Оценка клинико-экономической эффективности различных режимов этиотропной химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Туберкулез является одним из распространенных заболеваний и среди инфекционных болезней лидирует по смертности. Согласно глобальному отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) заболеваемость туберкулезом ежегодно снижается примерно на 2%. Совокупное снижение заболеваемости в период с 2015 по 2019 гг. составило около 9%, что меньше значения, предусмотренного в Стратегии по ликвидации туберкулеза на период 2015–2020 гг. (20%).

Наиболее серьезную угрозу здоровью населения представляет туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) возбудителя. По данным международных экспертов, рост числа больных с МЛУ и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ) создает кризисную ситуацию в мировом здравоохранении [1][2]. Согласно отчету ВОЗ в 2019 г. было выявлено и поставлено на учет на 10% больше пациентов с МЛУ/ШЛУ МБТ по сравнению с 2018 г. В то же время эффективность лечения больных с МЛУ МБТ не превышает 57% [1].

Таким образом, туберкулез органов дыхания продолжает оставаться проблемой здравоохранения мирового масштаба. Общепризнано, что для его ликвидации необходимо повсеместное внедрение комплексных программ профилактических, диагностических, лечебных и реабилитационных мероприятий в рамках государственных программ. При этом важным аспектом является государственное планирование лекарственного обеспечения больных туберкулезом. Наличие лекарственной устойчивости МБТ дополнительно повышает медико-биологическую и экономическую значимость проблемы туберкулеза, повышая уровень затрат, связанных с лечением [1][2].

Предложено пять основных режимов химиотерапии туберкулеза (РХТ). В соответствии с клиническими рекомендациями до 2022 г. пациентам с впервые диагностированным заболеванием или больным с рецидивом, но с наличием МБТ без лекарственной устойчивости назначают I или III РХТ. В случае устойчивости возбудителя только к изониазиду (препарату первого ряда) показан II РХТ, в состав которого могут быть включены препараты второго ряда – антибиотики из группы фторхинолонов. При развитии устойчивости к рифампицину назначают IV РХТ, включающий комбинацию не менее четырех противотуберкулезных препаратов (ПТП), в т.ч. фторхинолоны и другие ПТП второго ряда. В составе IV РХТ в интенсивную фазу (не менее 8 мес) могут быть назначены фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин или спарфлоксацин), бедаквилин (6 мес), линезолид, циклосерин (или теризидон). Кроме того, могут быть включены капреомицин или аминогликозиды, этамбутол, пиразинамид, протионамид (этионамид), аминосалициловая кислота, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. В фазу продолжения IV РХТ (12–18 мес) продолжают прием фторхинолона, линезолида, циклосерина (или теризидона) при возможном комбинировании с этамбутолом, пиразинамидом, протионамидом (или этионамидом), аминосалициловой кислотой, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлоратом. Продолжительность лечения в IV РХТ составляет не менее 20 мес, длительность I, II и III РХТ – не менее 6 мес. В случае развития резистентности к рифампицину и фторхинолону назначают V РХТ, включающий не менее пяти ПТП. Интенсивная фаза V РХТ (не менее 8 мес) должна включать бедаквилин (6 мес), линезолид, фторхинолон, циклосерин (или теризидон), могут быть назначены дополнительные препараты; фаза продолжения (12–18 мес) – линезолид, фторхинолон, циклосерин (или теризидон), при необходимости этамбутол, пиразинамид, протионамид (или этионамид), аминосалициловая кислота, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат [3].

Таким образом, пациенты с туберкулезом, вызванным МБТ с лекарственной устойчивостью, получают более длительное лечение (20 мес вместо 6 мес), предусматривающее применение резервных препаратов, которые отличаются более высокой стоимостью по сравнению с ПТП первого ряда. Некоторые из этих препаратов предназначены для парентерального применения, что требует вмешательства медицинского персонала и дополнительно увеличивает общую стоимость лечения [3].

В глобальном отчете ВОЗ 2020 г. рекомендован новый ускоренный (9–11 мес) РХТ с использованием только препаратов для приема внутрь у пациентов с МЛУ МБТ при отсутствии устойчивости МБТ к фторхинолонам [1].

При выборе наиболее экономически эффективных медицинских технологий, повышении качества лечения и оптимизации затрат государства на терапию заболеваний целесообразно использование методов фармакоэкономического анализа. Фармакоэкономическое моделирование, в т.ч. с применением модели Маркова, позволяет существенно расширить сферу использования клинико-экономических методов исследования и получить практически значимые результаты применительно к выбору лечения туберкулеза с МЛУ/ШЛУ МБТ [4][5]. Для использования модели Маркова в клинико-экономических исследованиях важно выделить и описать отдельные стадии заболевания, в полной мере отражающих состояние больных. Вероятности перехода между состояниями должны соответствовать вероятности наступления события в промежуток времени, равный продолжительности марковского цикла. Нахождение в определенном марковском состоянии связано с соответствующими затратами, что позволяет рассчитать расходы для моделируемой группы больных и для усредненного представителя этой группы на основании продолжительности нахождения пациентов в различных состояниях.

Цель – анализ клинико-экономической эффективности различных режимов этиотропной химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания с МЛУ/ШЛУ возбудителя с использованием метода фармакоэкономического моделирования (модель Маркова).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Дизайн исследования / Study design

Проведено одноцентровое наблюдательное ретроспективное когортное исследование, в котором участвовали пациенты, получавшие лечение в клиниках № 1 и № 2 и в филиалах ГБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом» ДЗМ в течение 2014–2019 гг. по поводу туберкулеза органов дыхания с МЛУ/ШЛУ МБТ.

Оценку клинической эффективности терапии проводили на основании анализа исходов курсов химиотерапии в соответствии с определениями ВОЗ [6–8] и по результатам диспансерного наблюдения согласно национальным клиническим рекомендациям [9][10]. В качестве основного показателя эффективности терапии использовали исходы лечения на момент завершения 24-месячного курса (или наблюдения – при прекращении химиотерапии до этого срока). Исход лечения оценивали в соответствии с рекомендациями ВОЗ [7][8]. Исходы «излечен» (англ. cured) и «лечение полностью завершено» (англ. treatment completed) означали положительную клинико-рентгенологическую динамику при условии документированного приема не менее 85% назначенных суточных доз ПТП за период, отведенный на лечение. При анализе эти исходы были объединены в исход «лечение успешно завершено» (англ. treatment success). Исход «успешное лечение» (подтверждено клиническое излечение туберкулеза, пациент переведен в III группу диспансерного наблюдения) сопоставляли с исходом «неуспешное лечение», который включал остальные состояния («умер от туберкулеза», «умер от причин, не связанных с туберкулезом», «рецидив», «досрочное прекращение лечения», «неэффективное лечение – сохранение бактериовыделения», «выбыл из-под наблюдения»).

Группы пациентов / Patient groups

В рамках исследования были сформированы две группы пациентов, страдавших туберкулезом с МЛУ/ШЛУ возбудителя и начавших лечение с апреля 2013 г. по апрель 2016 г. У всех больных были зарегистрированы исходы на конец 24-го месяца после начала лечения.

В 1-ю (контрольную) группу включены 1093 пациента, получавшие этиотропную химиотерапию в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями 2015 г. [11] – «оптимизированный базисный режим» (ОБР), включавший по меньшей мере пять ПТП, которые назначались в следующем порядке: капреомицин (или амикацин, или канамицин), левофлоксацин (или спарфлоксацин, или моксифлоксацин), циклосерин (или теризидон), пиразинамид, протионамид, аминосалициловая кислота, этамбутол, линезолид.

Во 2-ю (основную) группу вошли 294 пациента, получавшие этиотропную химиотерапию, аналогичную РХТ, включенному в рекомендации ВОЗ 2018–2019 гг. [7][8], но который в г. Москве начали использовать в 2014 г. [12]. Пациентам назначали как минимум пять ПТП в следующем порядке: бедаквилин, линезолид, моксифлоксацин (левофлоксацин), циклосерин (теризидон), пиразинамид, протионамид, аминосалициловая кислота, этамбутол, карбапенемы (имипенем-циластатин или меропенем) в сочетании с амоксициллином и клавулановой кислотой.

Оценка эффективности терапии / Evaluation of therapy effectiveness

Оценку клинико-экономической эффективности проводили с использованием метода фармакоэкономического анализа «затраты–эффективность» и фармакоэкономического моделирования.

Анализ «затраты–эффективность»

Для сравниваемых РХТ туберкулеза рассчитывали соотношение «затраты–эффективность» с учетом затрат на купирование нежелательных побочных реакций (НПР) по формуле:

CER = С / Еf,

где CER – показатель эффективности затрат (англ. cost-effectiveness ratio); С – затраты на купирование НПР; Ef – эффективность лечения.

Поскольку более эффективным схемам лечения соответствовали более высокие прямые медицинские затраты, рассчитывали инкрементальные затраты при применении более дорогой методики лечения по формуле:

ICER = (С₁ – С₂) / (Ef₁ – Ef₂),

где ICER – показатель приращения эффективности затрат (англ. incremental cost-effectiveness ratio); С₁ и С₂ – затраты при использовании «нового» режима химиотерапии и ОБР соответственно; Еf₁ и Еf₂ – эффективность лечения при использовании «нового» режима химиотерапии и ОБР соответственно.

При оценке экономических затрат на лечение учитывали прямые медицинские и немедицинские затраты. К медицинским затратам относили затраты на фармакотерапию, врачебные манипуляции/операции, лабораторные и инструментальные исследования и иные терапевтические процедуры, оплату труда медицинских работников. В перечень немедицинских затрат включили затраты на питание, плату за использование медицинского оборудования, площадей и средств, оплату пребывания в стационаре, административные расходы.

Объем лабораторных, инструментальных и рентгенологических исследований определяли в соответствии с приказом Минздрава России от 29 декабря 2014 г. № 951 [9], действующими клиническими рекомендациями по лечению больных туберкулезом органов дыхания с МЛУ/ШЛУ МБТ [3][11][13] и с учетом возникших НПР на терапию и/или наличия сопутствующей патологии [14–16].

Анализ непрямых затрат, не связанных непосредственно с терапией (доход, утраченный вследствие потери или снижения работоспособности, оплата больничного листа, расходы лиц, осуществляющих уход за больным, расходы социальных служб), не проводили, поскольку основной целью исследования являлся анализ затрат бюджетных учреждений здравоохранения.

Структуру расходов на противотуберкулезный стационар определяли на основании плана финансово-хозяйственной деятельности (ПФХД). Формирование ПФХД осуществляется в соответствии с требованиями приказа Минфина России от 31 августа 2018 г. № 186н [17].

Цены на лекарственные препараты, входящие в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) для медицинского применения и перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в т.ч. назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций, утвержденные распоряжением Правительства Российской Федерации от 12 октября 2019 г. № 2406-р [18], установлены на основании Государственного реестра предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, включенные в перечень ЖНВЛП, публикуемом на официальном сайте Минздрава России [19].

Цены на лекарственные препараты, не вошедшие в перечень ЖНВЛП, и медицинские изделия определяли в соответствии с требованиями ст. 22 Федерального закона от 5 апреля 2013 г. № 44-ФЗ [20] и приказом Минздрава России от 15 мая 2020 г. № 450н [21].

При определении стоимости лекарственного препарата на курс лечения выполняли следующую последовательность действий:

1. определение суточной дозы препарата в соответствии с действующими клиническими рекомендациями;
2. определение числа суточных доз, содержащихся в упаковке препарата;
3. расчет стоимости суточной дозы препарата с учетом стоимости упаковки;
4. определение стоимости препарата на 1 нед, 1, 3, 6, 8, 9 и 12 мес лечения в соответствии с актуальными в период лечения рекомендациями.

Общую стоимость курса лечения определяли как сумму затрат на все лекарственные препараты, включенные в РХТ, с учетом ее продолжительности.

Стоимость медицинских услуг определяли по технологическим картам на каждую услугу (приказ Минздрава России от 13 октября 2017 г. № 804н [22]) в соответствии с Порядками оказания медицинской помощи больным при различных нозологиях.

Модель Маркова

В процессе исследования разработана модель Маркова, являющаяся наиболее подходящим инструментом для описания длительно протекающего заболевания, когда возможно четкое определение состояний больного [4][5][23]. Скорости переходов из одного состояния в другое исходно считали неизвестными и оценивали по результатам клинических наблюдений в течение первых 2 лет исследования.

После завершения 2-летнего исследования эффективности ПТП оставалось некоторое количество больных, динамика лечения которых может быть описана моделью состояний с уже полученными для данной выборки величинами вероятностей переходов. За моделируемый временной период в 2–10 лет все пациенты достигают конечных состояний, что позволяет получать надежную оценку эффективности РХТ. Продолжительность цикла составила 2 года.

Модель терапии туберкулеза описывает переходы между следующими состояниями (рис. 1):

1. пациент проходит курс лечения;
2. пациент успешно завершил терапию;
3. пациент утрачен для последующего наблюдения;
4. летальный исход.

Подобный набор состояний больных позволяет решить основную задачу – оценить эффективность РХТ.

В исходное состояние 1 попадают пациенты, получающие курс лечения. При успешном завершении лечения они переходят в состояние 2. Больные, которым требуется повторный курс лечения, снова попадают в состояние 1. Некоторая часть пациентов выбывает из-под наблюдения (состояние 3), часть умирает (состояние 4). Предполагается, что излечившиеся пациенты остаются в состоянии 2 до возможной смерти от иных причин, которая моделируется с использованием среднего по популяции коэффициента смертности.

Использование модели Маркова, которая описывает переходы пациента, получающего противотуберкулезную терапию, из одного состояния в другое, помогает смоделировать динамику состояния за пределами периода наблюдения. Моделирование лечения на увеличенном временном интервале позволяет учесть возможные рецидивы и эффективность повторных курсов лечения. Результатом является точная оценка относительной эффективности сравниваемых РХТ.

Этические аспекты / Ethical aspects

Исследование одобрено этическим комитетом ГБУЗ «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом» ДЗМ (протокол № 2 от 30 апреля 2016 г.). Исследование проведено в соответствии с этическими принципами, заложенными в Хельсинкской декларации, принятой на XVII сессии Всемирной ассоциации здравоохранения в 1964 г., и принципами надлежащей клинической практики. Перед включением в исследование у всех участников было получено добровольное информированное согласие.

Статистический анализ / Statistical analysis

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Excel 2013 (Microsoft, США). Применяли методы дескриптивной (описательной) статистики с расчетом 95% доверительного интервала. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Оценка исходов лечения / Evaluation of treatment outcomes

В таблице 1 приведены основные результаты оценки исходов противотуберкулезной терапии в основной и контрольной группах больных по окончании 24 мес. Так, доля пациентов с успешным исходом была достоверно выше в основной группе («новый» режим химиотерапии) и составила 68,4% по сравнению с 51,8% в контрольной группе. Достоверные межгрупповые различия также отмечены по частоте летальных исходов (7,5% против 13,6%) и числу пациентов, прекративших лечение (9,5% против 22,8%).

Следует отметить неодинаковые результаты лечения в различных субпопуляциях пациентов (табл. 2). Для дальнейшего анализа больные были распределены в подгруппы: подгруппа пациентов с впервые выявленным заболеванием или с рецидивом заболевания (I группа диспансерного наблюдения, n=924), подгруппа пациентов с хроническими формами туберкулеза, у которых химиотерапия, по сложившимся ранее представлениям, не является эффективной (IIБ группа диспансерного наблюдения, n=248), а также подгруппа пациентов с повторными курсами лечения, как правило, после неэффективного предыдущего курса или после досрочного прекращения терапии (n=215). В рамках нашего исследования проведен анализ результатов лечения в первых двух подгруппах.

Результаты моделирования / Modeling results

Для оценки влияния на итоговую эффективность РХТ использовали модель лечения туберкулеза с параметрами, указанными в таблицах 1 и 2. Расчеты по этой модели позволили определить изменения численности групп пациентов с различными исходами в интервале времени до 10 лет от начала исследования.

На основании данных в таблицах 1 и 2 получены оценки вероятностей переходов их из одного состояния в другое в модели лечения туберкулеза, представленные в таблице 3.

В таблице 4 приведены результаты моделирования исходов для двух рассматриваемых РХТ во временном интервале от 2 до 10 лет. При сопоставлении вклада временных периодов 2–4, 4–6, 6–8 и 8–10 лет в оценку эффективности РХТ сравнивали распределение исходов в основной и контрольной группах пациентов в интервале 0–2 года с результатами моделирования на интервалах от 2 до 10 лет.

В таблице 5 отражено распределение исходов лечения больных в основной и контрольной группах в процентах к исходной численности соответствующих групп. По результатам моделирования повторных курсов лечения продемонстрировано, что полностью исчерпываются переходы в «неудачное лечение», нарастает доля «летального исхода», в основном за счет естественной смертности по причинам, не связанным с туберкулезом.

Важным результатом моделирования является уточнение процентной доли исхода «успешное лечение» на интервале 2–4 года: в группе «нового» РХТ – на 8,1%, в группе ОБР – на 4,6%. Применение разработанной модели лечения туберкулеза позволило уточнить оценки абсолютной и относительной эффективности сравниваемых РХТ.

Таким образом, использование марковской модели динамики состояния пациентов позволило получить оценку относительной эффективности новых РХТ по сравнению с ОБР. Из таблицы 6 видно, что применение «новых» РХТ приводит к существенному увеличению доли исхода «успешное лечение» (на 16,1–29,8% у различных групп больных и в различные сроки), снижению летальности (на 6,1–11,0%) и доли пациентов, прервавших лечение (на 8,0–21,8%). Таким образом, менее эффективный ОБР химиотерапии потребует в долгосрочной перспективе более высоких затрат на 1 успешный курс лечения по сравнению с «новыми» РХТ.

Результаты анализа «затраты–эффективность» / Results of cost-effectiveness analysis

В качестве показателя эффективности использовали стоимость успешного лечения. В течение первого 2-летнего цикла общие затраты на лечение пациентов, получавших ОБР химиотерапии, составили 465 195 216,70 руб., а пациентов, получавших «новый» РХТ, – 311 196 924,36 руб. Затраты на лечение 100 больных оценены в 42 561 319,00 руб. при использовании ОБР и в 105 849 294,00 руб. при назначении «новых» РХТ.

На основании этих данных и доли эффективных курсов лечения были определены CER и ICER для объединенных групп и для отдельных подгрупп. Для впервые выявленных больных и рецидивов стоимость излечения 1 пациента составила 679 893,27 руб. при применении ОБР и 1 341 562,66 руб. при использовании «нового» РХТ. Затраты на успешное лечение 1 больного с хроническим течением туберкулеза составили 2 300 611,84 руб. и 2 822 647,84 руб. соответственно.

Определение стоимости 1 случая эффективного лечения за период времени, охватываемый разработанной моделью лечения, осуществляли путем деления стоимости курса на число успешных курсов. Таким образом, в стоимости успешного лечения учитываются расходы на неуспешные курсы лечения (табл. 7). Затраты на ПТП при применении «нового» РХТ у пациентов с хроническим течением туберкулеза на 1 случай успешного лечения начинают снижаться с 4-го года наблюдения, что подтверждает более высокую клинико-экономическую эффективность использования этого РХТ у данной группы больных. Применение модели Маркова позволило получить эти результаты, масштабируя данные 2-летнего клинического исследования на 4–10 лет.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

С начала 2000-х гг. в России проведен ряд фармакоэкономических исследований в области фтизиатрии¹ [25–27]. Рекомендуется при выполнении клинико-экономических исследований применения новых ПТП учитывать затраты на все лекарственные препараты в рамках РХТ [25][28]. Как правило, включение новых ПТП в РХТ для лечения туберкулеза с МЛУ/ШЛУ МБТ сопровождается увеличением общих затрат. В то же время продемонстрировано, что назначение РХТ, включающих новые высокозатратные и высокоэффективные препараты (моксифлоксацин, линезолид и бедаквилин) в комбинациях с другими ПТП, подобранными с учетом резистентности возбудителя, сопряжено со значительным экономическим эффектом [27].

И.А. Васильева и др. оценивали эффективность и стоимость лечения больных туберкулезом с ШЛУ МБТ, проходивших лечение в ФГБНУ «Центральный НИИ туберкулеза». Сравнивались четыре схемы терапии, в которых к базовой схеме «пиразинамид + канамицин/амикацин + циклосерин/протионамид/теризидон + аминосалициловая кислота» добавлялась схема «офлоксацин, моксифлоксацин + амоксициллин/кларитромицин, моксифлоксацин + линезолид» или «моксифлоксацин/левофлоксацин + линезолид + бедаквилин». При сравнении на моделях финансовых затрат и потерь за 5-летний период лечения установлено, что с позиции клинико-экономической оценки более целесообразно применение схем химиотерапии с включением моксифлоксацина, линезолида и бедаквилина, позволяющих получить к концу периода экономию от 46,3% до 65,3% бюджета в сравнении с использованием схем химиотерапии, включающих другие препараты [29].

В ряде исследований проведена клинико-экономическая оценка целесообразности организационных мероприятий в области лечения туберкулеза. Показано, что сокращение продолжительности пребывания в стационаре позволяет снизить затраты и таким образом повысить доступность терапии [30], а стандартизация этапов оказания медицинской помощи больным туберкулезом способствует сокращению общих издержек [31].

Анализ «затраты–эффективность», проведенный в Германии [32] и Италии [33], продемонстрировал, что дополнительная эффективность новых ПТП может составлять от 16 до 87 тыс. евро. В исследовании в Великобритании [34] добавление бедаквилина к базовому РХТ приводило к уменьшению общих затрат в сочетании с увеличением показателя лет жизни с поправкой на качество (англ. quality-adjusted life year, QALY). В симуляционном исследовании показано, что применение РХТ с бедаквилином позволяет увеличить на 1/3 количество излеченных от туберкулеза с МЛУ/ШЛУ возбудителя и сократить общие затраты, включающие расходы на закупку ПТП, стационарное лечение и купирование нежелательных реакций на терапию, по сравнению с РХТ на основе ПТП для парентерального применения [35].

Данные, полученные в рамках настоящего исследования, также демонстрируют клинико-экономическую целесообразность применения эффективных схем с новыми и более дорогими препаратами, несмотря на более высокую стоимость первичного курса лечения. По результатам анализа «затраты–эффективность», применение «новых» РХТ наиболее экономически оправданно у больных с ШЛУ МБТ с повторными курсами лечения (ICER 24 530,20 руб. и 21 526,50 руб. на 1 больного). По данным моделирования динамики состояния пациентов в интервале от 2 до 10 лет от начала лечения использование «новых» РХТ по сравнению с ОБР обеспечивает существенное увеличение доли успешного лечения (на 16,1–29,8% у различных групп больных и в различные сроки), снижение летальности (на 6,1–11,0%) и доли пациентов, прервавших лечение (на 8,0–21,8%).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Таким образом, применение модели динамики состояния пациентов позволило уточнить оценку эффективности сравниваемых режимов этиотропной химиотерапии туберкулеза с МЛУ/ШЛУ возбудителя. Показано, что «новый» РХТ обеспечивает существенное увеличение доли успеха лечения, снижение летальности и доли прервавших лечение. Стоимость эффективно использованных ПТП в случае применения «нового» РХТ у больных с хроническим течением туберкулеза на 1 случай успешного лечения начинает снижаться с 4-го года наблюдения, что подтверждает более высокую экономическую эффективность этого режима в данной группе больных.