Фармакоэкономический анализ применения фоллитропина альфа при использовании вспомогательных репродуктивных технологий

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Традиционно «бесплодие» определяется как неспособность достичь клинической беременности после 12 мес регулярной половой жизни без контрацепции с одним партнером (или после 6 мес для женщин старше 35 лет) вследствие нарушения способности субъекта к репродукции – либо индивидуальной, либо совместно с партнером [1][2]. Отдельно следует выделить популяцию женщин с бедным овариальным ответом. Группу риска составляют пациентки при наличии следующих признаков: возраст старше 40 лет, количество ооцитов 3 и менее при стандартной стимуляции овуляции, а также сниженный овариальный резерв [3]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, с проблемой инфертильности сталкивается от 48 млн пар до 186 млн человек [4].

Вв Российской Федерации (РФ) частота бесплодия варьируется от 17,2% до 24,0% в различных регионах страны [2] и наблюдается явная тенденция к увеличению данных показателей. Согласно статистическим данным на 2019 г. в РФ общее количество пациенток с женским бесплодием составило 278 307 человек [5], из них с впервые установленным диагнозом – 83 277 (255,6 на 100 тыс. взрослого населения) [6].

Согласно клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и реабилитации женского бесплодия 2021 г. (ID:641) [2] выбор терапии зависит от этиологии заболевания, а также его течения и сопутствующих патологий. К основным методам лечения бесплодия относят немедикаментозные, медикаментозные, хирургические способы, а также вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) [2]. ВРТ включают в себя экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ), считающиеся одними из наиболее эффективных медицинских технологий для решения проблемы бесплодия.

Процедура проведения ВРТ включает несколько последовательных стандартных этапов: стимуляция яичников гонадотропинами, мониторинг развития фолликулов, индукция финального созревания ооцитов, трансвагинальное извлечение ооцитов, оплодотворение и перенос полученных эмбрионов в матку [7]. Овариальная стимуляция лекарственными препаратами (ЛП) является важной частью фармакологической терапии, направленной на стимулирование роста фолликулов яичников [8]. Вв текущей практике наиболее часто для стимуляции овуляции используют рекомбинантные, а также менопаузальные гонадотропины.

Высокая социальная значимость данного заболевания определяет необходимость проведения фармакоэкономической оценки применения рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) с международным непатентованным наименованием (МНН) фоллитропин альфа, входящего в перечень жизненно необходимых и важнейших ЛП, в рамках программы ЭКО/ИКСИ в популяции пациенток с бесплодием и бедным овариальным ответом.

Цель – оценить клинико-экономическую целесообразность и влияние на бюджет государственной системы здравоохранения РФ применения лекарственного препарата фоллитропин альфа в популяции женщин с бесплодием и бедным овариальным ответом, проходящих лечение с использованием ВРТ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Фармакоэкономическая оценка выполнена путем клинико-экономического исследования с использованием методов анализа минимизации затрат и анализа влияния на бюджет.

Этапы исследования / Stages of the study

Вв рамках поставленной цели были определены три основных этапа исследования:

1. проведение систематического обзора научной литературы, содержащей информацию об эффективности и безопасности исследуемого ЛП и медицинских технологий сравнения, а также экспертного опроса врачей-репродуктологов;
2. проведение клинико-экономического исследования с использованием анализа минимизации затрат;
3. проведение анализа влияния использования ЛП фоллитропин альфа на бюджет системы здравоохранения РФ.

На первом этапе был выполнен информационный поиск эпидемиологических, статистических, клинических, а также стоимостных данных. Эпидемиологические данные собирали методом экспертного опроса врачей-репродуктологов с помощью анкетирования. Статистические данные были извлечены из опубликованных отчетов Российской Ассоциации Репродукции Человека (РАРЧ) о количестве проведенных свежих циклов ЭКО/ИКСИ, свежих циклов ЭКО и ИКСИ с преимплантационной генетической диагностикой за 2019 г. [9]. Клинические данные включали информацию о биоэквивалентности оригинального ЛП фоллитропин альфа под торговым наименованием Гонал-ф® (Merck, Германия) и биоаналогового фоллитропина альфа под торговым наименованием Примапур® (АйВиФарма, Россия) [9–12], а также основывались на их утвержденной взаимозаменяемости (перечень взаимозаменяемых лекарственных препаратов доступен на сайте Государственного реестра лекарственных средств [13]). Информация о клинической эффективности извлечена из рандомизированного клинического испытания (РКИ) P. Humaidan et al. (2017 г.) [14]. Данные о стоимости включали цены на ЛП, полученные с помощью Единой информационной системы в сфере закупок за 2021 г. [15].

Характеристика и численность популяции пациенток / Characteristics and size of the patient population

Целевая популяция пациенток в рамках проведения клинико-экономического анализа включала женщин с диагнозом бесплодия и бедным овариальным ответом, проходящих лечение с применением ВРТ.

Расчет численности целевой популяции выполнялся на основании опубликованного отчета РАРЧ о количестве проведенных свежих циклов ЭКО/ИКСИ, свежих циклов ЭКО и ИКСИ с преимплантационной генетической диагностикой [16], а также результатов экспертного анонимного опроса врачей-репродуктологов. Эксперты отвечали на вопросы анкеты, представленной в Приложении 1.

С целью нивелирования возможной ошибки («смещения») в определении численности целевой группы пациенток полученное число сравнивали с расчетным, определенным посредством анализа данных государственных закупок за 2021 г.

Препараты / Drugs

Вв клинико-экономическом исследовании проводилась оценка эффективности использования фоллитропина альфа по сравнению с фиксированной комбинацией доз (ФКД) фоллитропина альфа + лутропина альфа (Перговерис® производства компании Merck, Германия).

Критерии клинической эффективности / Clinical effectiveness criteria

Критерием клинической эффективности применения фоллитропина альфа и ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа у пациенток с бесплодием и бедным овариальным ответом являлось количество аспирированных ооцитов (первичная конечная точка в рассмотренных РКИ).

Данные о клинической эффективности, выбор дизайна клинико-экономического исследования / Data on clinical efficacy, choice of clinical-economic study design

Вв связи с тем что в работе выполнялась оценка ЛП фоллитропин альфа под торговыми наименованиями Гонал-ф® в качестве референтного препарата и Примапур® в качестве биоаналогового препарата, нами был проведен анализ данных об их биоэквивалентности.

Вв качестве исследования, подтверждающего терапевтическую эквивалентность препаратов Примапур® и Гонал-ф® при проведении контролируемой индукции суперовуляции в программах ВРТ, было использовано отечественное РКИ № 754 от 26 октября 2016 г. З.Б. Барахоевой и др. (2018 г.) [9][17]. Критериями установления биоэквивалентности были: первичная точка – количество аспирированных ооцитов, а также вторичные точки – количество оплодотворенных ооцитов, количество дней стимуляции, общая доза введенного препарата, частота биохимических (12–17-й день после переноса эмбрионов) и клинических беременностей на 10-й неделе [9][17]. Вв данном РКИ отсутствовали статистически значимые различия по всем выбранным критериям: количество аспирированных ооцитов (разность средних (РС) 0,546; 95% доверительный интервал (ДИ) –2,026–3,116), количество оплодотворенных ооцитов (РС 0,636%; 95% ДИ –2,995–1,723), общая доза введенного препарата (РС 14,9; 95% ДИ –83,9–113,6), дни стимуляции (РС 0,0184; 95% ДИ –0,379–0,46) [9][17]. Кроме того, был найден метаанализ M.C. Budani et al. (2021 г.) [10], в котором также оценивалась биоэквивалентность оригинального препарата Гонал-ф® и его биоаналогов, включая Примапур®. Отсутствовали статистически значимые различия по первичной конечной точке – количество аспирированных ооцитов (РС 0,26; 95% ДИ –0,68–1,2; р=0,59) [10], а также по критериям биохимической беременности (ОР 0,92; 95% ДИ 0,68–1,24; р=0,59) и родов живым плодом (ОР 0,78; 95% ДИ 0,57–1,07; р=0,12) [9]. Биоаналоговый препарат ФСГ продемонстрировал свою эффективность и безопасность и в рамках масштабного исследования в реальной клинической практике [18][19].

Следует отметить, что на текущий момент на рынке присутствует фоллитропин альфа в лекарственных формах раствора и лиофилизата для подкожного введения и, по данным публикации I. Lugan et al. (2005 г.) [11], указанные лекарственные формы биоэквивалентны и не показывают существенных различий в переносимости. Однако в исследовании G. Voortman et al. (1999 г.) [12] отмечено, что при приготовлении раствора из лиофилизата возможна разница в сывороточной концентрации ФСГ до 18% вследствие потерь действующего вещества при заполнении шприца из флакона и/или удалении лишнего воздуха из шприца перед инъекцией. Таким образом, использование шприц-ручки способствует стандартизации вводимой дозы и повышает комплаентность пациентов в сравнении с лиофилизатом (соответствие назначенных и фактически введенных доз ЛП).

Данные о клинической эффективности для ЛП фоллитропин альфа и ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа извлечены из РКИ P. Humaidan et al. (2017 г.) [14], в котором изучалась популяция пациенток старше 18 лет с бесплодием и бедным овариальным ответом, проходящих контролируемую овариальную стимуляцию в рамках программы ВРТ. Исследование показало отсутствие статистически значимой разницы между сравниваемыми альтернативами по критерию эффективности «количество аспирированных ооцитов» (первичная конечная точка): РС 0,24; 95% ДИ –0,74–0,27; р=0,182 [14]. на основании результатов данной работы для клинико-экономической оценки был выбран метод минимизации затрат.

Описание модели / Description of the model

Расчет показателей проводили на основании модели, построенной в программе Microsoft Excel 2019 (Microsoft, США).

Входные стоимостные параметры и расчет затрат

Расчет затрат на лекарственную терапию выполняли на основании медианы средневзвешенных цен по данным государственных закупок за период 2021 г. [15]. Расчет цен был проведен с учетом 10% НДС. Медиана стоимости 1 международной единицы (МЕ) фоллитропина альфа была определена исходя из стоимости 1 МЕ отдельных торговых наименований и лекарственных форм ЛП с МНН фоллитропин альфа (табл. 1).

Режим дозирования и длительность курса терапии для фоллитропина альфа и ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа определялись на основании РКИ P. Humaidan et al. 2017 [14] и не противоречили инструкции. Исходя из данных о стоимости 1 МЕ действующего вещества, средней суточной дозе и информации о длительности терапии (табл. 2) была определена курсовая стоимость терапии фоллитропином альфа и ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа по следующей формуле:

З_лт = Σⁿ_{i =1}СЕ_лп × ССД_лп × ДК_лп,

где З_лт – затраты на лекарственную терапию на курс лечения пациента; СЕ_лп – стоимость единицы действующего вещества ЛП; ССД_лп – средняя суточная доза ЛП; ДК_лп – длительность курса терапии ЛП.

Расчет затрат на курс терапии включал также одну инъекцию рекомбинантного хорионического гонадотропина человека, используемого для индукции окончательного созревания фолликулов согласно инструкции по медицинскому применению.

Анализ чувствительности

Для изучения влияния изменения входящих параметров на результаты исследования выполнен однофакторный анализ чувствительности. Вв качестве изменяемых параметров выступала стоимость 1 МЕ лекарственных препаратов, которая варьировалась в пределах ±15%.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

Анализ минимизации затрат / Cost minimization analysis

Клинико-экономическая оценка препарата фоллитропин альфа по сравнению с ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа ввиду отсутствия статистически значимой разницы в эффективности между препаратами проводилась с использованием анализа минимизации затрат. Результаты оценки стоимости курса терапии препаратами сравнения из расчета на одного пациента представлены в таблице 3.

С учетом используемых цен модели, стоимость курса терапии пациенток с бедным овариальным ответом, проходящих процедуру ВРТ, составила 43 720 руб. при использовании фоллитропина альфа и 55 740 руб. при применении ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа.

Результаты анализа минимизации затрат при сравнении фоллитропина альфа с ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа приведены в таблице 4.

Анализ минимизации затрат показал, что с учетом данных о равнозначной эффективности сравниваемых альтернатив использование фоллитропина альфа экономически целесообразно, т.к. приводит к снижению затрат на 21,56% (на 12 020 руб. в расчете на одну пролеченную пациентку) в сравнении со стоимостью терапии ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа.

Анализ влияния на бюджет / Budget impact analysis

Временной горизонт моделирования составил 1 год.

Вв анонимном опросе врачей-репродуктологов были получены ответы от 22 экспертов из 18 медицинских организаций РФ, оказывающих услугу ЭКО.

Согласно отчету РАРЧ в 2019 г. было проведено 95 215 свежих циклов [16]. Численность популяции пациенток с бедным овариальным ответом, получающих в настоящее время ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа, была определена исходя из расчетного числа пациенток с бедным овариальным ответом в РФ (42 419 человек) и удельного веса пациенток, получающих данный комбинированный препарат (30%), определенных путем опроса экспертов (табл. 5).

Количество пациенток, рассчитанное на основе данных о сумме государственных закупок ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа за 2021 г. и курсовой стоимости терапии данным препаратом, представлено в таблице 6.

Ввиду существенной разницы в расчетных значениях числа пациенток, определенных с использованием двух представленных подходов, а также с учетом того, что в настоящем экономическом исследовании оцениваются затраты государственной системы здравоохранения РФ, анализ влияния фоллитропина альфа на бюджет системы финансирования здравоохранения выполнялся с использованием более консервативного значения показателя по количеству пациенток, получающих терапию ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа.

Вв ходе проведения анализа влияния на бюджет моделировалась гипотетическая ситуация, в которой в текущей практике все 100% пациенток (2648 женщин) с бедным овариальным ответом получали ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа. Вв ожидаемом сценарии предполагалось изменение практики ведения пациенток с бедным овариальным ответом посредством переключения 25% данной популяции с ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа на фоллитропин альфа (табл. 7).

Суммарные затраты, связанные с проведением лекарственной терапии для овариальной стимуляции яичников с учетом увеличения частоты использования фоллитропина альфа, представлены в таблице 8.

Таким образом, затраты на лекарственную терапию, необходимую при проведении ВРТ, в рамках текущей практики составляют 147,6 млн руб., а в рамках ожидаемой практики – 139,6 млн руб. Итоговые результаты анализа влияния на бюджет представлены в таблице 9.

Вв результате выполненного анализа влияния на бюджет определено, что перевод 25% пациенток с бесплодием и бедным овариальным ответом при проведении ВРТ с ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа на фоллитропин альфа приведет к экономии бюджетных средств в размере 7,96 млн руб. (5,39%).

Анализ чувствительности / Sensitivity analysis

Результаты анализа чувствительности продемонстрировали, что на всем протяжении изменения стоимости исследуемого препарата и ЛП сравнения от –15% до +15% ЛП фоллитропин альфа продолжает характеризоваться экономией средств в сравнении с препаратом ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа.

Ограничения исследования / Study limitations

Вв настоящем клинико-экономическом исследовании клиническая эффективность ЛП фоллитропин альфа и ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа была принята сопоставимой, основываясь на РКИ P. Humaidan et al. (2017 г.) с участием 939 пациенток [14]. Вв то же время существуют более ранние сравнительные исследования, указывающие на преимущество клинической эффективности ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа перед фоллитропином альфа в группе женщин с бедным овариальным ответом. Существенная вариабельность в характеристиках пациенток и аспектах применения сравниваемых медицинских технологий в найденной литературе не позволили нам провести собственный синтез (метаанализ) данных.

Согласно действующей инструкции по медицинскому применению назначение препарата Перговерис® показано только при выраженном дефиците лютеинизирующего гормона и ФСГ, а также пациенткам с уже известным субоптимальным ответом при ранее проведенной овариальной стимуляции, в т.ч. с использованием высоких доз ФСГ (3000 МЕ и более на один цикл лечения). Оценить точное количество и характеристики пациенток, которым назначался Перговерис® в 2021 г. в реальной клинической практике, не представлялось возможным, поэтому при проведении анализа влияния на бюджет использовалась гипотетическая ситуация, предусматривающая применение в текущей практике лечения пациенток с бедным овариальным ответом только ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа (в сочетании с рХГЧ). Для ожидаемой практики было сделано предположение о том, что 25% из них возможно вести на фоллитропине альфа. Вв нашем исследовании также использовалось допущение, согласно которому все пациентки получили одну инъекцию хориогонадотропина альфа для индукции окончательного созревания фолликулов, однако в реальной клинической практике данный препарат может назначаться не всей популяции.

Хотя есть данные о возможных потерях действующего вещества при приготовлении раствора для инъекции из препарата в форме лиофилизата, влияющих на его концентрацию в сыворотке крови, мы не учитывали их при расчете стоимости 1 МЕ фоллитропина альфа.

Выводы / Findings

Вв ходе систематического поиска научной литературы были найдены РКИ З.Б. Барахоевой и др. (2018 г.) и метаанализ M.C. Budani et al. (2021 г.), результаты которых показали отсутствие статистически значимых различий в эффективности и безопасности биоаналогового фоллитропина альфа в сравнении с референтным препаратом (терапевтическая эквивалентность). При этом, по данным за 2021 г., стоимость 1 МЕ раствора для подкожного введения биоаналогового препарата фоллитропина альфа (Примапур®) составляла 13,65 руб., а референтного препарата (Гонал-ф®) – 15,44 руб.

Также было найдено РКИ P. Humaidan et al. (2017 г.), результаты которого показали отсутствие статистически значимых различий в эффективности между фоллитропином альфа и ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа по критерию количества аспирированных ооцитов (первичная конечная точка) в популяции пациенток с бесплодием и бедным овариальным ответом, проходящих лечение с применением ВРТ.

По результатам анализа минимизации затрат в популяции пациенток с бесплодием и бедным овариальным ответом, проходящих процедуру ВРТ, затраты на курс лекарственной терапии с применением фоллитропина альфа составили 43 720 руб. по сравнению с 55 740 руб. при использовании ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа. Таким образом, применение ЛП с МНН фоллитропин альфа характеризуется экономией затрат в размере 12 020 руб. (–21,56%) в расчете на одну пациентку на один курс лечения.

Анализ влияния на бюджет показал, что при лечении женского бесплодия у пациенток с бедным овариальным ответом, проходящих процедуру овариальной стимуляции, перевод 25% популяции с ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа на фоллитропин альфа позволит сократить прямые медицинские затраты на 7,96 млн руб. в год (5,39%).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Клинико-экономическое исследование, включившее анализ минимизации затрат и анализ влияния на бюджет, показало, что использование фоллитропина альфа при проведении овариальной стимуляции в популяции женщин с бедным овариальным ответом приводит к экономии бюджетных средств.

Приложение 1

Опрос на тему практики ведения пациенток с бесплодием,
проходящих лечение с применением вспомогательных репродуктивных технологий
и имеющих бедный овариальный ответ при проводимой контролируемой овариальной стимуляции

Уважаемый эксперт!

Просим Вас ответить на несколько вопросов, касающихся практики проведения контролируемой овариальной стимуляции (лекарственной терапии) у женщин с бедным овариальным ответом.

Вопрос 1. Какова доля пациенток с бедным овариальным ответом от общего числа пациенток, проходящих лечение с применением ВРТ в Вашей лечебной практике (%)?

Вопрос 2. Вв каком проценте случаев (контролируемой овариальной стимуляции) у женщин с бедным овариальным ответом Вы используете препарат, содержащий ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа?

Вопрос 3. Вв каком проценте случаев (контролируемой овариальной стимуляции) у женщин с бедным овариальным ответом Вы используете смешанный протокол стимуляции, содержащий фоллитропин альфа и ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа?

Спасибо за участие!