Пептиды в составе препарата Лаеннек, способствующие устранению гиперферритинемии и перегрузки железом

Введение. Гемосидероз – патологическое состояние, сопровождающее патологии печени, легких и других органов. Полипептидный препарат Лаеннек способствует элиминации избыточных отложений железа в тканях.

Цель. Идентификация в составе препарата пептидов, участвующих в регуляции гомеостаза железа, устранении гемосидероза и гиперферритинемии.

Материалы и методы. Исследование пептидного состава препарата с использованием гибридной масс-спектрометрии и современных методов анализа больших данных, основанных на топологической теории распознавания.

Результаты. В составе препарата идентифицированы 19 пептидов, потенциально важных для регулировки гомеостаза железа. Регулируя уровни гепцидина, основного гормона гомеостаза железа, снижая синтез ферритина, а также проявляя противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты, эти пептиды способствуют устранению нарушений обмена железа.

Заключение. Идентифицированные пептиды позволили описать молекулярные механизмы устранения перегрузки тканей железом, известные из экспериментальных и клинических исследований рассматриваемого полипептидного препарата.

1. Liu C., Jiang Z.C., Shao C.X., Zhang H.G., Yue H.M., Chen Z.H., Ma B.Y., Liu W.Y., Huang H.H., Yang J., Wang Y., Liu H.Y., Xu D., Wang J.T., Yang J.Y., Pan H.Q., Zou S.Q., Li F.J., Lei J.Q., Li X., He Q., Gu Y., Qi X.L. Preliminary study of the relationship between novel coronavirus pneumonia and liver function damage: a multicenter study. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2020 Feb 20; 28 (2): 148−152. https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2020.02.003.

2. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы). Под ред. А.Г.Румянцева, Ю.Н. Токарева. М. 328 с.

3. Макацария А.Д., Григорьева К.Н., Мингалимов М.А., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Третьякова М.В., Элалами И., Шкода А.С., Немировский В.Б., Блинов Д.В., Митрюк Д.В. Коронавирусная инфекция (COVID-19) и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020;14 (2): 123−131. https://doi.org/10.17749/2313-7347.132.

4. ГромоваО.А., ТоршинИ.Ю.,Шаповалова Ю.О., КурцерМ.А.,Чучалин А.Г. COVID-19 и железодефицитная анемия: взаимосвязи патогенеза и терапии. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020; 14 (5): 644−655. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2020.179..

5. Торшин И. Ю., Громова О. А. Мировой опыт использования гидролизатов плаценты человека в терапии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019; 170 (10): 79–89. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-170-10-79-89.

6. Максимов В. А., Торшин И. Ю., Чучалин А. Г., Лазебник Л. Б., Ткачева О. Н., Стражеско И. Д., Громова О. А. Эффективность и безопасность полипептидного препарата (Лаеннек) в терапии COVID-19. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020; 178 (6): 55–63.

7. Кейтс М. Техника липидологии. М. 1975; 322 с.

8. Громова О.А., Торшин И.Ю., Згода В.Г., Тихонова О.В. Комплексный протеомный анализ «легкой» пептидной фракции препарата Церебролизин. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019; 119 (8): 75−83. https://doi.org/10.17116/jnevro201911908175.

9. Torshin I.Y., Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 1: factorization approach. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017; 27 (1): 16−28.

10. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 2: metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017; 27 (2): 184−199.

11. Torshin I.Y. Optimal dictionaries of the final information on the basis of the solvability criterion and their applications in bioinformatics. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2013; 23 (2): 319−327.

12. Torshin I. Yu., Rudakov K. V. On the theoretical basis of the metric analysis of poorly formalized problems of recognition and classification. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2015; 25 (4): 577–587.

13. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. Part 2: density properties. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016; 26 (3): 483−496.

14. Torshin I.Y., Rudakov K.V. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs. part 1: fundamentals of modern chemical bonding theory and the concept of the chemograph. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2014; 24 (1): 11−23.

15. Torshin I. Yu., Rudakov K. V. On the Procedures of Generation of Numerical Features Over Partitions of Sets of Objects in the Problem of Predicting Numerical Target Variables. Pattern Recognition and Image Analysis. 2019; 29 (4): 654–667. https://dx.doi.org/10.1134/S1054661819040175.

16. Faber H.R., Bland T., Day C.L., Norris G.E., Tweedie J.W., Baker E.N. Altered domain closure and iron binding in transferrins: the crystal structure of the Asp60Ser mutant of the amino-terminal half-molecule of human lactoferrin. J Mol Biol. 1996 Feb 23; 256 (2): 352−63. https://dx.doi.org/10.1006/jmbi.1996.0091.

17. Громова О.А., Торшин И.Ю., Волков А.Ю., Смарыгин С.Н., Назаренко О.А. Препарат «ЛАЕННЕК»: элементный состав и фармакологическое действие. Пластическая хирургия и косметология. 2010; 327–333.

18. Chang T.Y., Liu K.L., Chang C.S., Su C.T., Chen S.H., Lee Y.C.,Chang J.S. Ferric Citrate Supplementation Reduces Red-BloodCell Aggregation and Improves CD163+ Macrophage-Mediated Hemoglobin Metabolism in a Rat Model of High-Fat-Diet-Induced Obesity. Mol Nutr Food Res. 2018 Jan; 62 (2).

19. Zhao Q., Garreau I., Sannier F., Piot J.M. Opioid peptides derived from hemoglobin: hemorphins. Biopolymers. 1997; 43 (2): 75-98.

20. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р., Томилова И.К. Значение использования препаратов железа и его молекулярных синергистов для профилактики и лечения железодефицитной анемии у беременных. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 15 (4): 85−94. https://doi.org/10.17116/rosakush201515485-94.

21. Mollbrink A., Holmström P., Sjöström M., Hultcrantz R., Eriksson L.C., Stål P. Iron-regulatory gene expression during liver regeneration. Scand J Gastroenterol. 2012 May; 47 (5): 591−600. https://doi.org/10.3109/00365521.2012.661761.

22. De Falco L., Silvestri L., Kannengiesser C., et al. Functional and clinical impact of novel TMPRSS6 variants in iron-refractory iron-deficiency anemia patients and genotype-phenotype studies. Hum Mutat. 2014; 35 (11): 1321−1329. https://doi.org/10.1002/humu.22632.

23. Niederkofler V., Salie R., Arber S. Hemojuvelin is essential for dietary iron sensing, and its mutation leads to severe iron overload. J Clin Invest. 2005; 115 (8): 2180−2186. https://doi.org/10.1172/JCI25683.

24. Zhang A.S.. Control of systemic iron homeostasis by the hemojuvelin-hepcidin axis. Adv Nutr. 2010; 1 (1): 38-45. https://doi.org/10.3945/an.110.1009.

25. Core A.B., Canali S., Babitt J.L. Hemojuvelin and bone morphogenetic protein (BMP) signaling in iron homeostasis. Front Pharmacol. 2014; 5: 104. Published 2014 May 13. https://doi.org/10.3389/fphar.2014.00104.

26. Kuninger D., Kuns-Hashimoto R., Nili M., Rotwein P. Pro-protein convertases control the maturation and processing of the ironregulatory protein, RGMc/hemojuvelin. BMC Biochem. 2008; 9: 9. https://doi.org/10.1186/1471-2091-9-9.

27. Silvestri L., Pagani A., Camaschella C. Furin-mediated release of soluble hemojuvelin: a new link between hypoxia and iron homeostasis. Blood. 2008; 111 (2): 924−931. https://doi.org/10.1182/blood-2007-07-100677.

28. Silvestri L., Pagani A., Nai A., De Domenico I., Kaplan J., Camaschella C. The serine protease matriptase-2 (TMPRSS6) inhibits hepcidin activation by cleaving membrane hemojuvelin. Cell Metab. 2008; 8 (6): 502−511. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2008.09.012.

29. Colucci S., Pagani A., Pettinato M., Artuso I., Nai A., Camaschella C., Silvestri L. The immunophilin FKBP12 inhibits hepcidin expression by binding the BMP type I . receptor ALK2 in hepatocytes. Blood. 2017 Nov 9; 130 (19): 2111−-2120. https://doi.org/10.1182/blood-2017-04-780692.

30. Chen Y.G., Liu F., Massague J. Mechanism of TGF-beta receptor inhibition by FKBP12. EMBO J. 1997 Jul 1; 16 (13): 3866−76. https://doi.org/10.1093/emboj/16.13.3866.

31. Vashisht A.A., Zumbrennen K.B., Huang X., Powers D.N., Durazo A., Sun D., Bhaskaran N., Persson A., Uhlen M., Sangfelt O., Spruck C., Leibold E.A., Wohlschlegel J.A. Control of iron homeostasis by an ironregulated ubiquitin ligase. Science. 2009 Oct 30; 326 (5953): 718−21. https://doi.org/10.1126/science.1176333.

32. D’Angiolella V., Donato V., Vijayakumar S., Saraf A., Florens L., Washburn M.P., Dynlacht B., Pagano M. SCF(Cyclin F) controls centrosome homeostasis and mitotic fidelity through CP110 degradation. Nature. 2010 Jul 1; 466 (7302): 138−42. https://doi.org/10.1038/nature09140.

33. Rachez C., Gamble M., Chang C.P., Atkins G..B., Lazar M.A., Freedman L.P. The DRIP complex and SRC-1/p160 coactivators share similar nuclear receptor binding determinants but constitute functionally distinct complexes. Mol Cell Biol. 2000 Apr; 20 (8): 2718-26. https://doi.org/10.1128/mcb.20.8.2718-2726.2000.

34. Burakov D., Wong C.W., Rachez C., Cheskis B.J., Freedman L.P. Functional interactions between the estrogen receptor and DRIP205, a subunit of the heteromeric DRIP coactivator complex. J Biol Chem. 2000 Jul 7; 275 (27): 20928-34. https://doi.org/10.1074/jbc.M002013200.

35. Gorla-Bajszczak A., Juge-Aubry C., Pernin A., Burger A.G., Meier C.A. Conserved amino acids in the ligand-binding and tau(i) domains of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha are necessary for heterodimerization with RXR. Mol Cell Endocrinol. 1999 Jan 25; 147 (1−2): 37-47. https://doi.org/10.1016/s0303-7207(98)00217-2.

36. Tsuchiya H. Retinoids as promising treatment for non-alcoholic fatty liver disease. Yakugaku Zasshi. 2012; 132 (8): 903−9. https://doi.org/10.1248/yakushi.132.903.

37. Citelli M., Bittencourt L.L., da Silva S.V., Pierucci A.P., Pedrosa C. Vitamin A modulates the expression of genes involved in iron bioavailability. Biol Trace Elem Res. 2012 Oct; 149 (1): 64−70. https://doi.org/10.1007/s12011-012-9397-6.

38. Jiang S., Wang C.X., Lan L., Zhao D. Vitamin A deficiency aggravates iron deficiency by upregulating the expression of iron regulatory protein-2. Nutrition. 2012 Mar; 28 (3): 281−7 https://doi.org/10.1016/j.nut.2011.08.015.

39. Li X., Liu Y., Zheng Q., Yao G., Cheng P., Bu G., Xu H., Zhang Y.W. Ferritin light chain interacts with PEN-2 and affects γ-secretase activity. Neurosci Lett. 2013 Aug 26; 548: 90−4. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2013.05.018.

40. Назаренко О.А., Громова О.А., Гришина Т.Р., Торшин И.Ю., Демидов В.И., Томилова И.К., Алексахина Е.Л., Гоголева И.В. Коррекция Лаеннеком хронической перегрузки железом печени,почек и головного мозга. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017; 2: 39–44.

41. Временные методические рекомендации МЗ РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)», 5-я версия от 08.04.2020.

42. Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Нежелательные эффекты сульфата железа в акушерской, педиатрической и терапевтической практике. Земский врач. 2010; 2: 1−8.

43. Хизроева Д.Х., Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Третьякова М.В., Слуханчук Е.В., Элалами И., Гри Ж., Радецкая Л.С., Макацария Н.А., Сулина Я.Ю., Цибизова В.И., Шкода А.С., Блинов Д.В. Лабораторный мониторинг COVID-19 и значение определения маркеров коагулопатии. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020; 14 (2): 132−147. https://doi.org/10.17749/2313-7347.141.