Тенденции развития индустрии клинических исследований

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Для наиболее полного раскрытия темы целесообразно начать с рассмотрения некоторых исторических фактов, связанных с такой специфической областью человеческой деятельности, как клинические исследования (КИ). Прообразы КИ, которые можно охарактеризовать как «эмпирический» период (на основе опыта), находят в 2000 г. до Р.Х. [1]. Так, например, в Вавилоне больной человек выходил на площадь и ждал наиболее подходящего совета, как лечить его болезнь, что можно считать примером публичности КИ.

Первое в мире исследование на научной основе, которое ознаменовало «научный» период КИ, провел главный врач Морского госпиталя Госпорта Джеймс Линд. В середине XVIII века он доказал, что цитрусовые способны предотвратить развитие цинги¹. Впервые термин «клиническое исследование» (англ. clinical trial, СТ) в современном понимании появляется в 1931 г. [2][3]. К 1996 г. формируется общепринятая сейчас структура организации КИ, состоящая из спонсора, монитора (контрактная исследовательская организация), исследователя, пациента, независимого комитета по мониторингу данных, независимого этического комитета и клинического центра (стационар или поликлиника, частная практика), где концентрируются пациенты и проводятся основные процедуры протокола КИ (там же часто находится этический комитет.

Таким образом, сформировались так называемые «централизованные» КИ, закрепленные в международных документах, таких как Нюрнбергский кодекс 1947 г., Хельсинкская декларация 1964 г., Правила надлежащей клинической практики (англ. Good Clinical Practice, GCP), принятые Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. U.S. Food and Drug Administration, FDA) в 1978 г., Европейские правила GСP 1991 г. с ревизиями 1996 г. (R1) и 2016 г. (R2), а также локальные регуляторные документы – Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации (ОСТ 42-511-99 от 29 декабря 1998 г.) и Руководство по надлежащей клинической практике (англ. Consolidated Guideline for Good Clinical Practice) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (англ. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use).

С развитием технологий дистанционной обработки, хранения и передачи данных необходимость централизации в исследованиях стала уменьшаться, хотя роль клинического центра сохраняется и в настоящее время [4].

Отличительными особенностями классической «централизованной» модели проведения КИ являлись: глобализация КИ, «мегатрайлы», гонка фармацевтических компаний за «блокбастерами», поиск мишеней и разработка лекарственных средств для наиболее распространенных заболеваний – патологий сердечно-сосудистой системы и онкологии с преимущественным созданием инновационных препаратов малых молекул химического синтеза.

В 1975 г. с открытием гибридомных технологий [5] началась эра КИ биологических препаратов, а 1990-е гг., когда стали развиваться геномные и генные технологии [6], можно считать началом эры КИ генных препаратов и препаратов клеточной терапии.

В методах проведения КИ [7] изменения стали происходить в последние десятилетия (наиболее бурно это проявилось в период пандемии COVID-19 в 2020–2022 гг.). К концу 2022 г. классическая «централизованная» модель уже претерпела определенные видоизменения, связанные с внедрением новых технологий – в первую очередь цифровых. На наш взгляд, сейчас можно говорить о новой эре многовекторности в организации КИ² [8–10].

В настоящее время известны следующие модели организации КИ:

– централизованные КИ (англ. сentralized CT) – конвенциональные или обычные;

– децентрализованные КИ (англ. decentralized CT);

– персонализированные КИ (англ. рersonаlyzed CT);

– гибридные КИ (англ. hybrid CT);

– виртуальные КИ (англ. virtual CT);

– КИ с использованием байесовской статистики (англ. Bayesian CT);

– КИ с использованием данных реальной клинической практики (англ. real world data / real world evidence, RWD/RWE);

– КИ с использованием искусственного интеллекта (ИИ).

По-прежнему на создание инновационных лекарственных средств оказывают влияние бремя болезни и социальная значимость заболевания, открытие новых мишеней, развитие геномных и клеточных технологий.

Цель – выявить тенденции развития индустрии КИ до конца 2024 г.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Стратегия поиска / Search strategy

Проведен поиск публикаций в русскоязычном и англоязычном сегментах сети Интернет в источниках с открытым доступом в базах данных ClinicalTrials.gov, PubMed/MEDLINE, Google Scholar, Academia, ResearchGate, КиберЛенинка, eLibrary по ключевым запросам “trends OR/AND in OR/AND clinical OR/AND trials” и «тенденции И/ИЛИ в И/ИЛИ клинических И/ИЛИ исследованиях» за период с января 2023 г. по октябрь 2024 г. Также использовали запрос «история клинических исследований» в русскоязычной части интернета через поиск Google.

Отбор публикаций / Selection of publications

В анализ вошли публикации по истории развития КИ за период 1936–2023 гг. Используя приверженность к стандартизации, мы взяли упрощенный метод систематических обзоров PRISMA [11][12], и на этапе идентификации по вышеупомянутым критериям было найдено более 1000 публикаций. Далее, учитывая экспертное мнение авторов, на скрининге оставлены уникальные (в единичном упоминании) и повторяющиеся материалы по выявленным направлениям и тенденциям. Окончательно общее количество отобранных и проанализированных источников составило 47, из них 6 русскоязычных и 41 англоязычный.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ / RESULTS AND DISCUSSION

После изучения 47 отобранных публикаций по предложенной теме выделены основные векторы современного развития КИ:

– изменения в организации и проведении КИ;

– изменения в исследовании препаратов.

В рамках этих векторов развития отмечены тенденции в КИ 2023 г., представленные в таблице 1.

Изменения в организации и проведении КИ / Changes in CT organizing and conducting

Цифровизация документооборота и образования

Цифровизация документооборота и образования в КИ в 2024 г. продолжается. На сегодня большинство действий, связанных с проведением КИ, получили свою оцифрованную копию. В частности, ускоряются процессы внедрения электронного информированного согласия, и это позволит увеличить информированность пациентов путем облегчения доступа к данному документу и получения его в любом месте, где находится пациент, а не только в клиническом центре, как в случае с бумажной версией информированного согласия, что в итоге повысит возможность его участия в исследовании.

В 2016 г. FDA выпустило регулирующий документ по внедрению электронного информированного согласия [13]. Помимо преимущества максимальной доступности аспектов исследования электронное согласие может привлекать пациентов из отдаленных регионов. Бумажные оригиналы и копии документов по исследованию также переносятся в цифровой формат, включая первичную документацию, и этому способствует развитие технологий электронных медицинских карт (англ. electronic medical health record, EMHR). Технологии электронной подписи DocuSign³ и оплаты исследователям Popsipay⁴ позволяют упростить и ускорить платежи.

На наш взгляд, такие современные направления цифровизации и обработки данных, как блокчейн, облачные технологии, кибербезопасность, также относятся к трендам дигитализации КИ⁵, позволяя сохранять целостность получаемых данных путем невозможности вмешательства извне в уже сгенерированные данные с технологией блокчейна, начиная с момента их генерации.

Удаленный аудит в КИ, так же как и удаленный мониторинг, активно применялись во время пандемии COVID-19 [14].

Централизация

Централизация КИ⁶ связана с тем, что усложняются процедуры⁷ для выполнения КИ, которые можно провести только в клиническом центре. С одной стороны, усложнение процедур связано с исследованиями в области генной терапии и клеточных технологий, что требует сложных исследований с высокотехнологичным оборудованием, которые сконцентрированы в крупных клиниках [15], и сосредоточения пациентов в специализированных центрах.

Децентрализация

Децентрализация КИ стала возможна при появлении новых носимых (англ. wearable) пациентом устройств, которые позволяют регистрировать электрокардиограмму (ЭКГ), артериальное давление (АД), электроэнцефалограмму, осуществлять суточное мониторирование ЭКГ, АД, спирометрию и т.д. Совершенствуются возможности удаленной передачи данных [16].

M. Alsumidae указывает, что драйвером для развития децентрализованных исследований является факт, что 70% пациентов живут на расстоянии более чем 2 ч от клинического центра. Автор рассматривает следующие варианты децентрализации: полное отсутствие (т.е. централизованное КИ, когда все процедуры проводятся в исследовательском центре), частичная децентрализация (когда только часть процедур КИ делается удаленно), полностью децентрализованное и централизованное виртуально КИ (когда часть его элементов выполняется удаленно, а часть – централизованно) [17].

Усилению децентрализации также способствуют следующие технологии: мобильные сайты, приложения для смартфонов, повсеместная передача данных и многие другие. Децентрализация дала толчок для развития сестринского ухода в контрактных организациях [18–20].

Данные реальной клинической практики

RWD – данные реальной клинической практики, относящиеся к состоянию здоровья пациента и (или) к процессу оказания медицинской помощи, полученные из различных источников. RWE – доказательства, полученные на основе RWD (клинические доказательства в отношении применения и потенциальной пользы или риска использования лекарственного препарата, полученные на основе сбора и анализа RWD).

Исследования RWD/RWE позволяют изучать любые медицинские данные, генерируемые пациентами в ходе прохождения медицинских процедур, и выявлять те или иные закономерности [21][22]. Планируется использовать RWD/RWE при проведении пострегистрационных КИ и/или при организации фармаконадзора по аналогии с подходом в ограниченных и описанных областях КИ, как, например, в документе Framework for FDA’s Real-World Evidence Program, где детально прописано, в каких именно областях, при каких условиях КИ возможно применение подхода RWD/RWE [23].

Риск-ориентированный подход

Риск-ориентированный подход продолжает оставаться актуальным. В его рамках осуществляется поиск эффективных решений при просчитанных рисках, возникающих в ходе проведения КИ, в частности путей успешного набора пациентов [24].

Виртуальные исследования

Виртуальные доклинические и клинические исследования проводятся на основе математического моделирования многих физиологических и патологических процессов, что позволяет в некоторых случаях отказаться от доклинических исследований. На сегодняшний день FDA может выдать регуляторное разрешение на проведение КИ без доклинических этапов, которое было выпущено в конце 2022 г.⁸ [25][26].

Соединенные КИ

Рассматривается вопрос об объединенной платформе для доклинических и клинических исследований⁹, что позволяет рассматривать это как отдельную тенденцию, т.к. она объединяет возможности, открывающиеся при использовании RWD, децентрализованных исследований, и возможность одобрять КИ без тестирования на животных.

Следует отметить, что термин еще не устоялся, под ним могут иметься в виду и исследования, и использование удаленного (без визита в лечебно-профилактическое учреждение) мониторинга функций организма при помощи девайсов (смарт-часы и т.п.) [27][28].

Искусственный интеллект

Активно идет работа над совершенствованием применения ИИ в медицине [29]. В 2023 г. первый разработанный с помощью ИИ лекарственный препарат прошел I фазу КИ¹⁰. Из имеющихся в открытом доступе технологий ИИ chatGPT и Google Gemini (до марта 2023 г. – Google Bard) пока находятся на начальной стадии развития¹¹.

Персонализация

Персонализация КИ стала возможна с развитием генных и геномных технологий. Эта тенденция тесно переплетена с тенденций разнообразия пула пациентов, RWD, телемедицины [30]. Если при одобрении нового продукта есть указание на связь с генным маркером, то он считается персонализированным [31] (рис. 1, 2).

Из генных технологий, используемых в персонализированных КИ, наиболее известна CRISPR/Cas. Свыше 80 КИ с CRISPR/Cas проводится в настоящее время¹²: онкология (61%), гематология (19%), иммунология (7%), неврология (5%), офтальмология (3,5%), инфекционные болезни (3,5%), генетика (1%).

Внедрение статистики Байеса

Статистика Байеса позволяет «переставить причину и следствие» по известному факту события и вычислить вероятность того, что оно было вызвано данной причиной. С ее помощью можно ускорить получение результатов в КИ, в частности статистика Байеса применяется в онкологии [32–34].

Максимальное разнообразие пациентов

КИ с максимальным разнообразием вовлеченных пациентов по полу, расе, возрасту и этнической принадлежности является наиболее востребованным на сегодня форматом, т.к. позволяет получить расширенные данные по эффективности и безопасности лекарственного препарата [35]. Чем разнообразнее группы пациентов в КИ, тем больше будет установлено показаний к применению одобренного препарата.

Технологии игр

Созданы международные рабочие группы для внедрения в КИ технологий игр дополненной реальности (англ. augmented reality, AR), смешанной реальности (англ. mixed reality, MR), виртуальной реальности (англ. virtual reality, VR) [36] и расширенной реальности (англ. extended reality, XR).

XR включает в себя AR, MR, VR и любые существующие или будущие технологии в континууме виртуальности^13,14. Эти технологии позволяют создавать итерации – экспериментировать виртуально и в реальном времени, не подвергая риску здоровье добровольца или пациента. Кроме того, они сокращают время обработки данных и снижают затраты. AR – это система с тремя основными функциями: сочетание реального и виртуального миров, взаимодействие в реальном времени и точное трехмерное совмещение виртуальных и реальных объектов. MR расширяет возможности, добавляя датчики для сканирования реального мира и создания невидимого виртуального клона. VR формирует опыт полного погружения в виртуальный мир.

Проведение доклинических и клинических испытаний в рамках XR может дать ответы на вопросы об эффективности, количестве, побочных эффектах, периоде полувыведения, а также о взаимодействии с пищей и лекарствами на молекулярном уровне в виртуальной среде. Это значительно снижает затраты и риски еще до начала КИ с участием человека.

Глобальная стандартизация

Глобальная стандартизация КИ предложена G. Koski et al. [37]. Стандартизация процессов с внедрением единых стандартных операционных процедур и системы менеджмента качества на уровне исследовательского центра позволила бы облегчить проведение КИ как в опытных центрах, так и в открываемых впервые.

Телемедицинские технологии

Внедрениe телемедицинских технологий в КИ связано с развитием децентрализованных КИ [38], исследований реальной клинической практики и применения носимых устройств мониторинга состояния здоровья, удаленной передачи данных. Это позволяет на любых расстояниях отслеживать состояние пациента, проводить визиты на дому, сокращая нагрузку на исследовательский центр.

Одобрение одним этическим комитетом

Данная тенденция подразумевает одобрение КИ одним этическим комитетом на все клинические центры в исследовании, и она поддержана регуляторами США [39].

Проведение КИ крупными аптечными сетями

Тренд появился под давлением регуляторов (FDA), которые стремятся к обязательному включению в КИ пациентов различных групп (пола, возраста, расы и др.). Аптечные сети США подхватили эту инициативу, позволяющую создать разнообразие исследуемой популяции. Сети Walgreens, CVS в 2022 г. запустили свои КИ¹⁵.

Пациентоцентричность

При использовании принципа пациентоцентричности пациенты и их сообщества активно участвуют в разработке протокола КИ, информированного согласия, подходов к проведению процедур по протоколу [9]. Данный тренд отражает поиск решения проблемы набора пациентов в КИ.

Иммуномосты

Использование иммуномостов (англ. immunobridging)¹⁶ как ответ на вызовы, возникшие во время пандемии COVID-19, заключается в перекрестном сравнении точек эффективности при исследовании иммунобиологических препаратов для ускорения вывода на рынок, в частности, новых вакцин [40].

Изменения в исследовании препаратов / Changes in drug research

Второй пул тенденций – это выход на рынок инновационных препаратов в определенной терапевтической области и создание принципиально новых технологий и классов лекарственных средств.

КИ биотехнологических лекарственных средств

В ближайшей перспективе на 5 лет мы ожидаем, что к сохраняющейся тенденции роста КИ биотехнологических препаратов для лечения онкологических, нейродегенеративных, орфанных и аутоиммунных заболеваний добавится тенденция исследования препаратов генной терапии. Из 10 наиболее ожидаемых одобрений FDA [41] новых препаратов 10% – это средства для генной терапии: онкологические препараты (20%), препараты для лечения дегенеративных заболеваний у пожилых (20%), биологические препараты – моноклональные антитела (70%).

Развитие персонализированных КИ тесно связано с развитием исследований на основе RWD, телемедицины, разнообразия пула пациентов. Почти все ожидаемые¹⁷ к одобрению в 2023 г. FDA лекарственных средств были препаратами персонализированной медицины (либо генные, либо маркерные), однако в итоге одобрение FDA получили 55 препаратов, из которых 51% были препаратами для лечения орфанных заболеваний, превалировали моноклональные антитела [42].

КИ известных веществ по новым показаниям

Изменения в соотношении одобренных FDA новых малых молекул (англ. new molecular entity, NME) и биологических препаратов (англ. biologics license applications, BLA) показаны на рисунке 3 [43].

В открытом доступе есть данные о 25 ожидавшихся в 2023 г. одобрений лекарственных средств, где относительное количество биологических препаратов и препаратов персонализированной медицины превалирует над малыми молекулами химического синтеза¹⁸.

Новая тенденция – это КИ препаратов, имеющих ограничения по новым показаниям, в частности каннабиноидов¹⁹, талидомида [44].

Общие выводы / General findings

Сгруппированные нами группы тенденций в КИ показывают, как динамически меняется в последние годы данная крайне зарегулированная отрасль под воздействием цифровизации и фармацевтических биотехнологий.

В первой группе большинство тенденций сохраняется с предыдущих лет, а новые, в частности проведение КИ в крупных аптечных сетях, появились недавно.

Во второй группе тенденций на первое место вышли препараты персонифицированной (персонализированной) медицины (маркерные препараты генной и биологической терапии). Тем не менее мы считаем, что в разработке лекарственных средств необходимо сделать также упор на новые антимикробные препараты – возможно, биологические [45].

Актуальным является поиск путей успешного набора пациентов [46], который прослеживается в основе риск-ориентированного подхода, децентрализованных исследований. Исходом удачного набора пациентов может служить успех или неуспех КИ²⁰.

Следует обратить внимание, что внедрение инноваций, особенно в области организации и проведения КИ, требует серьезных регуляторных изменений в существующих нормативных документах. В связи с тем, что изменения в сфере разработки инновационных препаратов и организационных аспектов проведения КИ исходят из США [47] и некоторых стран Западной Европы^21,22,23, следует ожидать выхода соответствующих рекомендаций и норм FDA и Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA), которые в дальнейшем могут стать основой для обновления правил ICH GCP и Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Тенденции в КИ характеризуются целым рядом новаций, связанных в первую очередь с цифровизацией, развитием телемедицинских технологий, математического моделирования, ИИ, виртуальных КИ, децентрализацией и пациентоцентричностью.

КИ становятся персонализированными, эпоха кардиологических «мегатрайлов» малых молекул уходит в прошлое. RWD находят свое применения для подтверждения эффективности и безопасности. Приоритетной для фармкомпаний становится разработка биотехнологических лекарственных средств, препаратов генной и клеточной терапии. Ведущими терапевтическими областями КИ инновационных препаратов являются: онкология, нейродегенеративные, орфанные и аутоимунные заболевания.

Несмотря на то что исследования становятся более технологичными, комфортными и приближенными к пациенту, остаются неразрешимыми некоторые принципиальные проблемы эпохи централизованных КИ, в частности набора пациентов, который продолжает сохраняться как задача, требующая разрешения.