Цистатин С: факторы, влияющие на диагностическую и прогностическую ценность при остром повреждении почек

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Почечная функция – одна из важнейших функций, определяющая поддержание гомеостаза в организме человека [1]. Известно, что «золотым стандартом» для ее оценки является скорость клубочковой фильтрации (СКФ), расчет которой основан на клиренсе экзогенных маркеров, таких как инулин, иогексол и др. [2]. В повседневной клинической практике о функции почек принято судить по уровню традиционных маркеров, таких как креатинин сыворотки крови (англ. serum creatinine, SCr) и объем мочи (ОМ). Каждый из них имеет свои недостатки. Так, SCr поздно реагирует на снижение СКФ и на повреждение канальцев почек, повышается только при повреждении более 50% нефронов. ОМ невозможно оценить на основании однократного измерения и необходимо его контролировать в динамике. В случае снижения ОМ при дегидратации можно ошибочно диагностировать острое повреждение почек (ОПП) [3].

За последние десятилетия результаты исследовательских работ продемонстрировали, что биомаркеры нового поколения, такие как цистатин C (англ. cystatin C, CysC), являются надежными инструментами, позволяющими не только диагностировать ОПП на ранних сроках, но и прогнозировать его развитие. CysC характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью, позволяет верифицировать почечную дисфункцию на субклиническом уровне развития, опережая структурные изменения и тем самым позволяя своевременно корректировать лечение, например отменять нефротоксичные препараты и инициировать нефропротективную терапию [4–10].

Несмотря на все достоинства, в рутинной клинической практике эти маркеры используются не так широко, в т.ч. из-за их стоимости.

На уровень CysC в сыворотке крови (англ. serum cystatin C, sCysC) и моче (англ. urinary cystatin C, uCysC) влияют не только объем и характер поражения почек, но и внепочечные факторы: другие заболевания и состояния. Некоторые неспецифические факторы, заболевания, лекарственные препараты оказывают воздействие на концентрацию CysC, но не влияют на его прогностическую и диагностическую ценность для ОПП [11][12].

В наукометрических базах данных имеется достаточно много исследовательских работ, доказывающих ценность CysC для диагностирования и прогнозирования ОПП. В настоящей статье систематизированы и проанализированы данные о влиянии внепочечных факторов на диагностико-прогностическую ценность CysC для ОПП.

ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА УРОВЕНЬ ЦИСТАТИНА C / THE EFFECT OF DIVERSE FACTORS ON CYSTATIN C LEVEL

Неспецифические факторы / Non-specific factors

Понимание влияния массы тела, пола и возраста на количество синтезируемого CysC в организме человека за последнее время изменилось. Раньше считали, что концентрации CysC в биологических жидкостях организма постоянны и не зависят от вышеуказанных факторов [13]. К настоящему времени опубликовано значительное число исследовательских работ, свидетельствующих об обратном.

В рамках исследования с участием 8058 человек в возрасте от 28 до 75 лет (с исключением лиц с инсулинозависимым сахарным диабетом и беременных женщин), проведенного R. Division et al. в 2004 г., определяли внепочечные факторы, влияющие на концентрацию sCysC. Авторы пришли к выводу о наличии корреляции между уровнем sCysC и повышенной массой тела, высоким ростом, мужским полом, пожилым возрастом, увеличенной концентрацией С-реактивного белка, табакокурением [14].

Это согласуется с данными, полученными в США в 2006 г. при анализе уровней sCysC, определенных автоматическим нефелометрическим методом с 1988 по 1994 гг. у 7596 человек старше 12 лет в репрезентативной выборке. Средняя общая концентрация sCysC составила 0,85 мг/л. Отмечена выраженная прямая корреляционная связь между возрастом и уровнем sCysC. Так, у лиц в возрасте от 60 до 80 лет концентрация sCysC была выше на 40–50% по сравнению с показателями у молодых людей. Также, по результатам этого исследования, уровни sCysC оказались выше у мужчин, при высоком индексе массы тела (ИМТ), при артериальной гипертонии и табакокурении [15].

Сходные данные получены в исследовании, проведенном в юго-восточном Китае среди 532 лиц (259 мужчин, 273 женщины) в возрасте от 18 до 79 лет с целью определения нормальных значений sCysC для взрослого населения и влияющих на них факторов. Референсные значения sCysC в разных возрастных группах составили: в группе 18–49 лет – 0,73–1,17 мг/л, в группе 50–79 лет – 0,73–1,49 мг/л. Авторы пришли к выводу, что концентрация sCysC повышается с возрастом примерно на 0,047 мг/л за каждые 10 лет жизни. Также среднее значение sCysC у мужчин оказалось больше, чем у женщин [16].

Были определены физиологические концентрации sCysC у жителей г. Токио (Япония). Из 596 людей в возрасте от 30 до 75 лет, проходивших ежегодную проверку состояния здоровья, были отобраны 452 человека (213 мужчин, 239 женщин). Критериями исключения явились острые или хронические заболевания с постоянным приемом лекарственных препаратов, ИМТ более 30 кг/м². Концентрации sCysC у мужчин 30–50 лет составили 0,60–0,95 мг/л, у женщин 30–50 лет – 0,55–0,84 мг/л, у лиц обоих полов 51–75 лет – 0,64–1,05 мг/л. Содержание sCysC у женщин до 50 лет было меньше на 0,082 мг/л по сравнению с мужчинами этого возраста. По данным авторов, с возрастом уровень sCysC увеличивается на 0,047 мг/л каждые 10 лет жизни. По результатам исследования рекомендовано при интерпретации данных расчетной СКФ по sCysC учитывать пол, возраст, ИМТ, курение и потребление алкоголя [17].

Воспаление и сепсис / Inflammation and sepsis

Сепсис – основная причина ОПП у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Так, в 50% случаев причиной возникновения ОПП является сепсис, а с другой стороны – до 60% больных с сепсисом страдают ОПП [18]. Летальность при сепсисе высокая (42,8%), а в случае его осложнения ОПП она увеличивается до 67,3% [19]. Более того, сохраняется высокий риск летального исхода в течение 2 лет после выписки из стационара [20].

Анализируя исследования с изучением связи уровня sCysC и выраженности воспаления, мы получили разнонаправленные данные, свидетельствующие как об увеличении концентраций sCysC при воспалении и сепсисе [21], так и, наоборот, об отсутствии такого влияния [22]. Однако следует отметить, что даже в работах, указывающих на колебание уровня sCysC в зависимости от выраженности системного воспалительного ответа, диагностическая и прогностическая значимость sCysC для ОПП оставались высокими при любой тяжести сепсиса.

В Новой Зеландии с 2006 по 2008 гг. проведено проспективное обсервационное исследование с включением 444 больных из двух ОРИТ, в котором определяли диагностическую ценность уровня uCysC в качестве маркера ОПП и сепсиса, а также возможности uCysC в прогнозировании летального исхода. У 81 (18%) пациента был верифицирован сепсис, у 198 (45%) – ОПП (содержание SCr более 50% или 0,3 мг/дл выше исходного уровня); 30-дневная летальность составила 14% (n=64). Оказалось, что uCysC лучше других маркеров (sCysC, SCr и креатинин в моче) коррелирует с ОПП и сепсисом, а также наступлением смерти в течение последующих 30 дней. Наибольшая концентрация uCysC определялась при сочетании сепсиса и ОПП – 5,48 (0,85–13,05) мг/л, а у больных без сепсиса и ОПП уровень uCysC оказался достоверно ниже – 0,06 (0,02–0,15) мг/л [21].

A. Leelahavanichkul et al. в 2014 г. в эксперименте изучали динамику sCysC у лабораторных мышей с индуцированным сепсисом и пришли к выводу, что показатель sCysC является надежным ранним биомаркером сепсис-индуцированного ОПП [23].

Аналогичные результаты получили X. Dai et al., которые в 2015 г. оценивали диагностические возможности sCysC и uCysC для верификации ОПП при сепсисе. Участвовавшие в исследовании 112 пациентов были разделены на две группы: 57 (50,9%) человек без ОПП и 55 (49,1%) с ОПП. Результаты показали, что sCysC и uCysC хорошо прогнозируют развитие сепсис-индуцированного ОПП (AUС ROC¹ для sCysC составила 0,795, для uCysC – 0,772) [24].

В работе A.Y. Leem et al. (2017 г.) проанализирована динамика sCysC для ранней верификации и прогнозирования нарушений почечной функции у 162 больных с сепсисом, из которых у 113 (69,7%) наблюдалось ОПП. У пациентов с ОПП sCysC имел более высокие концентрации по сравнению с больными без ОПП. Авторы отметили связь между динамикой sCysC и прогрессированием ОПП [25].

Шведские исследователи J. Mårtensson et al. в 2012 г. получили свидетельства об отсутствии влияния сепсиса на уровень sCysC в течение первой недели пребывания в ОРИТ. Авторы наблюдали 327 пациентов, проходивших лечение в ОРИТ, которые были разделены на четыре группы: без ОПП и без сепсиса – 151 (46,2%), с сепсисом без ОПП – 80 (24,5%), с ОПП без сепсиса – 24 (7,3%), с ОПП и сепсисом – 72 (22,0%). Динамика изменений sCysC существенно не отличалась при сравнении пациентов без ОПП с сепсисом и без сепсиса, а также при сравнении больных с ОПП с сепсисом и без сепсиса. AUC ROC для комбинированного результата (развитие ОПП, прогрессирование ОПП, летальность) у пациентов с сепсисом составила 0,80, без сепсиса – 0,78 (p=0,76). По результатам исследования авторы сделали вывод об отсутствии влияния сепсиса на концентрацию sCysC в первую неделю пребывания в ОРИТ [22].

Сердечно-сосудистые заболевания / Cardiovascular diseases

Общеизвестным фактом является наличие тесной взаимосвязи между заболеваниями сердца и сосудов и болезнями почек. Характерные клинические и патогенетические проявления для этих состояний принято называть кардиоренальным синдромом [26]. Множество публикаций свидетельствуют об увеличении концентрации sCysC при патологии сердечно-сосудистой системы.

Установлено что снижение СКФ, рассчитанной по sCysC, является независимым фактором, увеличивающим риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемия сердечной мышцы [27], хроническая сердечная недостаточность [28], атеросклероз коронарных сосудов, связанный с нарушением баланса между цистеиновыми протеиназами и ингибитором цистеиновых протеиназ [29], острый коронарный синдром [30], инсульт на фоне атеросклероза сонных артерий [31]. Исследование M. Hoke et al. (2010 г.) продемонстрировало увеличение концентрации sCysC у пациентов с гипертонической болезнью [31].

Получение данные и ряд метаанализов говорят об увеличении риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти при СКФ менее 75 мл/мин/1,73² [32][33].

Сахарный диабет, метаболический синдром и ожирение / Diabetes mellitus, metabolic syndrome and obesity

Почки – органы-мишени при сахарном диабете (СД). Основным патогенетическим звеном почечной дисфункции является повреждение микрососудистого русла. Функциональные возможности почек и степень их повреждения определяют вероятность неблагоприятных последствий (развитие почечной недостаточности, смерть).

Прогрессирование СД сопровождается снижением СКФ, поэтому необходимо объективно оценить почечную функцию на ранних стадиях развития диабетической нефропатии [34]. Результаты множества исследований показали, что sCysC – ранний независимый предиктор возникновения диабетической нефропатии, позволяющий верифицировать ее на субклиническом уровне [35–38]. Этот вывод подтвержден и в метаанализе результатов 9 исследований с включением 1417 пациентов [39].

В клинической практике довольно часто встречается ОПП на фоне СД, что связано с высоким риском развития почечного повреждения у больных СД, особенно с высоким уровнем гликозилированного гемоглобина [40].

Результаты исследования Y. Deng et al. (2019 г.) показывают, что гликемический статус до развития диабетической нефропатии не оказывает влияния на уровень sCysC, хотя и рекомендуется верифицировать ОПП по более высоким нормальным пороговым значениям sCysC для больных в критическом состоянии и с высоким гликемическим статусом [41]. Однако есть данные и о том, что концентрация sCysC при СД увеличивается независимо от СКФ (R=0,964; p<0,001) [42].

S. Wang et al. в 2020 г. на пациентах с ишемической болезнью сердца показали, что уровень sCysC у больных СД выше по сравнению с пациентами без СД [43]. Отмечена положительная корреляционная связь между содержанием sCysC и ростом индекса инсулинорезистентности, хотя патогенетический механизм этой связи непонятен [44].

Данные исследования K. Sahakyan et al. (2011 г.) [45] подтверждают связь между повышенным уровнем sCysC и заболеваемостью СД 2-го типа. В этой же работе обнаружено, что уровень sCysC значимо выше при метаболическом синдроме у пациентов с дислипидемией, чем у других (0,86±0,23 против 0,79±0,20 мг/л соответственно, p<0,0001). Следует отметить, что прогрессивный рост концентрации sCysC зависел от числа и выраженности компонентов метаболического синдрома. Аналогичные результаты получены и при изучении уровней sCysC у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST с сохраненной функцией почек [46].

Одним из предполагаемых механизмов увеличения концентрации sCysC при ожирении считается способность sCysC ингибировать воспаление. sCysC продуцируется в большем количестве при ожирении и способствует уменьшению воспаления периферических тканей, чувствительных к инсулину, приводя к нормализации гомеостаза глюкозы, связанного с ожирением [47].

Об этом свидетельствуют данные L.J. Quinton et al., которые показали прогрессивный рост уровня sCysC с увеличением степени ожирения. В исследование были включены 5083 человека в возрасте 20–39 лет, за верхнюю границу нормы принимали уровень sCysC 1,09 мг/л. Исключены пациенты с гипертонической болезнью, СД, микро- и макроальбуминурией. Оказалось, что у всех больных с нормальным весом (9,6%) концентрация sCysC была ниже 1,09 мг/л, с излишним весом (12,9%) – 1,46 (1,0–2,10) мг/л, с ожирением I степени (17,4%) – 2,36 (1,56–3,57) мг/л, с ожирением II и III степеней (21,5%) – 2,82 (1,56–5,11) мг/л [48].

Результаты исследования N. Naour et al. (2009 г.) подтвердили наличие некоторого влияния ожирения на содержание sCysC. Средние уровни sCysC составили в группе с ожирением 0,96±0,009 мг/л, без ожирения – 0,89±0,009 мг/л. Авторы рекомендовали использовать sCysC для расчета СКФ в том случае, если ИМТ не превышает 40 кг/м², т.к. в группу исследования были включены больные без выраженного ожирения (237 человек с ИМТ 22,8±0,11 кг/м², 248 человек с ИМТ 34,7±0,29 кг/м²). Было установлено, что степень ожирения не влияет на объективность оценки функции почек [49].

Критический анализ литературных данных, в т.ч. и двух метаанализов, показывает, что уровень sCysC в меньшей степени связан с ожирением, чем уровень SCr [4][13][50].

Функция щитовидной железы / Thyroid function

Многие исследования продемонстрировали тесную связь между функцией щитовидной железы и концентрацией sCysC, среди них можно выделить несколько работ.

Исследовательским коллективом из Китая Q. Qin et al. в 2020 г. показана сильная корреляционная связь между уровнем sCysC и эутиреоидным тиреоидитом Хашимото у взрослых женщин: концентрация sCysC прямо коррелировала с концентрацией сывороточных антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину [51].

M. Fricker et al. в проспективном исследовании 2003 г. проанализировали влияние функционального состояния щитовидной железы на концентрацию sCysC. У 22 больных с дисфункцией щитовидной железы (9 пациентов с гипотиреозом и 13 с гипертиреозом) определяли уровень sCysC при верификации гипо- и гипертиреоза, а также после нормализации свободного тироксина. Определена сильная прямая корелляционная связь между уровнями гормонов щитовидной железы и концентрацией sCysC. По итогам исследования рекомендовано учитывать функциональное состояние щитовидной железы при интерпретации показателей концентрации sCysC [52].

Сходные результаты были получены в оригинальных работах P. Wiesli et al. (2003 г.) [53] и C. Schmid et al. (2012 г.) [54], в которых описано существенное влияние гормонов щитовидной железы на уровни sCysC.

В то же время некоторые другие работы продемонстрировали противоположные результаты. Так, в проспективном обсервационном исследовании F. Wang et al. (2014 г.) изучалось влияние функции щитовидной железы на диагностическую точность sCysC для верификации ОПП у пациентов ОРИТ. В исследование вошли 446 больных, среди которых у 114 (25,6%) по критериям Группы по изучению острого почечного повреждения (англ. Acute Kidney Injury Network, AKIN) при поступлении диагностровано ОПП. По уровню свободного тироксина пациенты были разделены на четыре группы. Показатели AUC ROC CysC по четырем квартилям свободного тироксина были следующими: I квартиль – 0,712, II квартиль – 0,754, III квартиль – 0,829, IV квартиль – 0,797 (p>0,05). Оптимальное пороговое значение sCysC для верификации ОПП росло по квартилям: I квартиль – 1,15 мг/л, II квартиль – 1,15 мг/л, III квартиль – 1,45 мг/л, IV квартиль – 1,45 мг/л (p>0,05). Авторы сделали вывод об отсутствии влияния функции щитовидной железы на диагностическую точность sCysC для верификации ОПП, однако отметили увеличение порогового референсного значения sCysC в связи с повышением уровня свободного тироксина в сыворотке крови [55].

Это согласуется с результатами исследования D. Zhang et al. (2019 г.), свидетельствующими о том, что у пациентов с ОПП в ОРИТ диагностическая и прогностическая точность sCysC существенно не зависит от функции щитовидной железы. Аналогично предыдущему исследованию, авторы указывают на возможную связь между функцией щитовидной железы и пороговым референсным значением sCysC. Исследование проводилось проспективно, в нем участвовали 1339 пациентов. Из них у 402 (30%) диагностировано ОПП: у 225 – уже при поступлении в ОРИТ, а у 177 – в течение 7 дней после поступления в ОРИТ [56].

В отделении неотложной помощи больницы г. Штутгарта (Германия) M. Schanz et al. (2016 г.) оценивали влияние функции щитовидной железы, ожирения и воспаления на возможности sCysC в прогнозировании развития ОПП. В исследование были включены 397 пациентов, из которых ОПП по критериям Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (англ. Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO) диагностировано у 152 (38%): I стадия – у 69 (17,4%), II стадия – у 70 (17,6% ), III стадия – у 13 (3%). Авторы сделали вывод об отсутствии влияния функции щитовидной железы, ожирения и воспаления на прогностическую точность sCysC [57].

Исследовательская группа L. Manetti et al. в 2005 г. изучала концентрации sCysC у 181 пациента (139 женщин и 42 мужчины) с дисфункцией щитовидной железы. Уровень sCysC был существенно выше у пациентов со злокачественным течением гипертиреоза по сравнению с контрольной группой (p<0,05) и существенно ниже у больных с гипотиреозом, что может быть связано с повышением метаболизма. С другой стороны, у 36 (62%) пациентов с гипертиреозом и у 50 (76%) больных с гипотиреозом наблюдались референсные концентрации sCysC. Авторы заключили, что возможности использования sCysC в качестве контрольного маркера успешной терапии гормонами щитовидной железы ограничены из-за отсутствия значимого влияния функции щитовидной железы на уровень sCysC [58].

Прием глюкокортикостероидов / Glucocorticosteroid intake

При анализе наукометрических баз данных обнаружено много исследовательских работ, свидетельствующих о влиянии глюкокортикостероидов (ГКС) на концентрацию sCysC.

T.J. Pianta et al. в проспективном обсервационном исследовании 2017 г. изучали влияние дексаметазона на диагностическую чувствительность sCysC для верификации ОПП у больных, получающих противоопухолевую терапию цисплатином. Оценивали динамику sCysC в течение 2 нед у 27 пациентов, принимавших дексаметазон с целью противорвотной терапии. Полученные результаты свидетельствовали о повышении концентрации sCysC в ответ на введение дексаметазона, что уменьшает диагностическую ценность sCysC для ОПП, индуцированного химиотерапией цисплатином [59].

Возможным механизмом увеличения концентрации sCysC при онкологических заболеваниях считается опосредованное (через активацию рецепторов к ГКС) усиление секреции CysC в раковых клетках [60].

Вышеуказанным коллективом (T.J. Pianta et al.) получены аналогичные результаты и в эксперименте на лабораторных крысах при сравнении концентрации sCysC после однократного введения в брюшную полость дексаметазона (n=5), комбинации «цисплатин + дексаметазон» (n=5) и комбинации «цисплатин + физиологический раствор» (n=5). Введение цисплатина приводило к увеличению уровней sCysC и SCr. Разница концентраций sCysC между группой «цисплатин + дексаметазон» и группой «цисплатин + физиологический раствор» оказалась статистически значимой (4,4±0,9 против 3,1±0,8 мг/л; р=0,04) [59].

Исследование X.R. Zhu et al. (2019 г.) продемонстрировало аналогичные результаты. Обнаружено повышение концентрации sCysC у лабораторных крыс после внутримышечного введения дексаметазона в дозе 1 мг/кг/сут, при этом СКФ оставалась на прежнем уровне. Уровень sCysC оценивали с применением иммуноферментного анализа, СКФ определяли с помощью экзогенного биомаркера инулина. После 2-дневной терапии в группе крыс, получавших дексаметазон, концентрация sCysC составила 2,17±0,14 мкг/мл, а в контрольной группе – 1,48±0,04 мкг/мл (p<0,05). После введения антагониста ГКС-рецепторов уровень sCysC снижался до 1,62±0,06 мкг/мл, нивелируя эффект дексаметазона [61].

В проспективном обсервационном когортном исследовании S. Liang et al. (2020 г.) изучали диагностические возможности sCysC для ОПП на фоне терапии ГКС у пациентов, находящихся в критическом состоянии. Оценивали разницу в уровнях sCysC в группах с гормональной терапией (n=240) и без нее (n=960). Концентрации sCysC у больных, получавших ГКС, оказались выше по сравнению с пациентами без гормональной терапии (0,940 и 0,810 мг/л; p<0,001), но при этом ГКС не влияли на диагностическую ценность sCysC для ОПП. Авторы не обнаружили дозозависимого эффекта между приемом ГКС и уровнями sCysC [62].

Другие заболевания и состояния / Other diseases and conditions

Известно, что и при других заболеваниях и состояниях отмечается увеличение концентрации sCysC. К ним относятся некоторые онкологические патологии, преэклампсия, болезнь Альцгеймера [63][64].

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ЦИСТАТИНА C ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ ПРИ COVID-19 / PROGNOSTIC VALUE OF CYSTATIN C FOR PREDICTING ADVERSE OUTCOMES IN COVID-19

Результаты нашей исследовательской работы продемонстрировали существующую связь между уровнями sCysС и uCysС и неблагоприятным исходом у больных с пневмонией тяжелого течения, ассоциированной с COVID-19. Получилось, что uCysC – высокоинформативный (AUC ROC 0,938; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,867–1,000; p=0,000), а sCysC – информативный (AUC ROC 0,863; 95% ДИ 0,738–0,988; p=0,000) предиктор летального исхода при пневмониях, ассоциированных с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 [65].

По нашему мнению, высокие уровни sCysC и uCysC у умерших больных связаны с более выраженным системным воспалением и потенцированной последним усиленной продукцией CysC ядросодержащими клетками [54]. Аналогичная связь между sCysC и тяжестью течения подтверждена и в метаанализе A. Zinellu et al. (2021 г.), включившем 13 исследований и 2510 пациентов [66].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Несмотря на реактивное изменение уровня CysC при некоторых заболеваниях и состояниях, он зарекомендовал себя как надежный диагностико-прогностический маркер ОПП с высокой чувствительностью и специфичностью, имеющий ценность для определения успешности заместительной почечной терапии и возможности ее завершения, последующей хронизации почечной дисфункции, ранней и поздней летальности.