонстрации надежности результатов проведен многокомпонентный однофакторный анализ чувствительности, который позволил определить параметры, оказывающие наибольшее влияние на значение CER. Варьирующим компонентом являлась цена на ЛП, рассматривались ее колебания на ±10% (табл. 6). В результате установлена достаточно высокая степень надежности.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Выбор фармакотерапевтических методов в соответствии с результатами расчетов СЕR позволяет уменьшить затраты на лечение при высокой степени его эффективности [9][10].

Полученные данные подтверждают повышение уровня финансовой нагрузки на бюджет в связи с поздним началом терапии пациентов с ХГС. При наличии у больного повреждений печени степени F4 по шкале METAVIR средняя стоимость первой линии терапии возрастает на 369,18%. Максимальная величина затрат на лечение исследуемой выборки зафиксирована при использовании тройной схемы, включающей интерферон, рибавирин и боцепревир. Следует отметить, что боцепревир применялся для ПВТ анализируемой выборки больных с 2011 по 2016 гг., в 2015 г. он был отозван с фармацевтического рынка правообладателем ввиду наличия новых, более эффективных ПППД с отменой регистрации в августе 2017 г. [17]. Схема «интерферон + рибавирин + боцепревир» несет сопоставимую нагрузку на бюджет независимо от степени фиброза печени. Самыми доступными терапевтическими вариантами для больных без цирроза стали монотерапия интерфероном и двойная терапия комбинацией «интерферон + рибавирин».

Результаты настоящего ретроспективного исследования коррелируют с ранее опубликованными данными российских и зарубежных ученых в разрезе безопасности и эффективности применения анализируемых схем ПВТ ХГС. Так, несостоятельность монотерапии интерфероном и комбинацией «интерферон + рибавирин», в т.ч. у пациентов с повреждением печени F4, была описана в ряде работ. В бельгийском исследовании IV фазы по оценке фармакотерапевтической эффективности терапии комбинацией «пегилированный интерферон + рибавирин» доля пациентов c повреждением печени F2–F4 по шкале METAVIR, достигших УВО, оказалась на 10% ниже, чем в группе больных с фиброзом F0–F1 степеней: 30% и 43% соответственно [25]. M.W. Fried et al. показали достижение УВО у когорты из 1121 пациента на фоне терапии пегилированным интерфероном и рибавирином в 43% случаев [26]. A. Iacobellis et al. продемонстрировали достижение УВО в исследуемой выборке на уровне 22% для пациентов с циррозом печени [27]. Систематический обзор М. Berenguer по оценке эффективности комбинации «пегилированный интерферон + рибавирин» при рецидивирующем гепатите С показал частоту достижения УВО в диапазоне от 8% до 50% (в среднем 30,2%), при этом отмечено прекращение лечения в 27,6% случаев из-за возникновения серьезных НЯ [28]. J.G. MсHutchison et al. в многоцентровом исследовании с участием 3070 пациентов с ХГС установили, что при терапии пегилированным интерфероном и рибавирином уровня УВО достигли 39,8% (при использовании стандартной дозы) и 38% (схема с низкодозированным интерфероном) больных [31].

Следует выделить ряд исследований, в которых отмечался высокий уровень НЯ, способствовавший отмене терапии или снижению доз применяемых ЛП. В анализе результатов двух мультицентровых проспективных открытых несравнительных клинических исследований К.В. Жданов и др. показали наличие НЯ у 30,9% выборки на фоне терапии пегилированным интерфероном и рибавирином с дальнейшей необходимостью снижения доз ЛП в 8,8% и 5% случаев для рибавирина и пегилированного интерферона соответственно [30]. В исследовании В.М. Борзунова и др. при терапии 45 пациентов с ХГС комбинацией «пегилированный интерферон + рибавирин» выявлена клинически выраженная рибавирин-индуцированная анемия в 53,3% случаев [31].

Как показывает наше исследование, а также опубликованные данные других авторов, переход к применению ПППД для терапии гепатита С сопряжен c увеличением эффективности на фоне более низкой частоты развития НЯ [24][32–36].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Проведенный анализ позволил установить доминирующую позицию в назначениях группы J05AB Нуклеозиды и нуклеотиды и в стоимостном выражении – группы L03AB Интерфероны (35,42% случаев). Наиболее часто назначаемой была двойная схема, в состав которой входила комбинация «пегилированный интерферон + рибавирин» (61,05%). Высокая частота назначения интерфероновых схем в качестве ПВТ сопровождалась достаточно низкими показателями достижения УВО (63,69%), большим количеством случаев рецидивов заболевания (12,88%), а также отсутствия ответа (21,32%) и преждевременной отмены терапии из-за НЯ (2,11%).

Установлено, что при позднем начале терапии при значительном морфологическом повреждении печени (F4 по шкале METAVIR) значительно возрастает стоимость достижения УВО у 1 пациента (на 369,18%). Проведенный фармакоэкономический анализ «затраты–эффективность» позволил подтвердить, что лучшим показателем CER обладает комбинированный ЛП (дасабувир + омбитасвир/паритапревир/ритонавир), что коррелирует с текущими тенденциями по уменьшению доли назначений интерфероновых схем в пользу ПППД.

В рамках снижения затрат на рациональную ПВТ исследуемой нозологии необходима оптимизация ассортимента и объема закупаемых позиций, что дополнительно приведет к увеличению эффективности фармакотерапии.