Клиническая и экономическая составляющие использования дексаметазона и тоцилизумаба при лечении тяжелых состояний COVID-19

Введение. Тяжелые формы COVID-19 сопряжены с развитием цитокинового шторма, который характеризуется повышенной секрецией провоспалительных цитокинов. Поэтому одной из ведущих стратегий лечения пациентов с тяжелыми формами COVID-19 является снижение концентрации провоспалительных цитокинов и нивелирование их действия на организм пациента.

Цель: сравнительный анализ клинической и экономической составляющих использования ингибитора ИЛ-6 тоцилизумаба и системного глюкокортикостероида дексаметазона в терапии тяжелых форм COVID-19 на основании данных литературы.

Материал и методы. Материалом послужили данные найденных в базе PubMed/MEDLINE литературных источников, посвященных исследованиям тоцилизумаба и дексаметазона в терапии тяжелых форм COVID-19. Анализ проводили путем статистической оценки их влияния на показатель выживаемости в течение 28 дней среди пациентов с тяжелым течением COVID-19. В качестве статистического инструмента были использованы методики атрибутивной статистики (атрибутивная эффективность, относительная эффективность (ОЭ), популяционная атрибутивная эффективность (ПАЭ). Для визуализации клинической эффективности сравниваемых препаратов использовали β-распределение. Для моделирования показателя смертности была применена марковская модель. В ходе моделирования исследовали гипотетическую когорту из 1000 пациентов с СOVID-19. Также была проведена оценка экономической составляющей терапии тоцизумабом и дексаметазоном. Был применен анализ «затраты–эффективность».

Результаты. Использование дексаметазона статистически достоверно увеличивает вероятность выживания на 3,1%, тоцилизумаба – на 22,5%. ОЭ составила 1,04 (95% ДИ 0,040–2,042) для дексаметазона и 1,66 (95% ДИ 0,400–2,917) для тоцилизумаба. Нижние границы 95% ДИ для обоих лекарственных препаратов (ЛП) попадают в область значений менее 1, что не позволяет говорить о статистической значимости. ПАЭ для дексаметазона составила 1,0% (95% ДИ –0,6–2,6), для тоцилизумаба – 16,5% (95% ДИ –0,7–33,7). Нижние границы 95% ДИ для обоих ЛП попадают в область отрицательных значений, что также указывает на отсутствие статистической значимости данного показателя. NNT (дексаметазон) – 32; NNT (тоцилизумаб) – 4. Показатели смертности при использовании анализируемых ЛП по данным марковского моделирования составили в модельной группе 1000 пациентов с COVID-19, изначально распределяющихся по степеням тяжести в соответствии с данными официальной статистики, 36 случаев для дексаметазона и 30 случаев для тоцилизумаба. Стоимость курса дексаметазона составила 107,45 руб., тоцилизумаба – 78827,20 руб. Клиническая эффективность по показателю выздоровления, полученному в ходе марковского моделирования среди пациентов с тяжелым течением COVID-19 для обоих ЛП сопоставима (0,964 для дексаметазона и 0,970 для тоцилизумаба) с небольшим преимуществом у тоцилизумаба.

Заключение. Несмотря на относительно сопоставимую клиническую эффективность исследуемых ЛП при значительном перевесе стоимости последнего нельзя полностью заменить использование тоцилизумаба дексаметазоном. Данное обстоятельство связано с большим количеством побочных эффектов ЛП и потенциальных межлекарственных взаимодействий, которые наблюдаются при терапии тяжелых форм COVID-19. В частности, терапия дексаметазоном должна проводиться с особой осторожностью у пациентов с сахарным диабетом. При планировании закупок необходимо учитывать наличие тоцилизумаба для стабилизации состояния больных с цитокиновым штормом, у которых использование дексаметазона опасно.

1. Huang X., Wei F., Hu L., Wen L., Chen K. Epidemiology and clinical characteristics of COVID-19. Arch Iran Med. 2020; 23 (4): 268–71. https://doi.org/10.34172/aim.2020.09.

2. Zhai P., Ding Y., Wu X., et al. The epidemiology, diagnosis and treatment of COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020; 55 (5): 105955. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105955.

3. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19). Outbreak in China: summary of a report of cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020; 323 (13): 1239–42. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648.

4. Yang X., Yu Y., Xu J., et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a singlecentered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020; 8 (5): 475–81. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5.

5. Макацария А.Д., Григорьева К.Н., Мингалимов М.А. и др. Коронавирусная болезнь (COVID-19) и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Акушерство, гинекология и репродукция. 2020; 14 (2): 123–31. https://doi.org/10.17749/2313-7347.132.

6. Хизроева Д.Х., Макацария А.Д., Бицадзе В.О. и др. Лабораторный мониторинг COVID-19 и значение определения маркеров коагулопатии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2020; 14 (2): 132–47. https://doi.org/10.17749/2313-7347.141.

7. Ye Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19. J Infect. 2020; 80 (6): 607–13. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.037.

8. Cellina M., Orsi M., Bombaci F., et al. Favorable changes of CT findings in a patient with COVID-19 nia after treatment with tocilizumab. Diagn Interv Imaging. 2020; 101 (5): 323–4. https://doi.org/10.1016/j.diii.2020.03.010.

9. Xu X., Han M., Li T., et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117 (20): 10970–5. https://doi.org/10.1073/pnas.2005615117.

10. Radbel J., Narayanan N., Bhatt P.J. Use of tocilizumab for COVID-19induced cytokine release syndrome: a cautionary case report. Chest. 2020; 158 (1): e15–9. https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.04.024.

11. Luo P., Liu Y., Qiu L., et al. Tocilizumab treatment in COVID-19: a single center experience. J Med Virol. 2020; 92 (7): 814–8. https://doi.org/10.1002/jmv.25801.

12. Biggioggero M., Crotti C., Becciolini A., Favalli E.G. Tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis: an evidence-based review and patient selection. Drug Des Devel Ther. 2018; 13: 57–70. https://doi.org/10.2147/DDDT.S150580.

13. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm. Immunotherapy. 2016; 8 (8): 959–70. https://doi.org/10.2217/imt-2016-0020.

14. Horby P., Shen Lim W., et al. Effect of Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273.

15. Barnes P.J. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol. 2006; 148 (3): 245–54. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0706736.

16. Kumar K., Hinks T. S., Singanayagam A. Treatment of COVID-19exacerbated asthma: should systemic corticosteroids be used? Ame J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020; 318 (6): L1244–7. https://doi.org/10.1152/ajplung.00144.2020.

17. Hui D. S., Lee N., Chan P.K. Adjunctive therapies and immunomodulatory agents in the management of severe influenza. Antiviral Res. 2013; 98 (3): 410–46. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2013.03.019.

18. De Wit E., Van Doremalen N., Falzarano D., Munster V.J. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016; 14 (8): 523–34. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81.

19. Auyeung T.W., Lee J.S., Lai W.K., et al. The use of corticosteroid as treatment in SARS was associated with adverse outcomes: a retrospective cohort study. J Infect. 2005; 51 (2): 98–102. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2004.09.008.

20. Ho J.C., Ooi G.C., Mok T.Y., et al. High-dose pulse versus nonpulse corticosteroid regimens in severe acute respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168 (12): 1449–56. https://doi.org/10.1164/rccm.200306-766OC.

21. Yam L.Y., Lau A.C., Lai F.Y., et al. Corticosteroid treatment of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. J Infect. 2007; 54(1): 28–39. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2006.01.005.

22. Сhen R.C, Tang X.P., Tan S.Y., et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest. 2006; 129 (6): 1441–52. https://doi.org/10.1378/chest.129.6.1441.

23. Corticosteroids for COVID-19. URL: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1 (дата обращения 12.03.2021).

24. Somers E.C., Eschenauer G.A., Troost J. P., et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020; ciaa954. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa954.

25. Annane D., Bellissant E., Bollaert P.E., et al. Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2015 (12): CD002243. https://doi.org/10.1002/14651858.CD002243.pub3.