Бронхиальная астма (БА) – гетерогенное заболевание легких, поражающее ежегодно около 123 тыс. пациентов [1]. Распространенность заболевания составляет 6,9%, соответственно, количество пациентов с БА может достигать 10 млн человек [2][3]. При этом основная популяция пациентов с БА – это лица трудоспособного возраста [4].

Существенная часть пациентов (20–30%) имеет трудные для терапии фенотипы БА (тяжелая атопическая БА, БА при ожирении, БА с поздним дебютом, БА с фиксированной бронхиальной обструкцией) и может быть рефрактерна к стандартной терапии. У них отмечается высокая частота обострений и обращений за неотложной медицинской помощью [5].

Наиболее сложной категорией как в клиническом, так и в экономическом плане являются пациенты с тяжелой БА (ТБА) – распространенным гетерогенным заболеванием, наблюдаемым в 5–15% случаев БА [6]. Это больные, рефрактерные к рутинной терапии или достигающие контроля заболевания только при использовании высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в сочетании с другими препаратами поддерживающей терапии (таргетной терапией и/или системными глюкокортикостероидами (СГКС)) [2]. Пациенты с ТБА в 15 раз чаще обращаются за неотложной помощью и в 20 раз чаще попадают в стационар в сравнении с больными другими формами БА, что приводит к существенным расходам бюджета здравоохранения [7].

Экономическое бремя БА обусловлено снижением качества жизни, уменьшением количества работоспособного населения страны, увеличением расходов здравоохранения, ростом непрямых затрат, связанных с временной утратой трудоспособности, инвалидизацией и преждевременной смертностью в экономически активном возрасте в странах с различным уровнем развития здравоохранения [8]. Результаты анализа стоимости болезни, проведенного в Российской Федерации (РФ), показали, что общее экономическое бремя ТБА составляет около 1447,2 млрд руб. в год [9], ТБА в сочетании с полипозным риносинуситом – около 1,7 млрд руб. в год [10], ТБА в сочетании с атопическим дерматитом – около 17,6 млрд руб. в год [11].

Согласно современным рекомендациям ТБА требует терапии 4-й и 5-й ступеней по системе Глобальной инициативы по борьбе с астмой (англ. Global Initiative for Asthma, GINA), т.е. высоких доз ИГКС в комбинации с длительно действующими бета-2-адреномиметиками (ДДБА), тиотропием, СГКС и/или таргетной терапии [2]. Однако по меньшей мере 40% пациентов, несмотря на использование ИГКС/ДДБА в высоких дозах, не достигают контроля заболевания и, согласно клиническим рекомендациям, нуждаются в терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) [2][5]. В РФ для лечения пациентов с ТБА зарегистрированы на 2023 г. шесть ГИБП – омализумаб, бенрализумаб, реслизумаб, меполизумаб, дупилумаб и тезепелумаб [12].

Ранее в условиях здравоохранения РФ была показана экономическая целесообразность применения ГИБП, выражающаяся в снижении общих затрат на терапию ТБА вследствие сокращения числа обострений – при ТБА на 5,8% [9], при ТБА в сочетании с полипозным риносинуситом – на 15,3% [10], при ТБА в сочетании с атопическим дерматитом – на 29,2% [11].

При выборе ГИБП важно применять принцип определения фенотипов/эндотипов для обеспечения персонализированного подхода к лечению ТБА [2][7].

Бенрализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G (англ. immunoglobulin G, IgG) изотипа IgG1k, которое специфически связывается с альфа-направленным цитолитиком рецептора интерлейкина-5 (англ. interleukin-5, IL-5) IL-5Rα, экспрессирующимся на эозинофилах и базофилах [5]. Препарат рекомендуется взрослым пациентам 18 лет и старше с ТБА с эозинофильным фенотипом (уровень эозинофилов крови ≥300 клеток/мкл). Его эффективность и безопасность были подтверждены в основных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и долгосрочных исследованиях: SIRROCO [13], CALIMA [14], BORA [15] и ZONDA [16]. Лечение бенрализумабом позволило пациентам с тяжелой, неконтролируемой СГКС-зависимой БА и исходным количеством эозинофилов в крови ≥150 клеток/мкл достичь и поддерживать контроль БА при одновременном снижении доз СГКС, значительно уменьшая риск обострений [16].

Таким образом, бенрализумаб является эффективным препаратом для лечения ТБА с эозинофильным фенотипом, при этом экономические аспекты его применения в данной клинической ситуации на горизонте дожития пациента в условиях здравоохранения РФ ранее не изучались.

Цель – оценить клинико-экономическую эффективность применения бенрализумаба в сравнении со стандартной терапией у пациентов с ТБА с эозинофильным фенотипом в РФ.

Для достижения цели исследования была разработана марковская модель на базе программного обеспечения Excel® (Microsoft, США) с использованием данных объединенного анализа РКИ бенрализумаба (SIRROCO [13], CALIMA [14] и ZONDA [16]), которая позволила оценить ожидаемые клинические и экономические результаты лечения пациентов с ТБА с эозинофильным фенотипом (уровень эозинофилов крови ≥300 клеток/мкл) с тремя и более обострениями в предыдущем году или приемом СГКС на исходном уровне с применением бенрализумаба в сочетании со стандартной терапией в сравнении со стандартной терапией (высокие дозы ИГКС в комбинации с ДДБА).

Оценку клинико-экономической эффективности бенрализумаба в сравнении со стандартной терапией проводили с позиции общества в целом, учитывая прямые медицинские затраты, непрямые затраты и пользу для здоровья.

Был смоделирован временной горизонт жизни (в 4-недельных циклах), а также предполагалось, что биологическое лечение будет поддерживаться для пациентов, ответивших на лечение, на протяжении всей жизни. Для сравнения дополнительной терапии бенрализумабом и применения только стандартной терапии данные о риске обострения и полезности были взяты из РКИ III фазы бенрализумаба по борьбе с астмой (SIRROCO [13], CALIMA [14] и ZONDA [16]). Предположения о смертности, связанной с астмой, основаны на результатах исследований National Review of Asthma Deaths [17] и L. Watson et al. (2007 г.) [18].

Исходно в качестве индивидуальных данных пациентов в модели были заложены характеристики из объединенного анализа РКИ бенрализумаба (SIRROCO [13], CALIMA [14] и ZONDA [16]). При адаптации модели для РФ использовали данные Общероссийского регистра пациентов с тяжелой бронхиальной астмой [6] о среднем возрасте больных и гендерном распределении. Базовые характеристики пациентов, использовавшиеся при моделировании, приведены в таблице 1.

Течение ТБА моделировалось с помощью переходов между отдельными марковскими состояниями с уменьшением полезности для конкретных состояний (рис. 1).

В модели рассмотрена когорта из 1000 пациентов с диагнозом ТБА с эозинофильным фенотипом (уровень эозинофилов крови ≥300 клеток/мкл) с тремя и более обострениями в предыдущем году или приемом СГКС на исходном уровне, несмотря на достаточную стандартную терапию. Больные внутри когорты классифицированы в зависимости от получения СГКС на исходном уровне. Ежегодная частота обострений и ежедневные значения полезности у пациентов, получавших лечение, получены на основе объединенного анализа РКИ бенрализумаба (SIRROCO [13], CALIMA [14] и ZONDA [16]).

Модель включает три марковских состояния:

1) вне обострения – пациенты находятся в этом состоянии, когда у них наблюдаются ежедневные симптомы БА, но без обострений (полезность применяется для отражения повседневного качества жизни пациентов с ТБА, проходящих курс лечения, в зависимости от ответа и от того, получают ли они СГКС);

2) обострение – пациенты переходят в это состояние, если у них наблюдается один из трех признаков:

– применение СГКС (или временное увеличение стабильной фоновой дозы СГКС) в течение как минимум 3 дней с необходимостью амбулаторного посещения,

– вызов скорой медицинской помощи (СМП) в связи с БА, требующей назначения или увеличения дозы СГКС,

– госпитализация в стационар по поводу БА;

3) смерть – пациенты переходят в это состояние как по возрастной смертности от всех причин (использованы российские таблицы общей смертности [19]), так и по смертности, связанной с БА [17][18].

Часть пациентов, принимавших СГКС исходно, могут прекратить их прием [13–15]. Кроме того, больные, использующие бенрализумаб, вследствие нежелательных явлений или отсутствия ответа на лечение могут переходить в группу стандартной терапии. Вероятности переходов рассчитаны на основе годовых показателей обострений по данным РКИ, а также возрастных показателей смертности от всех причин и от БА.

Модель разделена на два периода в зависимости от оценки ответа на терапию:

1) предварительная оценка (т.е. до оценки ответа через 8 нед);

2) постоценка (т.е. после оценки ответа через 8 нед).

Для моделирования использованы данные о частоте обострений на фоне БА, о смертности и ежедневных значениях полезности (англ. utility), соответствующих каждому из состояний пациента, с целью последующего расчета конечных критериев эффективности: добавленных лет жизни (англ. life year gained, LYG) и добавленных лет жизни с поправкой на качество (англ. quality-adjusted life year, QALY) [13–15][20].

Шаг моделирования составил 4 нед, горизонт моделирования – до конца жизни пациентов, коэффициент дисконтирования для затрат – 5%.

Результаты моделирования «затраты–эффективность» показывают соотношение затрат в расчете на 1 LYG и соотнесенное с его качеством количество QALY при лечении больного ТБА.

В модели учтены следующие категории затрат:

– затраты на лекарственную терапию;

– затраты, связанные с течением ТБА (на амбулаторном и госпитальных этапах);

– непрямые затраты (недополученный валовой внутренний продукт (ВВП) и выплаты по нетрудоспособности).

Затраты на лекарственную терапию

Стоимость лекарственных препаратов сравнения определяли по данным Государственного реестра предельных отпускных цен (ГРЛС), расчет проводили 1 сентября 2023 г. При вычислении стоимости терапии дополнительно учитывали налог на добавленную стоимость (10%) и среднюю взвешенную оптовую надбавку (11,14%).

Расчет стоимости терапии бенрализумабом проводили в соответствии с инструкцией: первые три инъекции – 30 мг подкожно 1 раз в 4 нед, далее – 1 раз в 8 нед [21].

Стоимость стандартной терапии ТБА определяли на основании результатов анализа средневзвешенных затрат на 1 пациента с ТБА в течение 1 года по данным оценки И.С. Крысанова и др. (2021 г.) [10]. Итоговая стоимость терапии для анализа представлена в таблице 2.

Затраты, связанные с течением ТБА

Для расчета затрат системы обязательного медицинского страхования использованы коэффициенты затратоемкости (КЗ), предусмотренные системой оплаты по клинико-статистическим группам (КСГ) [22], и базовая стоимость госпитализации больного в круглосуточный стационар (КС) (41 858,10 руб.) согласно постановлению Правительства РФ от 29 декабря 2022 г. № 2497 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2023 год и на плановый период 2024 и 2025 годов» (ПГГ) [23].

В соответствии с методическими рекомендациями по сравнительной клинико-экономической оценке лекарственного препарата при расчете затрат использовали коэффициент приведения 0,65 для КС, отражающий нижний уровень базовой ставки от норматива финансовых затрат, установленного в ПГГ [23]. Итоговая стоимость госпитализации в КС при ухудшении контроля БА составила 30 200,62 руб. (КЗ для КСГ st23.005 Астма, взрослые – 1,11). Стоимость неотложного визита по причине ухудшения состояния принималась равной 1727,1 руб., вызова СМП – 3288,9 руб. [23].

Непрямые затраты

Непрямые затраты рассчитывали для пациентов только до достижения возраста 72 лет в соответствии с методологией расчета экономических потерь от смертности, заболеваемости и инвалидизации населения [24]. Дополнительно проведена корректировка на уровень занятости для больных каждой рассматриваемой возрастной группы по данным Федеральной службы государственной статистики (Росстат) [25] (рис. 2).

В расчете непрямых затрат учтены выплаты по причине временной нетрудоспособности и потери ВВП вследствие временной нетрудоспособности и смерти в связи с утратой экономической активности.

Оценку выплат по причине временной нетрудоспособности осуществляли на основании данных о среднемесячной заработной плате в 2022 г. (64 191 руб.) по данным Росстата [26]. Дневной заработок исходя из числа рабочих дней в месяце составил 2963 руб. Оценку недополученного ВВП проводили на основании данных о доле оплаты труда наемных работников в составе ВВП – 39,1% по состоянию на 2022 г., по данным Росстата [27]. Для определения потери ВВП за 1 день временной нетрудоспособности значение дневной заработной платы умножали на 39,1%. При смертельном исходе выполняли расчет недополученного ВВП до конца периода экономической активности.

Поскольку при проведении анализа эффективности была выявлена различная клиническая эффективность бенрализумаба в добавление к стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией, при проведении фармакоэкономического анализа был применен анализ «затраты–эффективность (полезность)» с расчетом соответствующего коэффициента (англ. cost-effectiveness ratio, CER) с помощью формулы:

CERi = Costti / Effti ,

где CERi – соотношение затрат и эффективности при применении варианта терапии i; Costti – затраты на 1 пациента за t-период при применении соответствующего варианта терапии i; Effti – значение критерия эффективности, измеренного за t-период при применении варианта терапии i.

В качестве критериев эффективности использованы добавленые годы жизни (англ. life years gained, LYGs) и годы жизни с поправкой на качество (англ. quality-adjusted life years, QALYs).

Для изучения влияния изменчивости параметров разработанной модели на результаты моделирования проведен однофакторный двунаправленный многокомпонентный анализ чувствительности. В качестве изменяющихся параметров выступали стоимость стандартной терапии, стоимость бенрализумаба, стоимость событий и эффективность терапии. Для выбранных факторов использовали уровень неопределенности, равный 15%.

В результате моделирования установлено, что применение бенрализумаба в сочетании со стандартной терапией в сравнении с только стандартной терапией при лечении ТБА с эозинофильным фенотипом (уровень эозинофилов крови ≥300 клеток/мкл) с тремя и более обострениями в предыдущем году или приемом СГКС на исходном уровне позволит дополнительно получить 0,65 LYGs и 1,12 QALYs на 1 пациента при пожизненной терапии. При этом увеличение прямых медицинских затрат составит 4 254 799 руб., а снижение общих затрат – 584 144 руб. Стоимость 1 LYG с применением бенрализумаба составила 869 455 руб., 1 QALY – 911 615 руб. Стоимость 1 LYG на стандартной терапии была равна 1 252 056 руб., 1 QALY – 1 303 811 руб.

Таким образом, полученные значения CER на терапии бенрализумабом в сочетании со стандартной терапией по сравнению со стандартной терапией ниже на 42 160 руб. за 1 LYG и на 51 754 руб. за 1 QALY, что говорит о клинико-экономической эффективности стратегии назначения бенрализумаба в составе стандартной терапии у пациентов с ТБА с эозинофильным фенотипом (табл. 3).

Результаты анализа чувствительности подтвердили устойчивость полученных результатов к изменению цен на лекарственную терапию в диапазоне ±15%.

Клинико-экономическая целесообразность применения ГИБП при ТБА в условиях здравоохранения РФ показана в нескольких опубликованных фармакоэкономических исследованиях [9–11]. Однако на настоящий момент не проанализирован клинико-экономический эффект использования бенрализумаба в сочетании со стандартной терапией в сравнении со стандартной терапией на пожизненном горизонте у пациентов с ТБА с эозинофильным фенотипом в РФ.

В ряде зарубежных стран продемонстрирована экономическая целесообразность применения бенрализумаба у пациентов с ТБА с эозинофильным фенотипом (в условиях реальной клинической практики – в Испании [28] и США [29], с использованием моделирования – в Швеции [30], Колумбии [31] и других странах, по данным страховых компаний – в США [32] и т.д.).

В настоящем исследовании показано, что добавление бенрализумаба позволит дополнительно получить 0,65 LYGs и 1,12 QALYs на 1 пациента при пожизненной терапии и избежать 4,95 обострения одновременно со снижением общих затрат на 584 144 руб. за счет сокращения потерь ВВП по причине смертности и временной нетрудоспособности при горизонте оценки, равном продолжительности жизни. Стоимость 1 LYG и 1 QALY в случае бенрализумаба составила 869 455 и 1 252 056 руб., в случае стандартной терапии – 911 615 и 1 303 811 руб. соответственно.

Наше исследование следует интерпретировать в контексте его ограничений.

Во-первых, для создания модели использованы данные объединенной популяции пациентов в исследованиях SIRROCO [13], CALIMA [14] и ZONDA [16]. Таким образом, модель отражает течение заболевания у усредненной когорты пациентов с ТБА с эозинофильным фенотипом. В рамках анализа было сделано допущение о сопоставимости характеристик целевой группы пациентов в анализе и соответствующих клинических испытаниях.

Во-вторых, для расчета стоимости медицинских услуг мы опирались на ряд допущений, позволяющих получить наиболее консервативную оценку затрат, в т.ч. не учитывалась стоимость ведения коморбидных состояний. Показано, что ТБА является гетерогенным заболеванием, часто ассоциированным с коморбидной патологией, что существенно увеличивает затраты на ведение пациентов и экономическую выгоду от применения ГИБП [7–9].

В-третьих, в настоящем анализе расчетная стоимость лечения и ведения осложнений ТБА включала только стоимость госпитализации, вызовов СМП и неотложного амбулаторного визита по причине обострения БА. При этом спектр медицинских осложнений, ассоциированных с ТБА, значительно шире. Однако в связи с отсутствием данных не представлялось возможным моделирование с необходимым уровнем достоверности результатов.

Таким образом, применение препарата бенрализумаб для интенсификации терапии ТБА с эозинофильным фенотипом является клинически обоснованным (приводит к увеличению продолжительности жизни, снижению частоты обострений и увеличению продолжительности трудоспособного периода жизни пациентов с БА), а также экономически целесообразным, т.к. позволяет сократить прямые затраты и потери ВВП со стороны государства.