Фармакоэкономическая оценка применения в 1-й линии комбинированной терапии иммунотерапевтическими препаратами с платиносодержащей химиотерапией у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Злокачественные новообразования являются одной из самых распространенных причин заболеваемости и смертности. В 2022 г. в Российской Федерации (РФ) было впервые выявлено 624 835 случаев злокачественных новообразований (в т.ч. 283 179 и 341 656 у пациентов мужского и женского пола соответственно). Прирост данного показателя по сравнению с 2021 г. составил 7,6%. Заболеваемость на 100 тыс. населения РФ достигла 428,4 случая (рассчитано на среднегодовую численность населения административных территорий РФ за 2021 г.), что на 8,1% выше уровня 2021 г., на 16,6% выше уровня 2012 г., но на 1,8% ниже уровня 2019 г. При этом в I стадии диагностированы 34,4% новообразований, во II стадии – 24,9%, в III стадии – 16,8%. Из взятых на учет в предыдущем году в течение первого года после установления диагноза умерли 19,1% пациентов [1]

Рак легкого – собирательное понятие, объединяющее различные по происхождению, гистологической структуре, клиническому течению и результатам лечения злокачественные эпителиальные опухоли. Развиваются они из покровного эпителия слизистой оболочки бронхов, бронхиальных слизистых желез бронхиол и легочных альвеол [2].

Пациенты с новообразованиями трахеи, бронхов и легкого составляют 3,5% от всех больных онкологическими заболеваниями в РФ. Численность контингента больных составляет 96,3 случая на 100 тыс. населения. Морфологически диагноз верифицирован у 88,2% пациентов. Для этой группы новообразований характерна одна из наиболее высоких частот выявления рака на IV стадии – 42,2%. На III стадии заболевание выявляют в 27,9% случаев (в сумме III–IV стадии – 70,1%), на I–II стадиях – в 29,2%. Летальность пациентов в течение первого года после установления диагноза составляет 44,8% [1]. При этом рак легкого занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в РФ, а по смертности – 1-е место среди мужчин и женщин как в РФ, так и в мире [2].

В 2022 г. в РФ взят на учет с впервые установленным диагнозом злокачественного новообразования 44 981 пациент с раком трахеи, бронхов и легкого [1]. Доля немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) при этом достигает 85% [3]. Неплоскоклеточный рак составляет 45%, из него мутация киназы анапластической лимфомы (англ. anaplastic lymphoma kinase, ALK) выявляется у 5% пациентов, а мутация рецептора эпидермального фактора роста (англ. еpidermal growth factor receptor, EGFR) – у 17,5%. Показатель 0–1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (англ. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) характерен в 74% случаев [1].

Основная цель лечения онкологического заболевания – увеличение продолжительности жизни пациента, т.е. повышение общей выживаемости (ОВ). Этот показатель принимается в качестве твердой первичной конечной точки в подавляющем большинстве клинических исследований препаратов для лечения злокачественных новообразований.

Химиотерапия на основе платины ранее рассматривалась как стандарт лечения 1-й линии у пациентов с прогрессирующим НМРЛ без активирующих мутаций [4]. Использование иммунобиологических препаратов привело к значительным успехам в лечении прогрессирующего НМРЛ [4][5]. В частности, все больше данных говорят в пользу того, что применение комбинации химиотерапии и иммунотерапии может обладать синергетической противоопухолевой активностью [6]. Это было подтверждено в клинических исследованиях.

Согласно клиническим рекомендациям по лечению злокачественных новообразований бронхов и легкого пациентам с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ с любым (или неизвестным) статусом лиганда программируемой клеточной гибели 1 (англ. рrogrammed death ligand 1, PD-L1) в 1-й линии терапии рекомендуется назначение иммунотерапии в одной из следующих комбинаций:

– пембролизумаб + пеметрексед + цисплатин (карбоплатин) [7][8];

– атезолизумаб + паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб [9].

Данные схемы терапии применяются до момента утраты клинического эффекта, или прогрессии заболевания, или развития признаков неприемлемой токсичности. Введение препарата должен осуществлять специально обученный медицинский персонал в лечебно-профилактическом учреждении.

Атезолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина (англ. immunoglobulin, Ig) G1 подкласса с видоизмененным Fc-фрагментом. Оно непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами белка программируемой клеточной гибели 1 (англ. programmed cell death protein 1, PD-1) и В7.1 [10].

Пембролизумаб – гуманизированное моноклональное антитело изотипа IgG4κ с молекулярной массой около 149 кДа, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. При ингибировании PD-1 осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках [11]. Ингибиторы контрольных точек способствуют прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывают реактивацию противоопухолевого иммунитета.

Бевацизумаб – гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (англ. vascular endothelial growth factor, VEGF) и нейтрализует его. Препарат ингибирует связывание VEGF с его рецепторами 1-го и 2-го типов (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли [12].

Применение ингибиторов контрольных точек и VEGF в дополнение к платиносодержащей химиотерапии значимо повышает эффективность лечения злокачественных новообразований. Исходя из этого представляется актуальным провести сравнение указанных комбинаций противоопухолевых препаратов с точки зрения фармакоэкономики.

Цель – оценить фармакоэкономическую эффективность применения комбинации препаратов «атезолизумаб + бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин» по сравнению с комбинацией «пембролизумаб + пеметрексед + карбоплатин» у взрослых пациентов с НМРЛ в 1-й линии терапии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Оценка эффективности терапии / Evaluation of therapy effectiveness

Для выполнения клинико-экономического анализа применяли метод «затраты–эффективность». В качестве критерия эффективности для сравнения указанных схем терапии была выбрана ОВ как наиболее значимый показатель при оценке эффективности терапии у онкологических больных.

Анализ проводили ретроспективно по опубликованным данным. Клинические исследования с прямым сравнением комбинаций «атезолизумаб + бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин» и «пембролизумаб + пеметрексед + карбоплатин» не проводились. В то же время в процессе литературного поиска удалось найти публикацию B. Halmos et al. (2021 г.) [13], в которой выполнено непрямое скорректированное сравнение применения комбинаций «атезолизумаб + бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин» и «пембролизумаб + пеметрексед + карбоплатин» при лечении распространенного неплоскоклеточного НМРЛ в 1-й линии терапии. Медиана ОВ при применении комбинации «атезолизумаб + химиотерапия + бевацизумаб» в этом исследовании составила 19,3 (17,1; 22,1) мес, а при использовании комбинации «пембролизумаб + химиотерапия» – 22,4 (19,5; 25,5) мес (отношение рисков (ОР) 0,86; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,72–1,03; p=0,099) [13].

Исходя из этого было сделано заключение, что эффективность сравниваемых режимов терапии про критерию ОВ сопоставима и может быть применен вариант клинико-экономического анализа – анализ минимизации затрат с определением показателя CMR (англ. cost minimisation ratio), рассчитываемого по формуле:

CMR = DC1 – DC2,

где DС1 – прямые затраты на рассматриваемую терапевтическую практику; DC2 – прямые затраты на текущую терапевтическую практику.

Оценка выживаемости / Survival evaluation

Для оценки прогрессии пациентов при применении сравниваемых режимов терапии учитывали медианы значений выживаемости без прогрессии (ВБП): «атезолизумаб + химио-
терапия + бевацизумаб» – 8,5 (7,5; 9,6) мес, «пембролизумаб + химиотерапия» – 9,2 (8,3; 11,0) мес (ОР 0,81; 95% ДИ 0,68–0,96); p=0,014) [13]. При моделировании учитывали, что объем терапии препаратом бевацизумаб был на 19% меньше полученного объема терапии препаратом атезолизумаб [9]. В связи с этим при моделировании использовали скорректированное значение медианы ВБП (времени пребывания на терапии) для препарата бевацизумаб – 6,9 мес.

Прогнозирование доли пациентов, находящихся на терапии на каждом временном отрезке, соответствующем по продолжительности циклу химиотерапии, проводили с помощью моделирования с применением экспоненциальной функции. Для этого использовали модель Маркова с двумя состояниями: «терапия» и «прогрессия или смерть». Показатели эффективности, выраженные в месяцах, пересчитывали на число марковских циклов (3 нед) из расчета, что 1 мес включает 4,3482 нед (52 нед = 12 мес). Затем определяли коэффициент прогрессирования (k) по формуле:

k = –ln(0,5) / Ef,

где Ef – значение эффективности в 3-недельных марковских циклах.

Натуральный логарифм от 0,5 использовали, поскольку показатели эффективности выражены в медианах значений.

Полученный коэффициент использовали для расчета доли пациентов, находящихся в состоянии ВБП или ОВ, по формуле:

P = exp(–k × C),

где P – вероятность пребывания пациента в заданном состоянии (ВБП, выживание); k – коэффициент прогрессирования, рассчитанный выше; С – номер марковского цикла (значения от 0 до 38, 1 год – 13 четырехнедельных циклов).

Вероятность выживания и ВБП определяли для каждого марковского цикла. Значение в рамках горизонта исследования рассчитывали как сумму значений за период, разделенную на 17,33 (число марковских циклов за 1 год).

Расчет затрат / Cost calculation

Затраты на терапию пациентов определяли с учетом режимов применения сравниваемых лекарственных средств. Учитывали только затраты на лекарственную противораковую терапию. Стои-
мость препаратов, входящих в состав сравниваемых комбинаций, была взята из государственного реестра предельных отпускных цен и использовалась при расчетах с 10% налогом на добавленную стоимость [14].

Стоимость анализируемых препаратов и затраты на препарат в рамках 1 цикла приведены в таблице 1. Поскольку дженерик пембролизумаба вышел на рынок не так давно, до настоящего момента он не смог полностью вытеснить оригинальный препарат. В связи с этим при оценке средневзвешенных затрат на пембролизумаб учитывали долю оригинального препарата в общем объеме препарата, закупленного в РФ за 2023 г., которая составила 13,6%.

Сравниваемые комбинации препаратов применяются в следую-
щих режимах:

– атезолизумаб – 1200 мг, бевацизумаб — 15 мг/кг массы тела, паклитаксел – по 200 мг/м² площади тела до прогрессии, карбоплатин – по 6 мг/мин/мл до достижения площади под кривой в течение 4 циклов;

– пембролизумаб – 200 мг каждые 3 нед в течение 35 циклов, карбоплатин – по 5 мг/мин/мл до достижения площади под кривой в течение 4 циклов, пеметрексед – 500 мг/м² до прогрессии или достижения непереносимой токсичности.

Для унификации расчетов затрат на бевацизумаб и препараты химиотерапии было принято допущение, что пациенты, для которых проводится анализ, имеют массу 70 кг и площадь поверхности тела 2,0 м². При оценке затрат принимали во внимание, что неиспользованный препарат во флаконе выбрасывается. При расчете затрат в рамках клинико-экономического анализа учитывали дисконтирование на 5% в год.

Анализ влияния на бюджет / Budget impact analysis

В рамках анализа влияния на бюджет [15] определен размер целевой популяции для назначения сравниваемых комбинаций (больные распространенным неплоскоклеточным НМРЛ, не несущие мутаций и не получавшие ранее противоопухолевой терапии). Учитывали число пациентов, впервые поставленных на учет с НМРЛ III–IV стадий без мутаций ALK и EGFR и общим состоянием не хуже ECOG 0–1. Частота встречаемости перечисленных состоя-
ний указана во введении. Согласно данным, полученным при опросе клинических экспертов, было принято допущение, что в 1-й линии иммунотерапию получат 35% пациентов.

При оценке затрат в рамках анализа влияния на бюджет использовали результаты моделирования, описанного выше. При текущей практике терапии было сделано допущение, что доли пациентов, получающих сравниваемые режимы терапии, одинаковы: 50% получат комбинацию «атезолизумаб + бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин» и 50% – «пембролизумаб + пеметре-
ксед + карбоплатин». В качестве рассматриваемой терапевтической практики был выбран вариант с увеличением доли больных, получающих комбинацию «атезолизумаб + бевацизумаб + химиотерапия», до 100% пациентов целевой популяции.

Изменение нагрузки на бюджет при обеспечении терапией целевой популяции пациентов оценивали, вычитая из объема затрат при рассматриваемом режиме терапии затраты, ассоциированные с текущим режимом терапии. Полученная разность представляла собой изменение нагрузки на бюджет при полной замене комбинации «пембролизумаб + пеметрексед + карбоплатин» на комбинацию «атезолизумаб + бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин». Отрицательное значение свидетельствовало о снижении нагрузки на бюджет, положительное – о ее увеличении.

Временной горизонт клинико-экономического анализа и анализа влияния на бюджет составил 2 года.

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Анализ минимизации затрат / Cost minimization analysis

Учитывали только прямые затраты, включающие стоимость лекарственных препаратов и затраты на законченный случай оказания медицинской помощи в дневном стационаре онкологического профиля, составляющие согласно Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2023 год 77 506,30 руб. Расчет затрат в рамках заявленного горизонта клинико-экономического анализа представлен в таблице 2.

Как видно из приведенных данных, применение комбинации «атезолизумаб + бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин» вместо комбинации «пембролизумаб + пеметрексед + карбоплатин» позволяет снизить прямые медицинские затраты на 0,4% за 2 года на 1 пациента.

Анализ влияния на бюджет / Budget impact analysis

В рамках анализа влияния на бюджет рассчитана целевая популяция больных. По состоянию на 2022 г. всего взят на учет 44 981 пациент с впервые установленным диагнозом новообразования трахеи, бронхов и легкого [1]. Из них НМРЛ составляют 85% [2][3] – 38 234 пациента. Неплоскоклеточный рак можно ожидать у 12 061 пациента [2][3], из них мутации ALK и EGFR могут быть выявлены у 2714 больных. Показателю ECOG 0–1 соответствуют 74% пациентов [1]. При этом в 1-й линии терапию иммунобиологическими препаратами получают 35% больных.

Исходя из этого, размер целевой популяции пациентов, включенных в анализ влияния на бюджет, составил 6240 человек. Распределение больных при текущей и рассматриваемой терапевтической практике приведено в таблице 3. В таблице 4 представлены результаты анализа влияния на бюджет при указанном распределении пациентов.

Согласно полученным данным при текущей практике терапии (соотношение пациентов, получающих сравниваемые режимы терапии, – 1:1) для обеспечения лечением популяции 6240 пациентов в течение 2 лет потребуется 40,2 млрд руб. При рассматриваемой практике терапии (все 100% пациентов будут получать комбинацию «атезолизумаб + бевацизумаб + химиотерапия») нагрузка на бюджет для той же популяции составит 40,0 млрд руб. Таким образом, увеличение доли пациентов, получающих комбинацию «атезолизумаб + бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин», с 50% до 100% позволит снизить нагрузку на бюджет для популяции 6240 пациентов за 2 года на 256 млн руб. (–0,64%).

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Химиотерапия на основе платины ранее рассматривалась как стандарт лечения 1-й линии у пациентов с прогрессирующим НМРЛ без активирующих мутаций. Применение иммунотерапии привело к быстрой трансформации в лечении этой патологии [3][16]. Так, появляются данные, что комбинированный подход химиотерапии и иммунотерапии приводит к усилению противоопухолевой активности [17]. В этой парадигме были проведены клинические исследования ингибиторов контрольных точек и их лигандов в сочетании с химиотерапией для лечения прогрессирующего НМРЛ в 1-й линии [7][9].

Согласно клиническим рекомендациям по лечению злокачественного новообразования бронхов и легкого (2022 г.) [2] пациентам с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ с любым (или неизвестным) статусом PD-L1 рекомендуется применение комбинации иммунотерапии и химиотерапии, в т.ч. в одном из следующих режимов: «пембролизумаб + пеметрексед + цисплатин» (при непереносимости цисплатина – карбоплатин) или «атезолизумаб + бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин» (уровень убедительности рекомендаций B, уровень достоверности доказательств 2) [2]. Учитывая, что оба режима терапии включают иммунобиологические препараты, затраты на ее проведение значительно возрастают в сравнении с рутинной химиотерапией.

Безусловно, ключевым критерием выбора режима терапии является его эффективность. Однако в случае, если сравниваемые схемы обладают сопоставимой эффективностью, на первое место выходит показатель затрат, ассоциированных с проводимой терапией. Снижение затрат при сопоставимой эффективности позволяет высвободить дополнительные средства, которые могут быть направлены на обеспечение терапией дополнительного числа пациентов или перераспределены на другие нужды, что особенно актуально при ограниченном бюджете как онкопрограммы в целом, так и каждого конкретного медицинского учреждения. Сопоставить эффективность медицинской технологии с ее стоимостью позволяет фармакоэкономический анализ. Ранее мы проводили такой анализ для применения ингибиторов контрольных точек при лечении распространенного НМРЛ во 2-й и последующих линиях [18]. В этом исследовании при сопоставимой эффективности с другими ингибиторами (пембролизумабом и ниволумабом) [19] применение препарата атезолизумаб оказалось экономически наиболее выгодным, поскольку требовало наименьших затрат [18]. В отношении применения ингибиторов контрольных точек в терапии распространенного НМРЛ в 1-й линии терапии в условиях системы здравоохранения РФ такая оценка ранее не проводилась, в связи с чем выполнение такого анализа с целью выбора предпочтительного режима терапии в условиях системы здравоохранения РФ представлялось актуальным.

B. Halmos et al. [13] в скорректированном непрямом сравнении показали, что комбинации «атезолизумаб + бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин» и «пембролизумаб + пеметрексед + карбоплатин» имеют сопоставимую эффективность по показателю ОВ (ОР 0,86; 95% ДИ 0,72–1,03). Это позволило провести анализ минимизации затрат и оценить влияние на бюджет при применении указанных комбинаций с учетом специфики системы здравоохранения РФ. Непосредственно перед публикацией российский производитель дженерического препарата пембролизумаб снизил зарегистрированную цену, что было учтено при выполнении работы. Представленные результаты получены при использовании цен на препараты сравнения, актуальных на момент публикации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Проведенный фармакоэкономический анализ показал, что сравниваемые режимы терапии комбинациями «атезолизумаб + бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин» и «пембролизумаб + пеметрексед + карбоплатин» с фармакоэкономической точки зрения сопоставимы с незначительным преимуществом первой (–0,4% за 2 года на 1 пациента в анализе минимизации затрат и –0,64% (256,1 млн руб.) для популяции 6240 человек за 2 года). Любая из проанализированных схем может быть использована для лечения пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ в 1-й линии терапии с получением сходных результатов и сопоставимыми затратами.

Выявленная разница затрат при применении данных комбинаций неустойчива к колебанию цен на препараты, входящие в сравниваемые режимы терапии. Тем не менее любое снижение затрат позволяет высвободить средства, которые могут быть перераспределены для удовлетворения потребностей системы здравоохранения. При оценке в рамках анализа влияния на бюджет даже незначительное снижение затрат приводит к существенной экономии в абсолютных суммах. Рассматриваемые режимы терапии высокоэффективны, однако назначаются ограниченному числу пациентов с НМРЛ. Увеличение целевой популяции пациентов, получающих сравниваемые комбинации, позволит обеспечить большее их количество высокоэффективной терапией. Ресурс для этого может быть получен, в частности, при применении менее затратной схемы терапии.