Меланома – злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, которая развивается из трансформированных меланоцитов, расположенных преимущественно в коже. Существуют также внекожные формы опухоли, к которым относят меланому слизистых, оболочек головного и спинного мозга, увеальную меланому. Несмотря на то что меланома может развиваться в любой ткани, где в норме присутствуют меланоциты, кожная локализация остается наиболее распространенной – до 90% всех случаев заболевания [1].

На сегодняшний день распространенность меланомы составляет 2,2% от общего числа всех злокачественных новообразований, выявленных на 100 тыс. населения Российской Федерации [2]. В 2021 г. в России заболеваемость составила 11 412 случая, летальность больных в течение 1 года после установления диагноза достигла 8,3% в общей структуре смертности от злокачественных новообразований [3]. Меланома характеризуется агрессивным течением и резистентностью к цитостатической терапии, поэтому 5-летняя выживаемость больных с метастатическим процессом до появления препаратов иммуно- и таргетной терапии находилась в пределах 10–15% [4]. Нередко меланома поражает активное трудоспособное население, причем распространенность заболевания с каждым годом неуклонно увеличивается и характеризуется одним из самых высоких среднегодовых темпов прироста. По данным на 2020 г. в Российской Федерации 55,2% случаев впервые диагностированной меланомы среди мужчин и 38,9% среди женщин выявляется в трудоспособном возрасте [5].

Метастатическая меланома кожи (мМК) является одной из наиболее устойчивых к стандартным методам терапии опухолей. Это обусловлено ее биологическими особенностями: слабой чувствительностью к химиотерапевтическому и лучевому воздействию. Современные успехи в области изучения биологии новообразований определили молекулярно-генетические особенности меланомы, которые влияют на прогноз, течение заболевания и предсказывают ответ на определенные виды терапии. С практической точки зрения для выбора наиболее подходящей схемы терапии целесообразно выделять мМК с мутацией V600 в гене BRAF, а также мутациями в генах NRAS и с-KIT. Наиболее часто встречаются мутации в гене BRAF. Во всероссийском молекулярно-эпидемиологическом исследовании меланомы соматические мутации гена BRAF выявлены примерно в 64% первичных опухолей с наибольшей распространенностью среди пациентов молодого и среднего возраста [6].

В соответствии с текущими клиническими рекомендациями по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии выделяют следующие подходы к терапии меланомы [1].

Для лечения нерезектабельной и метастатической меланомы монотерапия анти-PD-11 (пролголимаб, пембролизумаб, ниволумаб) или комбинированная терапия анти–PD-1/анти-CTLA-42 (ниволумаб, ипилимумаб) являются предпочтительными в качестве терапии первой линии независимо от наличия мутаций в генах BRAF, NRAS и с-KIT.

Препарат моноклонального анти-PD-1 антитела пролголимаб (АО «Биокад», Россия) доказал свою эффективность в терапии нерезектабельной и метастатической меланомы в исследовании II/III фазы MIRACULUM [7]. Исследование эффективности и безопасности двух дозовых режимов пролголимаба продемонстрировало в 1-й группе (1 мг/кг каждые 2 нед) общую частоту ответов 38,0% и выживаемость без прогрессирования (ВБП) через 12 мес 33,3%. Во 2-й группе (3 мг/кг каждые 3 нед) общая частота ответов составила 29%, ВБП через 12 мес – 41,3%. Двухлетняя общая выживаемость (ОВ) составила 57,1% в 1-й группе и 46,0% во 2-й [7].

Для терапии нерезектабельной и метастатической меланомы с мутациями в гене BRAF (BRAF+ мМК) в качестве первой линии терапии показаны таргетные препараты – рекомендуется назначение комбинации ингибитора BRAF (вемурафениба или дабрафениба) с ингибитором MEK (кобиметинибом или траметинибом). Эффективность комбинации ингибиторов BRAF/MEK была доказана в исследованиях III фазы coBRIM [8] и COMBI-V [9]. Лечение комбинацией «кобиметиниб + вемурафениб» в сравнении с монотерапией вемурафенибом увеличивало ВБП (12,3 и 7,2 мес соответственно) и ОВ (22,3 и 17,4 мес соответственно) [8]. Аналогично, комбинация «дабрафениб + траметиниб» в сравнении с вемурафенибом в терапии первой линии у пациентов с BRAF+ мМК показало статистически значимое увеличение ОВ (25,6 и 18 мес соответственно) и ВБП (12,6 и 7,3 мес соответственно) [9].

До недавнего времени ингибиторы BRAF/MEK были терапией выбора в первой линии у пациентов с BRAF+ мМК. Прямых сравнительных клинических исследований пролголимаба и ингибиторов BRAF/MEK для терапии первой линии на сегодняшний день не проводилось. Однако имеются опубликованные данные прямых ретроспективных исследований и непрямых сравнений двух возможных линий терапии, которые доказывают превалирующую эффективность применения препаратов моноклонального анти-PD-1 антитела в первой линии у пациентов с BRAF+ мМК. На основании непрямого сравнения клинической эффективности монотерапии пролголимабом по сравнению с комбинированной терапией ингибиторами BRAF/MEK не было выявлено статистически значимых различий (p>0,05) в эффективности пролголимаба и комбинаций «дабрафениб + траметиниб», «вемурафениб + кобиметиниб» по показателям 1-летней ОВ и 2-летней выживаемости у больных с мМК [10]. При проведении ретроспективного анализа данных с использованием псевдорандомизации в сопоставимой когорте пациенты, получавшие анти-PD-1 антитела в качестве терапии первой линии, имели более высокие показатели выживаемости по сравнению с больными, принимавшими ингибиторы BRAF/MEK в первой линии: медиану ОВ (42,3 и 19,8 мес соответственно) и 2-летнюю ОВ (65,4% и 41,7% соответственно) [11].

Последовательность применения анти-PD-1 антитела или ингибиторов BRAF/MEK у пациентов с BRAF+ мМК также влияет на показатели ОВ и исход лечения в целом. В исследовании DREAMseq для определения выбора начальной терапии и последовательности с наилучшей эффективностью доказано, что комбинация ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) с последующей терапией ингибиторами BRAF/MEK по медицинским показаниям является предпочтительной при BRAF+ мМК [12]. В ретроспективном когортном исследовании начальная терапия ИКТИ у пациентов с BRAF+ мМК и последующий переход на терапию ингибиторами BRAF/MEK показали тенденцию к увеличению ОВ в сравнении с начальной терапией ингибиторами BRAF/MEK (медиана ОВ 35,0 и 18,0 мес соответственно, р=0,070). Более того, больные, получавшие начальную терапию ИКТИ, имели лучший ответ на терапию второй линии ингибиторами BRAF/MEK: показатели объективного ответа 18,4% и 37,8% соответственно (p=0,024) [13].

Цель – оценить сравнительную фармакоэкономическую эффективность применения схемы терапии пролголимабом в первой линии и комбинированной терапии ингибиторами BRAF/MEK во второй линии против схемы терапии ингибиторами BRAF/MEK в первой линии и пролголимабом во второй линии у взрослых пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой кожи.

Проведен клинико-экономический анализ применения пролголимаба по сравнению с таргетной терапией ингибиторами BRAF/MEK у пациентов с BRAF+ мМК. Использовался метод клинико-экономического анализа «затраты–эффективность». Сравнивалась текущая практика лечения пациентов с BRAF+ мМК комбинацией «дабрафениб + траметиниб» с моделируемой практикой.

Исследование выполнено с точки зрения системы здравоохранения Российской Федерации с учетом прямых медицинских затрат, таких как затраты на лекарственную терапию BRAF+ мМК пролголимабом и препаратами сравнения в четырех последовательных линиях терапии, затраты на амбулаторно-поликлинические услуги по наблюдению за пациентами, а также затраты на коррекцию нежелательных явлений (НЯ). Моделирование результатов проводилось на временном горизонте 5 лет.

Согласно клиническим рекомендациям [1][14] у пациентов с BRAF+ мМК в первой линии терапии рекомендуется использовать либо комбинацию ингибиторов протеинкиназ BRAF и МЕК, либо комбинацию моноклональных антител – блокаторов PD-1 (анти-PD-1 и анти-CTLA-4), либо монотерапию анти-PD-1. После прогрессирования болезни на фоне стандартной терапии (анти-PD-1, ингибиторы BRAF/MEK) рекомендуется использование препарата ипилимумаб или комбинированной иммунотерапии ингибиторами анти-PD-1 и анти-CTLA-4.

В настоящем исследовании использовалась комплексная модель Маркова и дерева решений, в рамках которой пациентам с BRAF+ мМК назначалась либо терапия пролголимабом, либо таргетная терапия ингибиторами BRAF/MEK (комбинацией «дабрафениб + траметиниб» или комбинацией «вемурафениб + кобиметиниб»). Методология исследования для схемы терапии с применением комбинации «вемурафениб + кобиметиниб» не отличалась от схемы с использованием комбинации «дабрафениб + траметиниб», поэтому в дальнейшем описана только последняя, а результаты моделирования для схемы терапии с применением комбинации «вемурафениб + кобиметиниб» представлены в разделе «Результаты и обсуждение» и Приложениях 1, 2. Так, при прогрессировании на терапии пролголимабом в первой линии предполагалось назначение таргетной терапии во второй линии, а пациентам, получавшим терапию комбинацией «дабрафениб + траметиниб» в первой линии, при прогрессировании назначалась терапия пролголимабом. При прогрессировании на второй линии терапии в качестве третьей линии назначалась терапия комбинацией «ипилимумаб + ниволумаб», после прогрессирования на которой оказывалась паллиативная медицинская помощь.

Таким образом, сравниваются схемы терапии при лечении пациентов с BRAF+ мMК: «пролголимаб → таргетная терапия ингибиторами BRAF/MEK → ипилимумаб + ниволумаб» (схема «пролголимаб → ингибиторы BRAF/MEK») и схема терапии в первой линии «ингибиторы BRAF/MEK → пролголимаб → ипилимумаб + ниволумаб» (схема «ингибиторы BRAF/MEK → пролголимаб»). Разработанная для расчета затрат и исходов при терапии BRAF+ мМК комплексная модель Маркова и дерева решений приведена на рисунке 1. Горизонт моделирования составил 5 лет, цикл модели Маркова – 1 нед.

Для оценки эффективности и безопасности сравниваемых схем терапии у пациентов с BRAF+ мMК был проведен поиск соответствующих научных публикаций в Кокрейновской библиотеке и библиографической базе данных PubMed/MEDLINE. Прямых сравнений эффективности и безопасности пролголимаба и таргетной терапии не обнаружено, однако в результате поиска найдено одно непрямое сравнение эффективности пролголимаба и таргетной терапии комбинациями «дабрафениб + траметиниб», «вемурафениб + кобиметиниб» [10]. Результаты данного исследования легли в основу моделирования результатов терапии в первой линии.

Эффективность пролголимаба при терапии меланомы была доказана в исследовании MIRACULUM [7]. Результаты непрямого сравнения показывают, что частота объективных ответов на терапию у пациентов с мМК при первой линии терапии составляет 38% [7] по сравнению с 40% у пембролизумаба [15] и 45% у ниволумаба [16]. Подобные показатели получены и для 2-летних ОВ и ВБП, составивших 33% и 57% соответственно на терапии пролголимабом [7] по сравнению с 37% и 58% на терапии пембролизумабом [15] и 37% и 59% на терапии ниволумабом [16], несмотря на то что популяция пациентов в исследовании пролголимаба была более отягощена, в первую очередь, долей пациентов с метастазами в центральную нервную систему, долей пациентов с тремя и более сайтами метастазирования, а также исходным размером опухоли (табл. 1).

Эффективность пролголимаба объясняется в первую очередь тем же классом препаратов, а также способностью пролголимаба связывать рецептор PD-1 в тех же областях, где связывается человеческий лиганд запрограммированной гибели клеток 1 (англ. рrogrammed death ligand 1, PD-L1). Молекулы пембролизумаба и ниволумаба связывают только один из эпитопов, тогда как молекула пролголимаба связывается с обоими эпитопами, перекрывая обе области связывания, так же как природный лиганд PD-L1.

В рамках систематического поиска не было найдено ни одного исследования пролголимаба во второй линии после прогрессирования на таргетной терапии, так же как и не обнаружено публикаций по таргетной терапии после прогрессирования на терапии пролголимабом. Однако существует исследование M. Haist et al. [13], в рамках которого сравнивались последовательности терапии: пациентам с BRAF+ мMК, получавшим в первой линии ингибиторы анти-PD-1, в качестве второй линии назначались ингибиторы BRAF/MEK, в то время как больным, получавшим в первой линии ингибиторы BRAF/MEK, после прогрессирования назначалась терапия анти-PD-1. Поэтому в настоящей работе сделано допущение о сопоставимости результатов лечения пролголимабом после прогрессирования на терапии ингибиторами BRAF/MEK и результатов, описанных в работе M. Haist et al. [13], а именно эффективности и безопасности терапии анти-PD-1 после прогрессирования на таргетной терапии ингибиторами BRAF/MEK. Аналогичное допущение сделано и в отношении терапии ингибиторами BRAF/MEK после прогрессирования на терапии пролголимабом. Таким образом, результаты исследования M. Haist et al. [13] для второй линии терапии легли в основу моделирования результатов терапии во второй линии в настоящем исследовании.

Также проведенный систематический поиск не выявил исследований, оценивающих результаты терапии пациентов с мМК комбинацией ипилимумаба и ниволумаба в третьей линии. Однако в работе R. Mason et al. [17] оценивались показатели ОВ и ВБП для смешанной популяции больных: 39% пациентов de novo, 34% получали ранее таргетную терапию, 38% – терапию ингибиторами анти-PD-1, при этом 24% больных получали две или более предшествующих линий терапии. Согласно данным R. Mason et al. медианы ОВ для de novo пациентов, для больных с предшествующей терапией ингибиторами анти-PD-1 и таргетной терапией, составили 14,2 мес, 9,6 мес и 3,6 мес соответственно, а медианы ВБП для тех же групп пациентов – 11,0 мес, 4,0 мес и 2,0 мес соответственно. Поскольку развитие рефрактерности к терапии ингибиторами BRAF/MEK оказывает наибольшее влияние на показатели ОВ и ВБП, а в настоящем исследовании все пациенты в третьей линии ранее получали таргетную терапию, для моделирования результатов вне зависимости от последовательности первых двух линий терапии в третьей линии использовались данные об ОВ и ВБП для пациентов, ранее предлеченных таргетной терапией, из исследования R. Mason et al. [17].

В настоящей работе наряду с моделированием кривых ОВ проводилось также моделирование кривых ВБП, т.к. на их основе рассчитывалась длительность приема лекарственных препаратов. Считалось, что пациенты принимают препараты для лечения BRAF+ мМК до наступления прогрессирования или смерти, если она наступила до прогрессирования, и длительность этого приема определялась длительностью ВБП.

Оценка ОВ и ВБП в первой линии терапии для пролголимаба и ингибиторов BRAF/MEK получена путем построения соответствующих кривых выживаемости Каплана–Мейера на основании данных скорректированного непрямого сравнения (СНС) К.В. Сапожникова и др. [10]. Аппроксимация кривых ОВ и ВБП проводилась согласно методу, описанному и валидированному в исследовании V. Diaby et al. [18]. Поиск подходящей параметрической функции выживаемости осуществлялся из экспоненциального, лог-логистического, логнормального распределений, распределений Вейбулла и Гомпертца, а также гибкой параметрической модели выживаемости со сплайнами по методу P. Royston и M. Parmar [19]. В соответствии с критериями выбора оптимальной модели (информационный критерий Акаике, непревышение экстраполированных значений ВБП по сравнению с ОВ, визуальный анализ) для дальнейшего фармакоэкономического моделирования была выбрана гибкая параметрическая модель выживаемости со сплайнами, за исключением аппроксимации ОВ для терапии пролголимабом в первой линии, для которой наилучшим оказалось распределение Гомпертца.

Функция логнормального распределения со сплайнами описывалась следующей формулой: S = 1 – Ф(Х), (1) где Ф – функция стандартного нормального распределения;X = γ0+γ1 × (ln(t) + γ2 × (ln(t) – ln(kmin))+3 – λ× (ln(t) – ln(kmin))+3 –(1 – λ) × (ln(t) – ln(kmax))+3, f+ = max (f,0). Функция распределения Гомпертца описывается формулой: S = exp (– b–a × (exp(a×t) – 1). (2) В обеих функциях t – время (мес), остальные значения – константы. Кривые Каплана–Мейера для ОВ и ВБП в первой линии терапии BRAF+ мМК с применением пролголимаба, комбинации «дабрафениб + траметиниб» из работы К.В. Сапожникова и др. [10], аппроксимации кривых ОВ и ВБП, выполненные согласно описанному выше методу, а также значения констант для приведенных выше функций аппроксимации приведены на рисунке 2.

Аналогичным образом проведена аппроксимация кривых выживаемости для терапии во второй линии на основании данных по второй линии терапии мМК из исследования M. Haist et al. [13]. Параметры распределения, наиболее корректно описывающие исходные кривые и использованные для дальнейшего моделирования, были получены для распределения Гомпертца. Кривые Каплана–Мейера ОВ и ВБП для пролголимаба и комбинации «дабрафениб + траметиниб» во второй линии согласно результатам M. Haist et al. [13], а также аппроксимации данных кривых, выполненные по описанному выше методу, представлены на рисунке 3.

Также проведена аппроксимация кривой выживаемости для терапии в третьей линии по данным исследования комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» R. Mason et al. [17]. Параметры распределения, наиболее корректно описывающие исходные кривые и использованные для дальнейшего моделирования, получены для логнормального распределения в случае ОВ и распределения Гомпертца для ВБП. Кривые Каплана–Мейера для ОВ и ВБП для комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» в третьей линии согласно результатам R. Mason et al. [17], а также аппроксимации данных кривых, выполненные согласно описанному выше методу, приведены на рисунке 4.

Схема приема анализируемых препаратов соответствовала таковой в инструкциях по медицинскому применению препаратов [20–24], зарегистрированных в Российской Федерации, и подразумевала непрерывный прием до прогрессирования для всех препаратов, кроме ипилимумаба. Согласно инструкциям [25][26] и клиническим рекомендациям [14] терапия ипилимумабом и ниволумабом состоит из четырех введений комбинированной терапии и последующего поддерживающего лечения ниволумабом в режиме монотерапии, что было учтено в настоящем исследовании.

Описания препаратов для терапии BRAF+ мМК, используемых в исследовании, а также режимы их применения суммированы в таблице 2.

Затраты на лекарственную терапию

Расчет затрат на терапию BRAF+ мМК выполнялся исходя из средневзвешенной цены фактических закупок согласно данным IQVIA3 на протяжении 12 мес начиная с марта 2022 г. Для препаратов с режимом дозирования, зависящим от массы тела пациента, среднее значение этого показателя принималось равным 70 кг. Исходя из режима применения, а также формы выпуска препаратов определена норма потребления количества упаковок на 52 нед терапии, после чего рассчитаны средние затраты на 1 нед терапии.

В силу того, что форма выпуска дабрафениба и траметиниба не кратна неделе приема, в целях унификации результата принято считать норму потребления дабрафениба и траметиниба равной 12,1 упаковки в течение 52 нед. Для ниволумаба и ипилимумаба, т.к. у данных препаратов отличается режим дозирования в течение первых 12 нед терапии, расчет проводился отдельно для первых 12 нед. Для ниволумаба (исходя из массы тела пациента 70 кг и режима дозирования 1 мг/кг) оптимальным было применение 2 флаконов по 4 мл, что для упрощения считалось равным 0,8 флакона по 10 мл. После 12 нед режим применения ниволумаба составлял 240 мг 1 раз в 3 нед, что соответствует 2 флаконам по 10 мл и 1 флакону 4 мл, или в рамках вышеописанного упрощения 2,4 флакона по 10 мл.

Затраты на терапию BRAF+ мМК препаратами, используемыми в исследовании, представлены в таблице 3.

Затраты на коррекцию НЯ

При оценке безопасности применения исследуемых препаратов использовались данные по частоте НЯ 3–4-й степеней тяжести, встречающиеся при применении рассматриваемых схем терапии с частотой более 3% согласно данным соответствующих исследований [7][8][27]. Вероятности НЯ, учтенные в настоящем исследовании для первой, второй и третьей линий терапии отражены в таблице 4.

Затраты на коррекцию НЯ 3–4-й степеней тяжести рассчитывались исходя из необходимости оказания пациентам в таком состоянии помощи в условиях круглосуточного стационара или дневного стационара. В соответствии с этим расчет проводился по законченному случаю лечения на основе клинико-статистических групп [28][29] (для клинически значимых НЯ 3–4 степеней тяжести с частотой встречаемости ≥3%). Затраты на коррекцию НЯ приведены в таблице 5.

Затраты на наблюдение за пациентами

На протяжении первой – третьей линий терапии затраты на амбулаторно-поликлинические услуги наблюдения за пациентами (см. табл. 5) включали расходы на ежемесячный прием врача-онколога для контроля состояния и выписки рецепта [14]. Контроль за состоянием больного осуществляется в условиях круглосуточного стационара с частотой 1 раз в 3 мес [14], оплата соответствующих затрат проводится по законченному случаю лечения st27.014 Госпитализация в диагностических целях с постановкой/подтверждением диагноза злокачественного новообразования, коэффициент затратоемкости (КЗ) 1 [28] с учетом поправочного коэффициента 0,65, отражающего нижний уровень базовой ставки в регионах [29].

Учитывались затраты на введение препаратов: терапия пролголимабом требует инфузий 1 раз в 2 нед, а комбинацией «ипилимумаб + ниволумаб» – 1 раз в 3 нед, в то время как терапия комбинацией «дабрафениб + траметиниб», учитывая лекарственную форму (капсулы и таблетки, покрытые пленочной оболочкой), проводится в амбулаторных условиях (табл. 6).

Считалось, что затраты на наблюдение за пациентом с BRAF+ мМК в состоянии «паллиативная помощь» включают расходы на ежемесячный прием врача-онколога для контроля состояния больного и затраты на госпитализацию в медицинских организациях, оказывающих паллиативную медицинскую помощь в стационарных условиях. В работе сделано допущение о том, что средняя длительность предоставления паллиативной помощи и вероятность ее назначения при BRAF+ мМК идентичны данным статистического сборника «Состояние онкологической помощи населению России в 2021 г.» [3] и составляют 12,6 сут и 9% соответственно. Значения затрат на паллиативную помощь в ходе лечения BRAF+ мМК представлены в таблице 7.

Модель Маркова, разработанная для оценки клинико-экономической целесообразности применения схем терапии, содержащих пролголимаб, комбинации «дабрафениб + траметиниб» и «ниволумаб + ипилимумаб», у пациентов с BRAF+ мМК позволяет оценить ОВ, ВБП, вероятность прогрессирования, частоту развития осложнений и затраты для когорты взрослых пациентов с первой по четвертую линии терапии. Исходными данными, использованными для построения модели, были сведения о влиянии применяемых схем терапии на показатели ОВ и ВБП, основанные на результатах указаных выше исследований [10][13][17].

Модель предусматривает переход пациентов между пятью состояниями (рис. 5):

– первая линия терапии (терапия с применением пролголимаба или комбинации «дабрафениб + траметиниб» до прогрессирования на данной терапии);

– вторая линия терапии (смена терапии на противоположную относительно назначенной в первой линии до прогрессирования на данной терапии);

– третья линия терапии (терапия с применением комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» до прогрессирования);

– паллиативная помощь;

– смерть.

Вероятности переходов между состояниями рассчитывались на основании данных об отношении рисков для ОВ и ВБП сравниваемых схем терапии, полученных из непрямого сравнения всех рассматриваемых схем [17].

Временной горизонт моделирования составил 5 лет. Выбор длительности моделирования обусловлен значением медианы ОВ в первой линии, составляющим 3–4 года в зависимости от вида терапии. Длительность цикла в модели принята равной 1 нед. Модель начинали с выбора лекарственного средства терапии первой линии. В течение каждого цикла пациент, находящийся в одном из первых четырех состояний, может либо остаться в исходном состоянии, либо перейти в следующее состояние, либо умереть.

Показатель ОВ рассчитывался как сумма лет жизни в состояниях «первая линия терапии» – «третья линия терапии» и «паллиативная помощь», которые, в свою очередь, определялись как сумма вероятностей нахождения в данном состоянии в каждом цикле модели. Значение ВБП определялось как длительность нахождения в состояниях «первая линия терапии» – «третья линия терапии».

Затраты на лекарственную терапию и купирование НЯ в каждой линии вычислялись как сумма соответствующих затрат на каждый цикл нахождения пациента в модели до наступления прогрессирования. Затраты на ведение больных определялись как сумма соответствующих затрат на каждый цикл нахождения пациента в состояниях «первая линия терапии» – «третья линия терапии» и «паллиативная помощь».

Согласно результатам моделирования медиана ОВ для схемы терапии, начинающейся с пролголимаба, составила 41 мес, в то время как при схеме, начинающейся с комбинации «дабрафениб + траметиниб», – 26 мес. При этом по критерию ВБП медиана оказалась сопоставимой для обеих терапий и составила 11,5 мес для терапии, начинающейся с пролголимаба, и 12,2 мес для терапии, начинающейся с комбинации «дабрафениб + траметиниб».

Полученные результаты хорошо согласуются с данными обобщенного исследования, где кривые выживаемости Каплана–Мейера из 26 работ проанализированы и сгруппированы согласно стратегии терапии [30]. Так, в случае применения терапии анти-PD-1 ОВ составила 37,5 мес, в случае начала терапии с комбинации «дабрафениб + траметиниб» – 25 мес. ВБП составила 11,5 и 12,7 мес соответственно.

Результаты моделирования прямых медицинских затрат на терапию BRAF+ мМК за 1 год и 5 лет в расчете на 1 пациента приведены в таблице 8.

Затраты на лекарственную терапию BRAF+ мМК, начинающуюся с пролголимаба, в течение 1-го года оказались меньше соответствующих затрат на терапию, начинающуюся с комбинации «дабрафениб + траметиниб», на 363,9 тыс. руб. (11%). Однако к 5-му году затраты на лекарственную терапию стали выше на 150,3 тыс. руб. (2%). Такое изменение обусловлено резким провалом в начале кривой ВБП при терапии пролголимабом в первой линии с последующим выходом на плато выше кривой ВБП для комбинации «дабрафениб + траметиниб» (см. рис. 2b), что в совокупности вследствие большей ОВ приводит к более высоким затратам на терапию после прогрессирования. Так, в случае терапии пролголимабом в первой линии затраты на терапию после прогрессирования в течение 1-го года оказались выше, чем затраты при таргетной терапии, на 159,6 тыс. руб. (100%), а к 5-му году разница составляет 870,2 тыс. руб. (106%).

Результаты анализа «затраты–эффективность» в расчете на 1 пациента на горизонте 1 год и 5 лет представлены в таблице 9.

Последовательность опций терапии мМК оказывает существенное влияние как на результаты лечения отдельного пациента, так и на результаты работы онкослужбы в регионе. Так, согласно результатам моделирования выявлены значительные различия в средней продолжительности жизни пациента с BRAF+ мМК в зависимости от выбранной стратегии лечения: медиана ОВ для схемы терапии «пролголимаб → ингибиторы BRAF/MEK» составила 41 мес, в то время как при схеме терапии «ингибиторы BRAF/MEKi → пролголимаб» – 26 мес. При этом по критерию ВБП значения медианы оказались сопоставимы для обеих опций терапии и составили 11,5 мес для последовательности, начинающейся с пролголимаба, и 12,2 мес для стратегии, начинающейся с комбинации «дабрафениб + траметиниб».

Клинико-экономический анализ продемонстрировал, что схема терапии «пролголимаб → ингибиторы BRAF/MEK» обеспечивает аналогичный уровень 1-летней летальности при меньших затратах по сравнению со схемой «ингибиторы BRAF/MEK → пролголимаб». В горизонте моделирования 1 год показатель числа лет сохраненной жизни (англ. life year gained, LYG) для сравниваемых опций составил 0,92 и 0,94 года соответственно, а прямые медицинские затраты на стратегию, начинающуюся с пролголимаба, оказались на 132,3 тыс. руб. (4%) ниже на 1 пациента.

Кроме того, стратегия, начинающаяся с пролголимаба, оказывает большее положительное влияние на показатель 5-летней выживаемости пациентов с мМК и онкологических пациентов в целом по сравнению с последовательностью, начинающейся с комбинации «дабрафениб + траметиниб». Так, в горизонте моделирования 5 лет схема терапии «пролголимаб → ингибиторы BRAF/MEK» позволяет получить в среднем 3,19 LYG, а последовательность «ингибиторы BRAF/MEK → пролголимаб» – 2,75 LYG. Прирост 5-летней ОВ на 1 пациента в размере 16% обеспечивается за счет роста прямых медицинских затрат всего на 11%. Это связано с тем, что больные получают пожизненную терапию (т.е. увеличение длительности жизни влечет за собой увеличение объемов получаемой медицинской помощи и, соответственно, затрат). Стоимость 1 LYG при стратегии, начинающейся с пролголимаба, на 156 тыс. руб. (5%) ниже, чем при стратегии, начинающейся с комбинации «дабрафениб + траметиниб», что свидетельствует о клинико-экономической целесообразности применения последовательности терапии, начинающейся с пролголимаба: эффективность данной опции существенно выше, а прямые медицинские затраты на единицу эффекта ниже.

Таким образом, оптимизация стратегии лечения пациентов с BRAF+ мМК путем активного применения пролголимаба в первой линии терапии является экономически эффективной и будет способствовать реализации региональных программ по борьбе с онкологическими заболеваниями: за счет повышения ОВ позволит снизить грубый и стандартизованный показатель смертности от онкологических заболеваний на 100 тыс. населения, уменьшить 1-летнюю летальность пациентов со злокачественными новообразованиями и увеличить удельный вес больных, стоящих на учете 5 и более лет.

Настоящее исследование имеет ряд ограничений.

Из-за отсутствия на момент написания статьи исследований пролголимаба во второй линии после прогрессирования на таргетной терапии, а также применения таргетной терапии после прогрессирования на терапии пролголимабом расчеты проводились на основании соответствующих последовательностей терапии анти-PD-1 и ингибиторов BRAF/MEK, что может повлиять на результаты применения в реальной клинической практике.

Часть результатов анализа выживаемости была получена на более коротком горизонте, чем горизонт фармакоэкономической модели, и соответствующие кривые ОВ и ВБП были аппроксимированы в горизонте моделирования до 5 лет. В связи с этим, несмотря на использование корректных статистических инструментов, результаты модели могут незначительно отличаться от результатов в реальной клинической практике.

Кроме того, в работе использовались данные рандомизированных клинических испытаний, в соответствии с собственным дизайном и критериями включения/исключения описывающих популяцию, которая может быть более узкой и гомогенной, чем популяция в лечебной практике.

Разработанная уникальная модель фармакоэкономического исследования позволила провести клинико-экономический анализ применения пролголимаба по сравнению с таргетной терапией ингибиторами BRAF/MEK сразу в четырех линиях терапии, максимально близко повторяя реальную клиническую практику лечения больных с BRAF+ мМК. Полученные выводы о предполагаемой продолжительности жизни пациентов при различных схемах терапии будут полезны как администраторам, так и клиническим специалистам.

1. PD-1 (англ. рrogrammed cell death protein 1) – белок запрограммированной гибели клеток 1. 2. CTLA-4 (англ. сytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) – цитотоксический белок, ассоциированный с Т-лимфоцитами 4. 3. https://www.iqvia.com/.

Приложение 1. Результаты моделирования для схемы терапии с применением комбинации «вемурафениб + кобиметиниб» (рисунок)

Supplement 1. Modelling results for a therapy regimen using the “vemurafenib + cobimetinib” combination (Figure)

Приложение 2. Результаты моделирования для схемы терапии с применением комбинации «вемурафениб + кобиметиниб» (таблицы)

Supplement 2. Modelling results for a therapy regimen using the “vemurafenib + cobimetinib” combination (Tables)