Доступность генной терапии in vivo проблемы и решения

Цель. Проведение обзора зарубежных подходов к оценке и финансированию препаратов генной терапии in vivo.

Материалы и методы. На первом этапе выполнен систематический поиск публикаций клинико-экономических исследований (КЭИ)
препаратов генной терапии in vivo, зарегистрированных в настоящее время на международном рынке, а также на основании установленных критериев проведен анализ методологии выполнения найденных КЭИ. На втором и третьем этапах был проведен поиск информации о подходах и результатах оценки препаратов генной терапии in vivo зарубежными агентствами по оценке технологий здравоохранения (ОТЗ), а также об используемых зарубежными странами подходах к финансированию дорогостоящих медицинских технологий.

Результаты. Всего было выявлено четыре препарата генной терапии in vivo, к настоящему времени получивших доступ на рынки зарубежных стран: талимоген лагерпарепвек (Имлиджик), воретиген непарвовек (Лукстурна), онасемноген абепарвовек (Золгенсма) и алипоген
типарвовек (Глибера). Анализ методологии проведения КЭИ генных препаратов in vivo не выявил общих методологических особенностей.
Анализ способов принятия решений о возмещении стоимости препаратов в четырех европейских странах показал, что специальные процедуры, предназначенные для генных препаратов, отсутствуют, однако в большинстве стран есть механизмы принятия решений о возмещении орфанных препаратов, при этом большинство из вышеуказанных генных препаратов in vivo являются орфанными. Выявлено три
наиболее перспективных способа оплаты генной терапии in vivo: рассрочка платежа, соглашение о разделении рисков и их комбинация.
Однако в настоящее время в России ни один из данных инструментов не применяется ввиду отсутствия нормативно-правовой базы.

Заключение. Дизайн и методологические особенности КЭИ ЛП генной терапии in vivo сходны с таковыми для орфанных ЛП (в некоторых странах – отдельная, более гибкая процедура). В РФ в настоящее время отсутствует отдельная процедура ОТЗ для орфанных
ЛП, что может внести трудности в процесс принятия решений об их возмещении. Кроме того, актуальным для РФ является вопрос
внедрения инновационных моделей лекарственного обеспечения (риск-шеринг, рассрочка платежей), что также могло бы оптимизировать влияние дорогостоящих технологий на бюджет системы здравоохранения.

1. REGULATION (EC) No 1394/2007. On advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. Official Journal of the European Union. 2007; 121–137.

2. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use. OJ L 311, 28.11.2001, p. 67–128 [Электронный ресурс] URL: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/en/ALL/?uri=CELEX%3A32001L0083 Дата обращения: 17.10.2019.

3. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 02.08.2019) «Об обращении лекарственных средств».

4. Неоваскулген. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата. ЛП-000671. Государственный реестр лекарственных средств. [Электронный ресурс]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=872be3da-4673-4047-8931-a26680b74b96&t=. Дата обращения: 17.10.2019.

5. Senior M. After Glybera’s withdrawal, what’s next for gene therapy?Nature Biotechnology. 2017; 35 (6): 491–492. DOI: 10.1038/nbt0617-491.

6. Государственный реестр предельных отпускных цен. Неоваскулген. [Электронный ресурс] URL: http://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx?Torg=Неоваскулген&Mnn=&RegNum=&Mnf=&Barcode=&Order=&PageSize=8&orderby=pklimprice&orderType=desc&pagenum=1. Дата обращения: 17.10.2019.

7. Touchot N., Flume M. Early insights from commercialization of gene therapies in Europe. Genes (Basel). 2017; 8 (2): 2–5.

8. Bundesausschuss G. Zugelassenes Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 16.12.2015): IMLYGIC ® ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht resezierbarem, lokal oder entfernt metastasiertem Melanom (Stadium IIIB, IIIC und IVM1a) ohne Knochen-, Hirn-, Lungenoder ande [Электронный ресурс]. URL: https://www.g-ba.de/downloads/91-1385-243/2016-12-15_Geltende-Fassung_Talimogenlaherparepvec_D-237.pdf. Дата обращения: 17.10.2019.

9. FDA approves Imlygic (talimogene laherparepvec) as first oncolytic viral therapy in the US. Press release. [Электронный ресурс]. URL: https://www.amgen.com/media/news-releases/2015/10/

10. fda-approves-imlygic-talimogene-laherparepvec-as-first-oncolyticviral-therapy-in-the-us/. Дата обращения: 17.10.2019.

11. Voretigene neparvovec for treating inherited retinal dystrophies caused by RPE65 gene mutations. Highly specialised technologies guidance. NICE. 2019. [Электронный ресурс] URL: https://www.nice.org.uk/guidance/hst11. Дата обращения: 17.10.2019.

12. Pagliarulo N. Novartis secures NICE nod for Luxturna with discount offer. BioPharma Dive. [Электронный ресурс]. URL: https://www.

13. biopharmadive.com/news/nice-luxturna-gene-therapy-recommendationnovartis-discount/562211/. Дата обращения: 17.10.2019.

14. Zolgensma cost: gene therapy funding expected to normalise over time/ Pharmaceutical Technology. 22.07.2019. [Электронный ресурс]. URL: https://www.pharmaceutical-technology.com/comment/zolgensmacost/. Дата обращения: 17.10.2019.

15. Almutairi A. R. et al. Economic Evaluation of Talimogene Laherparepvec Plus Ipilimumab Combination Therapy vs Ipilimumab Monotherapy in Patients with Advanced Unresectable Melanoma. JAMA Dermatology. 2019; 155 (1): 22–28.

16. Fleeman N. et al. Talimogene Laherparepvec for Treating Metastatic Melanoma: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal. Pharmacoeconomics. 2017; 35 (10): 1035–1046.

17. Zimmermann M. et al. Cost Utility of Voretigene Neparvovec for Biallelic RPE65-Mediated Inherited Retinal Disease. Value Heal. 2019; 22 (2): 161–167.

18. Johnson S. et al. Cost-effectiveness of Voretigene Neparvovecrzyl vs Standard Care for RPE65 -Mediated Inherited Retinal Disease. JAMA Ophthalmol. 2019; 02186.

19. Malone D. C. et al. Cost-effectiveness analysis of using onasemnogene abeparvocec (AVXS-101) in spinal muscular atrophy type 1 patients. J. Mark. Access & Heal. Policy. 2019; 7 (1): 1601484.

20. Han X., Ni W. Cost-Effectiveness Analysis of Glybera for The Treatment of Lipoprotein Lipase Deficiency. Value Heal. 2015; 18 (7): A756.

21. Меланома кожи и слизистых оболочек. Клинические рекомендации. Минздрав России. 2019; КР546/1. 164 с. [Электронный ресурс]. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/766. Дата обращения: 17.10.2019.

22. Luxturna (voretigene neparvovec) meeting of the cellular, tissue, and gene therapies advisory committee. FDA advisory committee briefing document. Spark Therapeutic. 2017; [Электронный ресурс]. URL: https://www.fda.gov/media/108385/download. Дата обращения: 17.10.2019.

23. Verhaart I. E.C. et al. Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q-linked spinal muscular atrophy – a literature review. Orphanet J Rare Dis. 2017 Jul 4; 12 (1): 124.

24. Familial lipoprotein lipase deficiency. U. S. National Library of Medicine. [Электронный ресурс]. URL: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/familial-lipoprotein-lipase-deficiency#statistics. Дата обращения: 17.10.2019.

25. Transparency Committee Doctrine. Principles of medicinal products assessment and appraisal for reimbursement purposes. Haute Autorité de Santé. 2018; [Электронный ресурс]. URL: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2019-07/doctrine_de_la_commission_de_la_transparence_-_version_anglaise.pdf. Дата обращения: 17.10.2019.

26. Wenzl M., Paris V. Pharmaceutical reimbursement and pricing in Germany. OECD. 2018 [Электронный ресурс]. URL: https://www.oecd.org/health/health-systems/Pharmaceutical-Reimbursement-andPricing-in-Germany.pdf. Дата обращения: 17.10.2019.

27. National Institute for Health and Care Excellence. Technology appraisal processes. NICE. [Электронный ресурс]. URL: https://www.nice.org.uk/about/what-we-do/our-programmes/nice-guidance/nicetechnology-appraisal-guidance/process. Дата обращения: 17.10.2019.

28. How we make our decisions. Scottish Medicines Consortium. [Электронный ресурс]. URL: https://www.scottishmedicines.org.uk/how-we-decide/. Дата обращения: 17.10.2019.

29. Revised process – ultra-orphan medicines for extremely rare conditions. Scottish Medicines Consortium. [Электронный ресурс]. URL: https://www.scottishmedicines.org.uk/how-we-decide/revisedprocess-ultra-orphan-medicines-for-extremely-rare-conditions/. Дата обращения: 17.10.2019.

30. Alipogene tiparvovec – Assessment according to §35a (para. 1., sentence 10) Social Code Book V (dossier assessment). Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. [Электронный

31. ресурс]. URL: https://www.crd.york.ac.uk/crdweb/ShowRecord.asp?ID=32015001044&ID=32015001044. Дата обращения: 17.10.2019.

32. Talimogene laherparepvec – Extract of dossier assessment – Version 1.0. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. 2016. № September. P. 8.

33. Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Voretigen Neparvovec (Erbliche Netzhautdystrophie). Gemeinsamer Bundesausschuss [Электронный ресурс]. URL: https://www.g-a.de/bewertungsverfahren/

34. nutzenbewertung/454/. Дата обращения: 17.10.2019.

35. Glybera (alipogene tiparvovec), gene therapy. Brief summary of the transparency committee opinion. Haute Autorité de Santé. 2015; [Электронный ресурс] URL: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2016-05/glybera_summary_ct14224.pdf . Дата обращения: 17.10.2019

36. Luxturna (voretigene neparvovec). Transparency committee opinion summary. Haute Autorité de Santé. 2019; [Электронный ресурс] URL: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2019-08/luxturna_summary_ct17535.pdf. Дата обращения: 17.10.2019

37. Talimogene laherparepvec for treating unresectable metastatic melanoma. Technology appraisal guidance. National Institute for Health and Care Excellence. 2016. [Электронный ресурс]. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ta410/documents/appraisalconsultation-document. Дата обращения: 17.10.2019

38. National Institute for Health and Care Excellence Final appraisal document. Voretigene neparvovec for treating inherited retinal dystrophies caused by RPE65 gene mutations. 2019.

39. Statement of Advice: talimogene laherparepvec (Imlygic) (No: 1248/17). Scottish Medicines Consortium. 2017.

40. Voretigene neparvovec (Luxturna). Scottish Medicines Consortium. [Электронный ресурс]. URL: https://www.scottishmedicines.org.uk/medicines-advice/voretigene-neparvovecluxturna-uoia-smc2228/. Дата обращения: 17.10.2019.

41. Bubela T., McCabe C. Value-engineered translation for regenerative medicine: meeting the needs of health systems. Stem Cells Dev. Mary Ann Liebert, Inc. 140 Huguenot Street, 3rd Floor New Rochelle, NY 10801 USA, 2013; 22 (S1): 89–93.

42. Hampson G. et al. Gene therapy: evidence, value and affordability in the US health care system. J. Comp. Eff. Res. Future Medicine. 2018; 7 (1): 15–28.

43. Morrow D., Ussi A., Migliaccio G. Addressing pressing needs in the development of advanced therapies. Front. Bioeng. Biotechnol. Frontiers. 2017; 5: 55.

44. Spoors J., Croft E., Walker A. Regeneration X: The payer perspective on gene therapy. Br. J. Healthc. Manag. MA Healthcare London. 2017; 23 (4): 158–166.

45. Daniel G. et al. Advancing gene therapies and curative health care through value-based payment reform. Heal. Aff. Blog. 2017.

46. Narayanan G. Translation and Reimbursement: The Twin Challenges for Cell and Gene Therapies Reflections of an Ex-Regulator. Hum Gene Ther Clin Dev. 2016 Sep; 27 (3): 93–5.

47. Mihos M., Faulkner E., Solutions E. Leveraging Real-World Evidence for Regenerative Medicine and Advanced Therapy Success Beyond the Regulator. Redefining Drug Dev. 2017; P. 20.

48. Marsden G. et al. Gene therapy: understanding the science, assessing the evidence, and paying for value. 2017.

49. Getting Ready: Recommendations for Timely Access to Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) in Europe. Alliance Regen. Med. 2019.

50. Slocomb T. et al. New payment and financing models for curative regenerative medicines. Vivo Pharma Intell. July/August. 2017.

51. Cook F., Slocomb T., Werner M. Regenerative Medicine Is Here: New Payment Models Key To Patient Access. In Vivo (Brooklyn). 2018; P. 6.

52. Zalmoxis. European medicines agency. [Электронный ресурс]. URL: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/zalmoxis. Дата обращения: 17.10.2019.