Периоперационная подготовка к эндопротезированию: потенциал хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Остеоартрит (ОА) – дегенеративное заболевание суставов, которое может приводить к утрате трудоспособности. В настоящее время эндопротезирование является основным способом хирургического лечения пациентов при тяжелом течении ОА. Целями этой хирургической процедуры являются: снижение функциональных ограничений и восстановление амплитуды движений в суставе, сохранение пораженного сустава (в случае остеонекроза головки бедренной кости), устранение интенсивных хронических болей.

Адекватная подготовка к эндопротезированию существенным образом влияет как на ближайший, так и на отдаленный функциональный результат. В предоперационном периоде необходимо поддержать мышечный каркас и не допустить мышечной дистрофии, улучшить кровоток и лимфоток в прилегающих к суставу тканях, оказать метаболическую поддержку костной ткани, что будет влиять на вторичную стабильность имплантов.

В послеоперационный период актуальнейшей задачей является качественная реабилитация, включающая специальную гимнастику, противоболевую терапию и реконструкционную фармакотерапию хондропротекторами. Заметим, что хондропротекторная фармакотерапия с целью подготовки условий для более успешной операции, как правило, не проводится.

Фармакотерапия пациентов с ОА в период до и после эндопротезирования включает анальгетики (прежде всего, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), хондропротекторы (хондроитина сульфат (ХС), глюкозамина сульфат (ГС), фитонутрицевтики, фитофлавоноиды и полифенолы), спазмолитики [1]. При наличии у пациента подагры и ревматоидного артрита необходимо также провести коррекцию базисной фармакотерапии этих заболеваний.

Перечисленные группы препаратов существенно отличаются по своему действию. Например, длительное использование некоторых НПВП может приводить к серьезным побочным эффектам. Систематический анализ 20 клинических исследований показал, что, по сравнению с другими видами терапии, использование НПВП на основе напроксена было связано с трехкратно повышенным риском смерти (отношение шансов (ОШ) 3; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,9–4,6). Для НПВП диклофенак был характерен самый высокий риск желудочно-кишечных расстройств (ОШ 4,77; 95% ДИ 3,94–5,76), а НПВП ибупрофен был ассоциирован с самым высоким риском осложнений со стороны почек (ОШ 2,32; 95% ДИ 1,45–3,71), тогда как целекоксиб характеризовался самым высоким сердечно-сосудистым риском (ОШ 2,26; 95% ДИ 1–5,1) [2]. Таким образом, очевидна насущная необходимость в фармакотерапии ОА, которая бы являлась патогенетической, обладала высоким уровнем безопасности при клиническом применении в течение длительных периодов времени (годы) и могла применяться для улучшения исходов эндопротезирования.

Такой фармакотерапией является, в частности, использование хондропротекторов ХС и ГС в составе препаратов с высокой степенью фармацевтической стандартизации. Как показано далее, ХС и ГС характеризуются уникальным спектром противовоспалительного действия (ингибирование ядерного фактора (англ. nuclear factor) NF-κB, толл-подобных рецепторов (англ. toll-like receptors, TLR), провоспалительных цитокинов, металлопротеиназ и других ферментов, деградирующих хрящевую ткань в рамках патофизиологии ОА). Существующая доказательная база по ХС и ГС позволяет утверждать, что их прием значительно смягчает течение ОА, что важно для подготовки к операции, реабилитации и профилактики ревизионных хирургических вмешательств. Более того, имеются результаты ряда экспериментальных и клинических исследований, подтверждающих перспективность использования ХС и ГС до и после хирургических операций.

Следует отметить, что активно исследуются топические эффекты ХС и ГС при проведении различных операций и заживлении ран. Например, метаанализ 13 экспериментальных исследований подтвердил, что нанесение матрицы из коллагена и ХС на поверхности хирургических имплантатов усиливает остеоинтеграцию за счет ускорения формирования новой кости, улучшенного контакта кости с имплантом, повышения минеральной плотности кости [3]. Введение ХС-коллагенового каркаса снижает посттравматический воспалительный ответ в суставном хряще, способствуя усиленной регенерации хрящевой ткани in vivo [4] Гидрогели на основе ХС улучшают результаты культивирования клеток, ускоряют регенерацию тканей [5] и могут применяться для инженерии хрящевой ткани [6]. На основе ХС разрабатываются гели для ускорения заживления ран, успешно тестируемые in vitro и in vivo. Например, раневая повязка на основе хитозана и ХС при наложении на место ранения образует пористый каркас, улучшающий ранозаживление. Поскольку молекулы хитозана заряжены положительно, а молекулы ХС – отрицательно, то смешивание растворов этих двух биополимеров приводит к электростатической поперечной связи между молекулами полимеров, превращая их в пористую массу, которая поддерживает повышенную миграцию кератиноцитов и фибробластов, тем самым ускоряя регенерацию тканей и заживление ран [7].

Далее будут последовательно рассмотрены молекулярно-биологические механизмы терапевтического действия ХС и ГС у пациентов с ОА, проведен анализ показаний к эндопротезированию крупных суставов конечностей, представлены элементы доказательной базы по воздействию ХС и ГС на снижение остроты течения ОА, что создает благоприятный фон для проведения эндопротезирования.

МЕХАНИЗМЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ХС И ГС У ПАЦИЕНТОВ С ОСТЕОАРТРИТОМ / MECHANISMS OF THERAPEUTIC EFFECT OF HS AND GS IN PATIENTS WITH OSTEOARTHRITIS

Применение экзогенных хондропротекторов ХС и ГС зачастую рассматривается как повышение обеспеченности организма своего рода «строительным материалом» для хрящей – ведь эндогенные хондроитин и глюкозамин составляют более 80% гликозаминогликанов суставного хряща и принципиально важны для обеспечения его физиологических функций. При ОА меняются паттерны сульфатирования ХС в хряще: в частности, наблюдаются более низкие уровни хондроитин-4-сульфата вследствие снижения активности сульфотрансфераз (ферментов, ответственных за сульфатирование ХС). При этом анализ микроструктуры хрящей, взятых от пациентов с ОА в ходе хирургических вмешательств, показал, что несульфатированный хондроитин равномерно распределяется по разным зонам остеоартритных хрящей. В то же время уровни хондроитин-4-сульфата значительно снижаются в более глубоких зонах хряща [8]. Поэтому, казалось бы, можно рассматривать хондроитин, глюкозамин и их сульфаты просто как «стройматериал», который будет использоваться организмом для реконструкции хряща.

Однако молекулярные механизмы терапевтического действия ХС и ГС при остеоартрите намного сложнее. Результаты многочисленных фундаментальных и клинических исследований позволяют утверждать, что механизмы действия ХС и ГС в принципе не могут быть адекватно описаны в рамках примитивного воззрения на них только как на «строительный материал» для реконструкции хрящевой ткани. Например, в эксперименте у крыс с моделью ОА отмечено «парадоксальное» повышение содержания ХС при воспроизведении модели ОА (77,7±8,3 мкг/мг) по сравнению с интактными животными (53,5±11,2 мкг/мг) (р<0,05). Более того, прием ХС + ГС снижал (!) абнормально повышенное содержание ХС в хряще и предотвращал гистологические изменения, характерные для ОА [9]. Поэтому ХС и ГС не столько являются «строительными материалами» хряща, сколько оказывают специфические фармакологические эффекты, важные для его реконструкции.

Среди фармакологических эффектов ХС и ГС следует особо выделить уникальный противовоспалительный эффект, осуществляемый не через обычные биохимические пути (ингибирование синтеза простагландинов, ингибирование специфических киназ и т.п.), а через каскад NF-κB. Поступая в организм, цепи экзогенного ХС взаимодействуют с рецептором CD44 на поверхности фибробластов мышц, что тормозит воспаление за счет инактивации провоспалительного транскрипционного фактора NF-κB и способствует повышению активности ферментов гиалоуронидаз, расщепляющих цепи ХС на более короткие олигосахаридные фрагменты. Полученные таким образом олигосахариды ХС распространяются по межклеточной жидкости мышцы и поступают в связки, очаг повреждения хряща, синовиальную жидкость, затем достигая хондроцитов. На поверхности хондроцитов олигосахариды ХС также активируют рецептор CD44 с последующей инактивацией NF-κB в ткани хряща. Олигосахариды экзогенного ХС также ингибируют металлопротеиназы MMP1, MMP3 (их избыточная активность разрушает соединительнотканную основу хряща), MMP16 (вызывает деградацию коллагена III типа) и MMP24 (медиатор воспалительной гипералгезии), что способствует уменьшению симптоматики ОА [10].

ГС и олигосахариды экзогенного ХС также ингибируют TLR, биологические роли которых заключаются в реагировании на бактериальные липополисахариды в контексте функционирования врожденного иммунитета. Как известно, избыточная активность TLR приводит к хронизации воспаления и развитию ряда коморбидных патологий (включая обострение ОА). Механизмы действия TLR, связанные с провоспалительными цитокинами и лимфоцитами, включают усиление синтеза/секреции NF-κB-зависимых цитокинов фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 1, интерлейкина 6, активность хемокиновых рецепторов CCR1, CCR2 и др., повышение синтеза провоспалительных простагландинов, усиление дегрануляции эозинофилов [11].

Избыточная активность TLR связана с повышенным риском формирования и более тяжелого течения хронических коморбидных патологий – нарушений функции почек, печени, ишемических и инфекционных поражений миокарда и головного мозга, острого панкреатита, антифосфолипидного синдрома, поражений хрящевой ткани, простатита и сахарного диабета 1-го типа. Результаты фундаментальных и клинических исследований позволяют утверждать, что ХС и ГС способствуют снижению активности TLR различных типов [11].

По итогам систематического анализа 37 постгеномных исследований были выделены 483 гена и соответствующих белка, нарушение уровней и активности которых участвует в патогенезе ОА. Результаты показали, что экзогенные ХС и ГС помимо ингибирования CD44/NF-κB и TLR также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков и ростовых факторов соединительной ткани. Модулируя активность белков ремоделирования и деградации хряща, ХС и ГС непосредственно воздействуют на патогенез ОА [12].

В частности, глюкозамин снижает экспрессию анаболических и катаболических генов в эксплантатах остеоартритного хряща человека, полученных во время операции по эндопротезированию коленного сустава. Добавление 5 мМ ГС к ткани хряща в культуре приводило к значительному подавлению экспрессии генов ХС-содержащего гликана аггрекана (в 2,65–7,73 раза) и коллагена II типа (в 7,75–22,17 раза), что указывает на ингибирование анаболической активности, подавление аггреканазы-1 и металлопротеиназы ММР3 [13]. Таким образом, ХС и ГС характеризуются широким спектром молекулярных механизмов, оказывающих патогенетическое воздействие на ОА. Торможение избыточного системного и локального воспаления через ингибирование каскадов CD44/NF-κB и TLR посредством ХС и ГС важно для подготовки к операции.

ПОКАЗАНИЯ К ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЮ КРУПНЫХ СУСТАВОВ КОНЕЧНОСТЕЙ / INDICATIONS FOR ENDOPROSTHETICS OF LARGE JOINTS OF LIMBS

Важность назначения ХС и ГС пациентам в процессе подготовки к эндопротезированию становится более очевидной при совместном рассмотрении показаний к эндопротезированию и результатов доказательных исследований по использованию ХС и ГС в терапии ОА.

Эндопротезирование показано только в тех случаях, когда утраченная функция сустава не может быть восстановлена другими методами: артрoпластикой, корригирующей остеотомией и др. При идиопатическом и посттравматическoм ОА эндопротезирование, как правило, рекомендуется пациентам старше 40 лет. При асептическом некрозе головки бедренной кости, ревматических заболеваниях (ревматоидном полиартрите, системной красной волчанке, псориатическим полиартрите и т.п.), опухолевых поражениях показания к эндопротезированию ставятся независимо от возраста [14].

Показаниями к эндопротезированию тазобедренного сустава являются:

• кoксартрозы 3-й стадии по классификации Н.С. Косинской (4-я стадия по классификации Келлгрена–Лоуренса);
• асептический некроз (1–2-я стадии по Н.С. Косинской);
• двусторонний фиброзный или костный анкилоз суставов;
• опухолевые процессы в головке и шейке кости;
• неправильно сросшиеся переломы мыщелков.

Данные поражения должны сопровождаться по крайней мере одним из симптомокомплексов в области сустава: хронической болью, вальгусной деформацией более 20°, варусной деформацией более 15°, сгибательной контрактурой более 15°, наличием сложной нестабильности в суставе [15][16].

Важными критериями коксартроза, определяющими стадию по классификациям Н.С. Косинской и Келлгрена–Лоуренса, являются рентгенологические показатели состояния суставов: снижение просвета суставной щели, наличие краевых остеофитов, субхондральный остеосклероз вертлужной впадины и головки бедренной кости, протрузия дна вертлужной впадины. Наиболее значимым количественным показателем является ширина рентгенологической суставной щели. По критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра ширина суставной щели в норме составляет 4–7 мм для тазобедренного сустава, 6–8 мм для коленного сустава и 3 мм для голеностопного сустава.

Сопоставление приведенных выше показаний к эндопротезированию с результатами имеющихся доказательных исследований применения ХС и ГС в терапии ОА позволяет сделать вывод о том, что их долговременный прием облегчает состояние пациентов с ОА как с точки зрения симптоматики и самочувствия (снижение болей и отека в суставе), так и с объективной точки зрения (состояние тканей сустава). Смягчение остроты течения заболевания исключительно важно для подготовки пациента к эндопротезированию (в частности, за счет снижения системного и локального воспаления).

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ХС И ГС / EVIDENCE BASE FOR CLINICAL AND PHARMACOLOGICAL EFFECTS OF HS AND GS

Метаанализ трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал эффективность стандартизированного препарата ХС при ОА коленного сустава II и III степеней по Келлгрену–Лоуренсу. По сравнению с плацебо, прием ХС стимулировал уменьшение боли при физической активности по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) на 6 баллов (95% ДИ –9,50…–1,72; р=0,005), снижение алгофункционального индекса на 0,73 (95% ДИ –1,28…–0,18; р=0,01), увеличение доли пациентов, состояние которых улучшилось в соответствии с критериями OARSI-OMERACT¹ (ОШ 1,20; 95% ДИ 1,06–1,36; р=0,003) [17].

Метаанализ восьми исследований (n=3793) подтвердил эффективность и безопасность комбинации ХС + ГС в лечении ОА коленного сустава: по сравнению с группой плацебо, показано статистически достоверное снижение индекса WOMAC (англ. Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis Index) (–12; 95% ДИ –22…–1,8; р=0,02) и степени сужения суставной щели по шкале JSN (англ. Joint Space Narrowing) (–0,09; 95% ДИ –0,18…0,00; р=0,04) [18].

Метаанализ долгосрочного (1–4 года) контроля боли у пациентов с ОА коленного сустава включил 47 исследований (n=22 037, возраст пациентов 55–70 лет, 30% мужчины). Прием ГС было достоверно ассоциирован со снижением боли (–0,29 балла; 95% ДИ –0,49…–0,09) и замедлением прогрессии сужения суставной щели (–0,42; 95% ДИ –0,65…–0,19). Прием ХС также способствовал достоверному улучшению состояния суставной щели (–0,20; 95% ДИ –0,31…–0,07) [19].

Следует подчеркнуть высокую безопасность использования стандартизированных форм ХС и ГС при лечении ОА, которую подтвердил метаанализ 13 исследований. Не было отмечено достоверного повышения частоты каких-либо побочных эффектов по сравнению с плацебо [20].

Получены фармакоэкономические оценки парентеральной формы ХС у амбулаторных пациентов с ОА I–II стадий: на фоне парентеральной терапии ОА препаратом ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента «затраты–эффективность» по сравнению с монотерапией НПВП [21].

Проведен метаанализ клинических данных по препарату Хондрогард®, основанному на субстанции ХС с высокой степенью фармацевтической стандартизации. Он включил восемь контролируемых исследований (n=771, возраст пациентов 53,6±6,2 года) и показал, что инъекционное введение Хондрогарда® приводит к достоверному снижению боли по ВАШ (p=0,042), в т.ч. ночью (p=0,05), сидя или лежа (p=0,016) и при ходьбе (p=0,049). Применение Хондрогарда® приводило к значимому снижению баллов индекса Лекена (p=0,0349), индекса WOMAС (p=0,004), в т.ч. WOMAС «функция» (p=0,0027) и WOMAС «скованность» (p=0,0462) [22].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ПЕРСПЕКТИВНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ХС И ГС В ПЕРИОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД / EXPERIMENTAL AND CLINICAL EVIDENCE OF THE PROSPECTS FOR THE USE OF HS AND GS IN THE PERIOPERATIVE PERIOD

Экспериментальное исследование с использованием технологии протонного ядерного магнитного резонанса показало эффективность использования хирургического вмешательства в сочетании с приемом ХС и ГС при лечении разрыва крестообразной связки (одна из наиболее частых причин хромоты задних конечностей у домашних собак). Динамика синовиальной концентрации четырех метаболитов (лактата, аланина, N-ацетилированных сахаров на гликопротеинах и альфа-изомеров глюкозы) статистически достоверно отличалась от эффекта плацебо, что указывает на модуляцию внутрисуставного метаболизма посредством ХС и ГС [23].

Прием ХС (400 мг/кг) и ГС (500 мг/кг) обеспечивал более полное функциональное и структурное восстановление хряща в модели рассечения передней крестообразной связки у крыс. У крыс, получавших ХС + ГС, отмечено достоверное уменьшение повреждения хряща (р<0,05) (рис. 1) [9].

Исследование очагового повреждения хряща после хирургического вмешательства у кроликов показало, что комбинация имплантации аутологичных хондроцитов и фармакотерапии ХС и ГС ускоряет заживление поврежденного хряща [24].

В клиническом исследовании было показано, что биомаркеры синовиальной жидкости (ХС-содержащий протеогликан агрекан и коллаген II типа) позволяют прогнозировать прогрессирующие поражения суставного хряща через 2 года после оперативной реконструкции передней крестообразной связки. Прогрессирующие повреждения хряща, наблюдаемые артроскопически, отрицательно коррелировали с уровнями Х6С и соотношением Х6С/Х4С. Логистический регрессионный анализ подтвердил достоверные ассоциации между уровнями Х6С (для порогового значения 55,7 нмоль/мл ОШ составило 0,23; 95% ДИ 0,06–0,88) и отношением Х6С/Х4С (порог 4,6; ОШ 0,06; 95% ДИ 0,01–0,74). Отметим, что эти предикторы оставались наиболее информативными после учета поправок на возраст, пол, время, прошедшее от травмы до операции, и количество поражений III и IV степеней на момент начала исследования [25].

Результаты 8-летнего наблюдения за пациентами с ОА коленного сустава (n=340) показали, что курсовой прием ГС снижает необходимость полной замены сустава: частота замены коленного сустава была в 2 раза выше у пациентов из группы плацебо (19/131, 14,5%), чем у пациентов, принимавших ГС (9/144, 6,3%). Иначе говоря, прием ГС соответствовал снижению риска эндопротезирования на 57% по сравнению с плацебо (ОШ 0,43; 95% ДИ 0,20–0,92; р=0,02). Фармакоэкономический анализ показал, что пациенты с ОА, принимавшие ГС, реже использовали противоболевые средства и другие медицинские ресурсы, чем пациенты из группы плацебо. Таким образом, долговременный прием ГС больными с ОА коленного сустава может предотвратить хирургическое вмешательство (в среднем в течение 5 лет после окончания курсового приема препарата в течение 1–3 лет) [26].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

При тяжелых поражениях суставов эндопротезирование может являться важной опцией нефармакологической терапии ОА. В подготовке к операции и, особенно, в ходе реабилитации в послеоперационный период используется методика кинезиотерапии, основанная на выполнении тех движений, которые сохранены в суставе, и в том объеме, который может выполнить пациент. Упражнения позволяют улучшить поступление питательных веществ в ткани вокруг сустава, что в последующем благоприятно сказывается на восстановлении в раннем послеоперационном периоде. После этапа оперативного лечения начинается самый сложный и ответственный момент: постепенное возвращение пациента к активному образу жизни через повышение двигательной активности. Регулярные занятия кинезиотерапией позволяют успешно справляться с низким уровнем кровоснабжения и отечностью тканей в зоне операции, которые стимулируют развитие хронической послеоперационной боли.

Дополнение кинезиотерапии хондрои остеопротекторными эффектами препаратов на основе стандартизированных форм ХС и ГС будет способствовать снижению системного и локального воспаления через ингибирование каскада NF-κB, TLR, провоспалительных цитокинов – т.е. по механизмам, независимым от механизмов действия повсеместно используемых НПВП. Можно предположить, что применение стандартизированных препаратов ХС и ГС (например, Хондрогард®, ЗАО «ФармФирма «Сотекс») в подготовке к эндопротезированию суставов и в период послеоперационной реабилитации потенциально может улучшить исходы эндопротезирования, что требует дополнительного изучения.