Онкологические заболевания являются одной из актуальных медико-социальных проблем как в России, так и во всем мире. Научная и социальная значимость данной проблемы обусловлена продолжающимся ростом заболеваемости, смертности и инвалидизации населения [1]. Рак молочной железы (РМЖ) – злокачественная опухоль, исходящая из эпителия ткани молочной железы [2]. В настоящее время среди злокачественных новообразований РМЖ занимает первое место, являясь ведущей онкологической патологией как у женского населения (22,1%) [3], так и в структуре общей заболеваемости (12,1%) [4].

Практически всегда хирургический этап является неотъемлемым элементом в комплексном лечении РМЖ [5]. Биопсия сторожевого лимфатического узла (СЛУ), выполненная в соответствии с современными требованиями и включающая в себя точную визуализацию СЛУ с последующим гистологическим исследованием, представляет собой информативный метод ранней диагностики опухолевого поражения регионарных лимфатических узлов и может служить эффективной альтернативой стандартной подмышечной лимфаденэктомии [6]. Данный метод имеет большое значение в планировании лечения пациентов с ранним РМЖ и позволяет избежать непосредственных и отдаленных осложнений лимфодиссекции. Результаты биопсии СЛУ являются объективным диагностическим критерием распространения злокачественного процесса [6]. На территории Российской Федерации биопсию СЛУ, как правило, выполняют радиоизотопным методом [5]. На сегодняшний день принято считать, что наиболее оптимальный радиофармацевтический лекарственный препарат (РФЛП) для выявления СЛУ – коллоид, меченный натрия пертехнетатом [ 99mТс] [6]. В отечественной клинической практике в целях интраоперационной визуализации СЛУ в прошлом использовали РФЛП «Наноцис» (Cis Bio International, Франция), представляющий собой коллоидный раствор сульфида рения, меченного 99mTc. Однако с 2005 г. этот препарат не поставляется в Российскую Федерацию. РФЛП «Нанотех, 99mTc» для выявления СЛУ методами непрямой радионуклидной лимфографии и интраоперационной радиометрии разработан в ООО «Диамед» (Россия) как аналог (по количественному и качественному составу активных веществ) препарата «Наноцис» [6].

Применение радиоизотопного метода детекции СЛУ сопряжено с рядом трудностей: необходимостью заблаговременного введения РФЛП и источников ионизирующего излучения, радиоактивной нагрузкой [5]. С экономической точки зрения использование РФЛП подразумевает дополнительные лицензионные издержки медицинской организации, расходы, связанные с работой службы радиационной безопасности. В лечении, выполняемом с применением радионуклидного метода, должны быть задействованы дополнительные медицинские специалисты (врач-радиолог, осуществляющий введение РФЛП в условиях радиоизотопной лаборатории, а также средний медицинский персонал, выполняющий приготовление РФЛП). Контроль за радиационной безопасностью проводится уполномоченным для этого лицом.

С целью увеличения доступности методики и ее широкого внедрения в практическую медицину важен поиск альтернативных вариантов обнаружения СЛУ. Опыт мировых исследований показывает возможность применения в качестве детектирующего вещества лимфотропного индоцианина зеленого (англ. indocyanine green, ICG). Еще в 1959 г. ICG был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (англ. USA Food and Drug Administration, FDA) в качестве средства для проведения ангиографии печени, сетчатки глаза и изучения микроциркуляторного русла [5].

Европейское общество медицинской онкологии (англ. European Society for Medical Oncology, ESMO) и Японское общество по борьбе с раком молочной железы (англ. Japanese Breast Cancer Society, JBCS) определили ICG как единственную рекомендуемую альтернативу использования радиоизотопа при биопсии СЛУ [5].

Цель – выполнение фармакоэкономического исследования (анализ «затраты–эффективность») методов выявления СЛУ при РМЖ – радионуклидной диагностики (РД) с использованием РФЛП на основе натрия пертехнетата [ 99mТс] и флуоресцентной лимфографии (ФЛ) с применением индоцианина зеленого (ООО «Лайф Сайнсес ОХФК», Россия) и аппарата «Система IC GOR» (АО «Центральное конструкторское бюро информационно-управляющих систем», Россия). МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS Клиническая эффективность / Clinical effectiveness Информация о клинической эффективности метода РД с использованием РФЛП на основе натрия пертехнетата [ 99mТс] («Нанотех, 99mTc») для обнаружения СЛУ при РМЖ была взята из публикации А.А. Лабушкиной и др. (2022 г.) [6]. В этом исследовании с участием 148 пациенток со злокачественными новообразованиями молочной железы в возрасте от 18 до 75 лет включительно, направленных на секторальную резекцию, радикальную или подкожную мастэктомию, СЛУ в ходе интраоперационной радиометрии были выявлены в 142 случаях (95,95%). Процедура интраоперационной радиометрии проводилась врачом-хирургом с помощью специализированного портативного гамма-детектора [6].

Обнаружение СЛУ методом ФЛ с применением индоцианина зеленого и отечественного аппарата «Система IC GOR» выполнялось на базе ГБУ РО «Областной клинический онкологический диспансер» (г. Рязань). В исследование были включены 53 пациентки с РМЖ: ТisN0M0 (n=1), T1bN0M0 (n=3), T1cN0M0 (n=12), T1cN1M0 (n=6), T2N0M0 (n=20), T2N1M0 (n=3), T2N2aM0 (n=5), T3N0M0 (n=1) T3N1M0 (n=2). На основании клинических данных и по результатам дополнительных исследований (ультразвукового исследования или компьютерной томографии) на дооперационном этапе всем пациенткам была поставлена стадия N0. На первом этапе проводилось хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии по Маддену (n=40) или резекции молочной железы (n=13) с биопсией СЛУ. Впоследствии всем пациенткам выполнен стандартный объем лимфодиссекции для оценки эффективности изучаемой методики. Частота выявления СЛУ методом ФЛ с применением индоцианина зеленого составила 96,2% (51 пациентка).

Информация о стоимости гамма-детектора и генератора 99mТс была взята с официального сайта Единой информационной системы в сфере закупок [7] (табл. 1, рис. 1).

Сведения о стоимости РФЛП на основе натрия пертехнетата [ 99mТс] («Нанотех, 99mTc») получены на основании данных официального сайта Единой информационной системы в сфере закупок [7] и коммерческого предложения от ООО «ЦМИ Медицина» (Россия) (табл. 2).

Согласно инструкции по медицинскому применению [8] формой выпуска РФЛП «Нанотех, 99mTc» является картонная коробка, содержащая по 2 флакона с реагентом № 1 (1 мл) и реагентом № 2 (35 мг). Для приготовления препарата во флакон № 2 с лиофилизатом вводят 2 мл воды для инъекций. Отбирают 0,5 мл раствора лиофилизата и вводят его во флакон № 1 с наноколлоидным раствором. Содержимое флакона № 1 перемешивают встряхиванием. Затем флакон № 1 помещают в свинцовый контейнер и добавляют 1–2 мл раствора натрия пертехнетата [ 99mТс] с необходимой объемной активностью. Препарат вводят в четыре взаимно перпендикулярные точки внутрикожно периареолярно. Объем РФЛП составляет 0,1–0,3 мл на каждое место введения, общая однократная вводимая доза – 0,4–1,2 мл (табл. 3) [6][8].

Информация о стоимости отечественного аппарата «Система IC GOR» получена от производителя (диапазон от 1,48 до 3 млн руб.); стоимость оборудования, использовавшегося в данном исследовании, – 2 млн руб. Данные о стоимости индоцианина зеленого (доза, необходимая для 1 пациента, – 5 мг) получены от фармацевтической компании ООО «Лайф Сайнсес ОХФК»: упаковка 25 мг – 30 тыс. руб. (25 мг/5 мг – 6 тыс. руб.), упаковка 5 мг – 8 тыс. руб.

Сведения по оплате труда медицинских работников (врача-радиолога, среднего медицинского персонала, работающего в условиях радиоизотопной лаборатории) и специалистов по радиационной безопасности получены в результате информационного поиска в сети Интернет (HeadHunter1, SuperJob2, Workus3) (табл. 4, рис. 2) (данные актуальны на март 2023 г.).

Информация о лицензионных расходах для работы с РФЛП в условиях радиоизотопной лаборатории получена от ГБУ РО «Областной клинический онкологический диспансер» (г. Рязань): госпошлина – 15 тыс. руб., экспертиза документов – 270 тыс. руб., всего – 285 тыс. руб.

Для целей фармакоэкономического анализа выполнен анализ «затраты–эффективность» (англ. cost-effectiveness analysis, CEA) и расчет коэффициента «затраты–эффективность» (англ. cost-effectiveness ratio, CER), позволяющего определить, насколько затраты на обнаружение СЛУ при РМЖ методом РД с использованием натрия пертехнетата [ 99mТс] и методом ФЛ с применением индоцианина зеленого и отечественного аппарата соответствуют их эффективности, и выбрать экономически предпочтительный вариант, при котором CER будет минимальным [9]. Расчет проводили по формуле: CER = (DC + IC) / Ef, где DC (англ. direct costs) – прямые затраты (медицинские и немедицинские) (руб.); IC (англ. indirect costs) – непрямые затраты (руб.); Ef – эффективность диагностики (доля успешных случаев визуализации СЛУ) (%). Чем ниже значение CER, тем менее значимые затраты приходятся на единицу эффективности, а значит, применение рассматриваемого метода диагностики экономически более выгодно [10][11]. К прямым медицинским затратам отнесены (табл. 5): затраты на медицинские манипуляции (стоимость оборудования, используемого для выполнения диагностических процедур, – гамма-детектора для РД, отечественного аппарата для детекции СЛУ методом ФЛ); стоимость используемых в исследовании препаратов (РФЛП на основе натрия пертехнетата [ 99mТс] и генератор 99mТс для РД, индоцианин зеленый для ФЛ); оплата труда (за месяц) медицинского персонала по выполнению РД (врача-радиолога, осуществляющего введение РФЛП, и среднего медицинского персонала, осуществляющего приготовление РФЛП в условиях радиоизотопной лаборатории).

В прямые немедицинские затраты включены:

Непрямые затраты в рамках данного фармакоэкономического исследования не рассматривались.

Множество значений CERРД (n=69) сформировано на основании диапазона затрат на интраоперационный гамма-детектор, среднего арифметического для РФЛП на основе натрия пертехнетата [ 99mТс], медиан затрат на генератор 99mТс, медиан заработных плат врача-радиолога, среднего медицинского персонала, работающего в условиях радиоизотопной лаборатории, и специалистов по радиационной безопасности, лицензионных расходов. Множество значений CERФЛ (n=9) получено на основании затрат на индоцианин зеленый (25 мг – 30 тыс. руб., 25 мг/5 мг – 6 тыс. руб., 5 мг – 8 тыс. руб.) и аппарат «Система IC GOR» (от 1,48 до 3 млн руб.). Стоимость оборудования, использовавшегося в данном исследовании, – 2 млн руб. (исходя из представления о сопоставимой клинической эффективности различных вариантов комплектации аппаратов для ФЛ).

Для оценки достоверности полученных результатов проведен детерминированный многофакторный анализ чувствительности, демонстрирующий, в какой степени будут меняться результаты исследования при изменении ряда исходных параметров [9].

В качестве изменяемых параметров рассматривали комплекс переменных метода РД при их совместном однонаправленном изменении: стоимость гамма-детектора; стоимость РФЛП на основе натрия пертехнетата [ 99mТс]; стоимость генератора 99mТс; затраты на оплату труда врача-радиолога; затраты на оплату труда среднего медицинского персонала; затраты на оплату труда специалиста по радиационной безопасности. Минимальные значения CERРД рассчитаны на основании нижнего диапазона затрат (n=64), сформированного на основании медианы и нижнего квартиля значений затрат, рассматриваемых в качестве изменяемых параметров (для РФЛП на основе натрия пертехнетата [ 99mТс] – на основании среднего арифметического и минимальных значений затрат на него). Максимальный CERРД получен по верхнему диапазону затрат (n=64), сформированному на основании медианы и верхнего квартиля затрат, рассматриваемых в качестве изменяемых параметров (для РФЛП на основе натрия пертехнетата [ 99mТс] – на основании среднего арифметического и максимальных значений затрат на него). В ходе анализа чувствительности установлено, как повлияет изменение стоимостных характеристик метода РД на результаты CEA.

Клиническая часть исследования была одобрена локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Минздрава России (протокол № 16 от 6 мая 2022 г.) и проводилась в соответствии с положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, 2013 г.). Пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в клинической части исследования.

Математико-статистическую обработку данных выполняли с использованием программ Statistica 13.0 (StatSoft Inc., США, номер лицензии AX003J115213FAACD-X), SPSS Statistics 20 (IBM, США), Graphрad Prism 9.0 (GraphPad Software, США), офисного пакета Office XP (Microsoft, США).

Для количественных данных оценивали характер распределения по критерию Шапиро–Уилка. Для показателей, распределение которых отличалось от нормального (непараметрические данные), применяли критерий Краскела–Уоллиса. В качестве метода множественных сравнений использовали критерий Манна–Уитни с поправкой Бонферрони, для оценки количественных непараметрических данных двух независимых групп – критерий Манна–Уитни.

Статистически значимыми считали различия при p<0,05 и/или при непересечении их 95% доверительных интервалов (ДИ) средних геометрических, или при нахождении одиночного значения за пределами 95% ДИ среднего геометрического группы сравнения.

Для ряда количественных данных рассчитывали среднее арифметическое значение, минимальные и максимальные значения. Для данных, имеющих распределение, отличное от нормального, для количественных данных, имеющих нормальное распределение, вычисляли медиану (M), верхний и нижний квартили ([lq; uq]). Для параметрических и непараметрических данных рассчитывали среднее геометрическое и его 95% ДИ.

Значения CERФЛ (n=9) были статистически значимо (p<0,001) меньше CERРД (n=69) в среднем на 43,29% (рис. 3). При этом 95% ДИ средних геометрических CERФЛ и CERРД не пересекались.

Детерминированный многофакторный анализ чувствительности подтвердил полученные результаты. При этом значение CERФЛ все еще оставалось статистически значимо (p<0,001) меньше минимального CERРД на 40,36% (рис. 4, табл. 6).

При использовании для целей описательной статистики среднего геометрического и его 95% ДИ коэффициенты CERРД и CERФЛ не пересекались ни при каких обстоятельствах (см. рис. 4b, табл. 7), а верхняя граница 95% ДИ среднего геометрического CERФЛ была меньше нижних границ 95% ДИ среднего геометрического CERРД на 20,82% (от 20,79% до 27,29%).

Значения CERФЛ, рассчитанные исходя из стоимости аппарата «Система IC GOR» 2 млн руб. и стоимости индоцианина зеленого 30 тыс. руб. (25 мг), 6 тыс. руб. (25 мг/5 мг) и 8 тыс. руб. (5 мг), составили 21 101,87 руб., 20 852,39 руб. и 20 873,18 руб. соответственно. Эти значения не входили в 95% ДИ среднего геометрического CERРД (рис. 5, табл. 8).

В результате информационного поиска не было найдено исследований, посвященных сравнительной фармакоэкономической оценке обнаружения СЛУ при РМЖ методами РД и ФЛ.

Частота выявления СЛУ с использованием флуоресцирующих красителей, по данным отдельных исследований, сопоставима с частотой обнаружения СЛУ радиоизотопным методом и составляет не менее 95%, а по результатам других авторов, обладает большей чувствительностью (88%), чем при использовании радиоизотопного метода (82%) [5].

Полученные в ходе анализа значения CERФЛ были статистически значимо ниже медианных значений CERРД в среднем на 43,29% (p<0,001) – от 40,36% (p<0,001) до 44,96% (p<0,001). Средние геометрические CERФЛ были меньше CERРД на 39,40% (от 37,99% до 42,80%), а их 95% ДИ не пересекались. Детерминированный многофакторный анализ чувствительности продемонстрировал устойчивость полученных данных при трансформации изменяемых параметров – ряда затрат метода РД.

Результаты указывают на то, что затраты при использовании ФЛ с применением индоцианина зеленого и отечественного аппарата для обнаружения СЛУ при РМЖ менее значимы на единицу эффективности, чем при методе РД с использованием РФЛП на основе натрия пертехнетата [ 99mТс]. Ограничения исследования / Study limitations В рамках данного исследования не учитывались затраты на оборудование, которое используется в методе РД (однофотонная эмиссионная компьютерная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с рентгеновской компьютерной томографией, гамма-камера). По мнению исследователей, данное оборудование существенно удорожает метод РД, принципиально не повышая его клиническую эффективность (при классической анатомии). Информация о клинической эффективности РД с применением РФЛП «Нанотех, 99mTc» (препарата сравнения) взята из другого исследования [6]. Идентификацию оборудования, стоимость которого была использована в ходе анализа на основании данных Единой информационной системы в сфере закупок [7], на предмет соответствия оборудованию из литературных данных не выполняли.

Отечественный аппарат «Система IC GOR» на момент проведения исследования проходил процедуру регистрации.

Согласно результатам фармакоэкономического исследования экономически более выгодно обнаружение СЛУ при РМЖ с применением индоцианина зеленого (ООО «Лайф Сайнсес ОХФК», Россия) и отечественного аппарата «Система IC GOR» (АО «Центральное конструкторское бюро информационно-управляющих систем») методом ФЛ, при котором затраты на единицу эффективности на 38–45% ниже, чем при РД, выполненной с использованием РФЛП на основе натрия пертехнетата [ 99mТс] («Нанотех, 99mTc»).

1. https://hh.ru/. 2. https://superjob.ru. 3. https://workius.ru.