Особенности симуляционного моделирования при оценке клинико-экономических исходов сахарного диабета 1-го и 2-го типов

При симуляционном моделировании течения сахарного диабета (СД) исследователь нередко сталкивается с рядом сложностей, обусловленных коморбидностью в популяции, выбором моделируемых конечных точек и обоснованного горизонта моделирования. Цель исследования – провести обзор современных подходов и математических методов, применяемых при построении симуляционных моделей в диабетологии. Материалы и методы. Поиск релевантных источников по текстовой базе данных PubMed с помощью встроенных поисковых систем сетей ResearchGate и Mendeley, а также на электронных ресурсах ключевых регуляторов в области фармакоэкономических исследований и математического моделирования в медицине. Результаты. В настоящем обзоре представлены обновленные сведения о валидности широко известных моделей, о возможности экстраполяции результатов моделей для СД 2-го типа на популяцию СД 1-го типа, а также приведены комментарии к требованиям Американской диабетологической ассоциации к моделям СД с акцентом на клиническую релевантность моделей. В обзоре также приведены существующие математические подходы к моделированию изменения уровня гликированного гемоглобина, индекса массы тела, количества ожидаемых лет качественной жизни – для СД 1-го и 2-го типов. Заключение. Несмотря на значительные успехи в математическом моделировании СД, существующие подходы к симуляционному моделированию не всегда релевантны для СД в целом или для решения конкретных задач в частности, а выход на рынок новых гипогликемических препаратов, улучшающих сердечно-сосудистые прогнозы, требует создания принципиально новых моделей. 

1. Перечень зарегистрированных на территории РФ лекарственных препаратов. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx. Дата обращения: 05.07.2017.

2. Fitchett D., Cheng A., Connelly K. et al. A Practical Guide to the Use of Glucose-Lowering Agents With Cardiovascular Benefit or Proven Safety. Can J Cardiol. 2017; 33 (7): 940-942.

3. Standl E., Schnell O., McGuire D.K., et al. Integration of recent evidence into management of patients with atherosclerotic cardiovascular disease and type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5 (5): 391-402.

4. Мосикян А. А., Чжао В., Галанкин Т. Л., Колбин А. С. Исследования EMPA-REG OUTCOME, LEADER и SUSTAIN-6: возможные механизмы снижения сердечно-сосудистых рисков новыми сахароснижающими препаратами. Клиническая фармакология и терапия. 2017; 26 (2): 77-82.

5. Колбин А. С., Курылев А. А., Проскурин М. А., Балыкина Ю. Е. Моделирование медицинских и экономических исходов сахарного диабета. Анализ применяемых в мире математических моделей. Клиническая фармакология и терапия. 2012;21 (5): 9196.

6. International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR). URL: www.ispor.org. Дата обращения: 15.08.2017.

7. American Diabetes Association (ADA). URL: www.diabetes.org. Дата обращения: 15.08.2017.

8. Briggs A., Claxton C., Sculpher M. Decision modelling for health economic evaluation. Oxford University Press, 2006.

9. Колбин А. С., Зырянов С. К., Белоусов Д. Ю. Основные понятия в оценке медицинских технологий: метод. пособие. Под общ. ред. А. С. Колбина, С. К. Зырянова, Д. Ю. Белоусова. М. 2013; 42 с.

10. Вентцель Е. С. Теория вероятностей. 6-е изд. стер. М. 1999; 576 c.

11. Henriksson M., Jindal R., Sternhufvud C. et al. A Systematic Review of Cost-Effectiveness Models in Type 1 Diabetes Mellitus. Pharmacoeconomics. 2016; 34 (6): 569-85.

12. Willis M., Asseburg C., He J. Validation of economic and health outcomes simulation model of type 2 diabetes mellitus (ECHO-T2DM). J Med Econ 2013; 16 (8): 1007-21.

13. Palmer A. J., Roze S., Valentine W. J. et al. The CORE Diabetes Model: Projecting long-term clinical outcomes, costs and costeffectiveness of interventions in diabetes mellitus (types 1 and 2) to support clinical and reimbursement decision-making. CurrMed Res Opin 2004; 20 (1): 5-26.

14. Palmer A. J., Roze S., Valentine W. J. et al: Validation of the CORE Diabetes Model against epidemiological and clinical studies. Curr Med Res Opin. 2004; 20 (1): 27-40.

15. Hayes A. J., Leal J., Gray A. M., et al. UKPDS Outcomes Model 2: a new version of a model to simulate lifetime health outcomes of patients with type 2 diabetes mellitus using data from the 30 year United Kingdom Prospective Diabetes Study: UKPDS 82. Diabetologia 2013; 56: 1925-33.

16. Chen J., Alemao E., Yin D., Cook J. Development of a diabetes treatment simulation model: with application to assessing alternative treatment intensification strategies on survival and diabetes-related complications. Diabetes Obes Metab 2008; 10 (1): 33-42.

17. Mueller E., Maxion-Bergemann S., Gultyaev D. et al. Development and validation of the Economic Assessment of Glycemic Control and Long-Term Effects of diabetes (EAGLE) model. Diabetes Technol Ther. 2006; 8: 219-36.

18. Govan L., Wu O., Lindsay R., Briggs A. How Do Diabetes Models Measure Up? A Review Of Diabetes Economic Models and ADA Guidelines. JHEOR. 2015; 3 (2): 132-52.

19. Колбин А. С., Хмельницкий О. К., Курылев А. А., Балыкина Ю. Е., Проскурин М. А., Колпак Е. П., Буре М. В. Первый в России опыт построения симуляционной модели исходов сахарного диабета 2 типа с дискретированным моделированием событий. Клинико-экономическая экспертиза. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2013; 6 (2): 24-31.

20. Claudius Ptolemaeus. System Design, Modelling, and Simulation using Ptolemy II. Chapter 9: Continious Time Models. 2014. URL: https://ptolemy.eecs.berkeley.edu/books/Systems/chapters/ ContinuousTimeModels.pdf. Дата обращения: 13.08.2017.

21. Eddy D. M., Schlessinger L. Archimedes: a trial-validated model of diabetes. Diabetes Care. 2003; 26: 3093-101.

22. Модель UKPDS-OM2. URL: www.dtu.ox.ac.uk/outcomesmodel/. Дата обращения: 30.06.17.

23. Marso S. P., Daniels G. H., Brown-Frandsen K. et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016; 375 (4): 311-22.

24. Marso S. P., Bain S. C., Consoli A. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016; 375 (19): 1834-1844.

25. Zinman B., Wanner C., Lachin J. M. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117-2128.

26. American Diabetes Association: Guidelines for computer modeling of diabetes and its complications. Diabetes Care. 2004; 27: 2262-5.

27. Eddy D. M., Hollingworth W., Caro J. J. et al. Model transparency and validation: a report of the ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force-7. Med Decis Making. 2012; 32: 733-43.

28. Методические рекомендации по оценке сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата. ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России. 2016.

29. McEwan P., Bennett H., Qin L., et al. An alternative approach to modelling HbA1c trajectories in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2017; 19 (5): 628-634.

30. Kind P., Lafata J. E., Matuszewski K. et al. The Use of QALYs in Clinical and Patient Decision-Making: Issues and Prospects. Value Health. 2009; 12 (1): 27-30.

31. Дедов И. И., Шестакова М. В., Галстян Г. Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016; 19 (2): 104-112.

32. Шестакова М. В., Чазова И. Е., Шестакова Е. А. Российское многоцентровое скрининговое исследование по выявлению недиагностированного сахарного диабета 2 типа у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Сахарный диабет. 2016; 19 (1): 24-29.

33. Yamagishi S. I., Nakamura N., Matsui T. Glycation and cardiovascular disease in diabetes: A perspective on the concept of metabolic memory. J Diabetes. 2017; 9 (2): 141-148.

34. McEwan P., Foos V., Lamotte M., Evans M. Quantifying the health economic benefit of key therapeutic outcomes in the management of type 2 diabetes and assessing their inter-relationship. Value Health. 2016; 19 (3): A88.

35. McEwan P., Lamotte M., Grant D., et al. Assessing The Consistency Of Absolute Cardiovascular Risk Prediction And Relative Risk Reduction In Type-2 Diabetes Mellitus. Value Health. 2016; 19 (3): A165.

36. IMS Core Diabetes Model. URL: http://www.core-diabetes.com/. Дата обращения: 19.07.2017.

37. Foos V., Grant D., Palmer J. L., et al. The Role of Simulation Modeling in Planning Long-Term Clinical Trials in Type 2 Diabetes. Value Health. 2013; 16 (7): A587-8.

38. Clarke P. M., Gray A. M., Briggs A. et al. A model to estimate the lifetime health outcomes of patients with type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) outcomes model (UKPDS 68). Diabetologia. 2004; 47: 1747-1759.

39. McEwan P., Foos V., Palmer J. L. et al. Therapy Escalation Thresholds and the Potential for Biased Cost Effectiveness Analysis When Failing to Sample Baseline HbA1c in Type 2 Diabetes. Value Health. 2013; 16 (7): A592.

40. National Institute for Health and Care Excellence. Type 2 diabetes in adults: management. NICE guidelines [NG28]. URL: https://www. nice.org.uk/guidance/ng28. Дата обращения: 19.07.2017.

41. Дедов И. И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И. И. Дедова, М. В. Шестаковой, А. Ю. Майорова. 8-й выпуск. Сахарный диабет. 2017; 20(1S): 1-121.

42. Mata-Cases M., Franch-Nadal J., Real J. et al. Therapeutic Inertia in Patients Treated With Two or More Antidiabetics in Primary Care: Factors Predicting Intensification of Treatment. Diabetes Obes Metab. 2017 [Epub ahead of print].

43. McEwan P., Foos V., Lamotte M. The Impact of Baseline Hba1c and Hba1c Trajectories on Time to Therapy Escalation In Type 2 Diabetes Mellitus. Value Health. 2015; 18 (7): A698.

44. Электронный калькулятор для прогнозирования изменения уровня гликированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. URL: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ dom.12865/full. Дата обращения: 19.07.2017.

45. Bennett H., McEwan P., Bergenheim K., Gordon J. Assessment of unmet clinical need in type 2 diabetic patients on conventional therapy in the UK. Diabetes Ther. 2014; 5 (2): 567-578.

46. Willis M., Asseburg C., Nilsson A. et al. Multivariate Prediction Equations for HbA1c Lowering, Weight Change, and Hypoglycemic Events Associated with Insulin Rescue Medication in Type 2 Diabetes Mellitus: Informing Economic Modeling. Value Health. 2017; 20 (3): 357-371.

47. Glasgow Diabetes Managed Clinical Network. Guidelines for Insulin Initiation and Adjustment in Primary Care in patients with Type 2 Diabetes: for the guidance of Diabetes Specialist Nurses. 2012. 36 p.

48. Petznick A. Insulin management of type 2 diabetes mellitus. Am Fam Physician. 2011; 84 (2): 183-90.

49. AACE/ACE comprehensive diabetes management algorithm. 2015. Endocr Pract. 2015; 21: 438-447.

50. Diabetes Control and Complications Trial. Epidemiology of severe Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial. The DCCT Research Group. Am J Med. 1991; 90: 450-9.

51. DeFronzo R.A., Stonehouse A. H., Han J., Wintle ME. Relationship of baseline HbA1c and efficacy of current glucoselowering therapies: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabet Med 2010; 27: 309-17.

52. Riddle M. C., Vlajnic A., Zhou R., Rosenstock J. Baseline HbA1c predicts attainment of 7.0% HbA1c target with structured titration of insulin glargine in type 2 diabetes: a patient-level analysis of 12 studies. Diabetes Obes Metab. 2013; 15: 819-25.

53. Home P. D., Shen C., Hasan M. I. et al. Predictive and explanatory factors of change in HbA1c in a 24-week observational study of 66,726 people with type 2 diabetes starting insulin analogs. Diabetes Care. 2014; 37: 1237-45

54. McEwan P., Foos V., Grant D., et al. Predicting the frequency of severe and non-severe hypoglycaemia in insulin treated type-2 diabetes subjects. Value Health. 2013; 16: A435.

55. Foos V., Lamotte M., McEwan P. The comparison of cardiovascular incidence predictions in Type 1 diabetes utilizing alternative risk prediction models. Value Health. 2016; 19 (3): A86.

56. De Ferranti S. D., de Boer I. H., Fonseca V. et al. Type 1 diabetes mellitus and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014; 37 (10): 2843-63.

57. McEwan P., Foos V., Lamotte M. Contrasting Predictions of Cardiovascular Incidence Derived From Alternative Risk Prediction Models In Type 1 Diabetes. Value Health. 2015; 18 (7): A695.

58. The Mount Hood 4 Modeling Group. Computer Modeling of Diabetes and Its Complications. Diabetes Care. 2007; 30 (6): 1638-1646.

59. Pambianco G., Costacou T., Ellis D., et al. The 30-year natural history of type 1 diabetes complications: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study experience. Diabetes. 2006; 55 (5): 1463-9.

60. Cederholm J., Eeg-Olofsson K., Eliasson B. et al. A new model for 5-year risk of cardiovascular disease in Type 1 diabetes; from the Swedish National Diabetes Register (NDR). Diabet Med. 2011; 28 (10): 1213-20.

61. Alex C. Michalos (Ed.) Encyclopedia of Quality of Life and WellBeing Research Springer, Dordrecht, Netherlands, Springer Reference Series. 2014; 5320-5321.

62. McEwan P., Foos V., Grant D. et al. Drivers Of Cost-Effectiveness In Type-2 Diabetes Mellitus. Value Health. 2013; 16 (3): A165.

63. Bennett H., Bergenheim K., McEwan P. Understanding The Inter-Relationship Between Improved Glycaemic Control, Hypoglycaemia and Weight Change Within A Type 1 Diabetic Population. Value Health. 2015; 18 (7): A610-611.

64. Nordon C., Karcher H., Groenwold R. H. et al. GetReal consortium. The “Efficacy-Effectiveness Gap”: historical background and current conceptualization. Value Health. 2016; 19 (1): 75-81.

65. Ankarfeldt M. Z., Adalsteinsson E., Groenwold R. H.H. et al. A systematic literature review on the efficacy-effectiveness gap: comparison of randomized controlled trials and observational studies of glucose-lowering drugs. Clinical Epidemiology. 2017; 9: 41-51.

66. Bajaj H., Zinman B. Diabetes: Steno-2 – a small study with a big heart. Nat Rev Endocrinol. 2016; 12 (12): 692-694.

67. Perreault L. EMPA-REG OUTCOME: The Endocrinologist’s Point of View. Am J Cardiol. 2017; 120 (1S): 48-52.

68. Pham S. V., Chilton R. J. EMPA-REG OUTCOME: The Cardiologist’s Point of View. Am J Cardiol. 2017; 120 (1S): 53-58.

69. Wanner C. EMPA-REG OUTCOME: The Nephrologist’s Point of View. Am J Cardiol. 2017; 120 (1S): 59-67.

70. Stam F., van Guldener C., Becker A. et al. Endothelial dysfunction contributes to renal function-associated cardiovascular mortality in a population with mild renal insufficiency: the Hoorn study. J Am Soc Nephrol. 2006; 17 (2): 537-45.

71. Ragot S., Saulnier P. J., Velho G. et al.; SURDIAGENE and DIABHYCAR Study Groups. Dynamic changes in renal function are associated with major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2016; 39: 1259-1266.

72. Herbst R., Bolton W., Shariff A., Green J. B. Cardiovascular Outcome Trial Update in Diabetes: New Evidence, Remaining Questions. Curr Diab Rep. 2017; 17 (9): 67.

73. Bajaj H. S., Zinman B., Verma S. Antihyperglycemic agents and cardiovascular outcomes: recent insights. Curr Opin Cardiol. 2017. [Epub ahead of print]

74. MacEwan J.P., Sheehan J. J., Yin W., et al. The relationship between adherence and total spending among Medicare beneficiaries with type 2 diabetes. Am J Manag Care. 2017; 23 (4): 248-252.

75. Salas M., Hughes D., Zuluaga A. et al. Costs of medication nonadherence in patients with diabetes mellitus: a systematic review and critical analysis of the literature. Value Health. 2009; 12 (6): 915-22.